Ексиджад

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕКСІДЖАД

(EXJADE®)

Состав

действующее вещество: deferasirox;

1 таблетка содержит 250 мг или 500 мг деферасироксу;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон(К30), натрию лаурилсульфат, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки, что диспергуються.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 250 мг: почти белые, круглые, плоские таблетки со скошенными краями и надписью(тиснение) J 250 на одной стороне и NVR на второй стороне.

таблетки по 500 мг: почти белые, круглые, плоские таблетки со скошенными краями и надписью(тиснение) J 500 на одной стороне и NVR на второй стороне.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые образуют хелатные соединения с железом.

Код АТХ V03A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Деферасірокс - пероральный активный хелатоутворювач, что имеет высокую селективную активность к железу(III). Это тридентантний лиганд с высоким родством с железом, которое связывает его в соотношении 2, : 1. Деферасірокс способствует выведению железа, преимущественно с фекалиями. Деферасірокс имеет низкое родство с цинком и медью и не приводит к образованию постоянных низких уровней этих металлов в сыворотке крови.

В ходе зализобалансового метаболического исследования у взрослых пациентов с талассемией с перегрузкой железом Ексіджад в суточных дозах 10, 20 и 40 мг/кг индуктировал среднее чистое выделение 0,119, 0,329 и 0,445 мг железа/кг массы тела/сутки соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность

Ексіджад исследовали при участии 411 взрослых(в возрасте от 16 лет) и 292 детей(в возрасте от 2 до 16 лет) с хронической перегрузкой железом в результате трансфузии крови. Среди детей 52 были в возрасте от 2 до 5 лет. К основным состояниям, при которых необходимая трансфузия, принадлежат бета-талассемия, серпоподибноклитинна анемия и другие врожденные и приобретенные анемии(миелодиспластичний синдром, синдром Даймонда - Блекфана, апластична анемия и другие очень редкие анемии).

Лечение в дозах 20 и 30 мг/кг массы тела на сутки в течение одного года у взрослых и детей с талассемией беты, которым проводили частые переливания крови, приводило к снижению показателей общего железа в организме; концентрация железа в печенке снижалась в среднем приблизительно к - 0,4 и - 8,9 мг железа/г печенки(биопсия на сухой вес) соответственно и уровень феритину в сыворотке крови снижался в среднем приблизительно к - 36 и - 926 мкг/л соответственно. При этих самых дозах соотношения выведения и всасывания железа представляло 1,02(показатель баланса чистого железа) и 1,67(показатель выведения чистого железа) соответственно. Ексіджад вызывал аналогичные реакции у пациентов с другими формами анемии. Суточная доза 10 мг/кг массы тела в течение одного года может поддерживать уровень железа в печенке и феритину в сыворотке крови и индуктировать баланс чистого железа у пациентов, которым осуществляют нечастые переливания или обменные переливания крови. Уровень феритину в сыворотке крови, оцениваемый ежемесячно, отображал изменения концентрации железа в печенке. Изменения уровня феритину в сыворотке крови можно применять для наблюдения за соответствующей реакцией на терапию препаратом. Ограниченные клинические данные(29 пациенты с нормальной сердечной функцией на начальном уровне) за помощью МРТ показывают, что лечение Ексіджадом в дозе 10 - 30 мг/кг/сутки в течение 1 года может также снизить уровни железа в сердце(в среднем МРТ T2 увеличился с 18,3 до 23 миллисекунд).

Основной анализ базового сравнительного исследования при участии 586 пациентов с талассемией беты и трансфузийним перегрузкой железом не продемонстрировал преимущества эффективности Ексіджаду относительно дефероксамину в анализе общей популяции пациентов. Как следует из анализа полученных результатов этого исследования, в подгруппе пациентов с концентрацией железа в печенке ≥ 7 мг железа/г массы печенки, которые применяли Ексіджад(20 и 30 мг/кг) или дефероксамин(от 35 до ≥ 50 мг/кг), не были продемонстрированы преимущества в эффективности. У пациентов с концентрацией железа в печенке < 7 мг/г, которые применяли Ексіджад(5 и 10 мг/кг) или дефероксамин(от 20 до 35 мг/кг), не были установлены преимущества эффективности через дисбаланс в дозировании двух хелаторив. Этот дисбаланс возник потому, что пациентам, которые принимали дефероксамин, не изменяли дозу, которую они получали к исследованию, даже если она была выше, чем доза, отмеченная в протоколе. Пятьдесят шесть пациентов в возрасте до 6 лет участвовали в этом базовом исследовании, 28 из них получали Ексіджад.

Как следует из доклинических и клинических исследований, Ексіджад может быть таким же активным, как дефероксамин, при применении в соотношении доз 2: 1(то есть доза Ексіджаду численно равняется половине дозы дефероксамину). Однако эта рекомендация дозирования не оценивалась проспективно в ходе клинических испытаний.

Кроме того, у пациентов с концентрацией железа в печенке ≥ 7 мг железа/г массы печенки с разными редкими анемиями или серпоподибноклитинной анемией Ексіджад в дозе до 20 и 30 мг/кг приводил к уменьшению концентрации железа в печенке и феритину в сыворотке крови сравнительно с концентрациями у пациентов с талассемией беты.

В ходе 5-летнего неэкспериментального исследования, во время которого 267 дети в возрасте от 2 к <6 годы(на момент включения в исследование) с трансфузийним гемосидерозом получали деферасирокс, не наблюдалось клинически значимой разницы в профиле безопасности и переносимости препарата Ексіджад у детей в возрасте от 2 к < 6 годы сравнительно с общей популяцией взрослых пациентов и детей старшего возраста, включая повышение уровня креатинина сыворотки крови на > 33% выше верхнего предела нормы в ≥ 2 последовательных случаях(3,1%) и повышения уровня аланинаминотрансферази(АЛТ) больше чем в 5 разы выше верхнего предела нормы(4,3%). Одиночные случаи повышения уровня АЛТ и аспартатаминотрансферази наблюдались соответственно в 20,0% и 8,3% из 145 пациентов, которые завершили исследование.

Во время исследования из безопасности применения деферасироксу в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 173 взрослых и педиатрических пациентов с синдромами талассемии, которая зависит от трансфузий, или миелодиспластичним синдромом получали лечение в течение 24 недель. Отмечался сравненный профиль безопасности таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и таблеток, что диспергуються.

У пациентов с синдромами талассемии, которая не зависит от трансфузий, и перенасыщением железом лечения препаратом Ексіджад оценивали в однолетнем рандомизированном двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании. В ходе исследования сравнивали эффективность двух разных схем применения деферасироксу(начальные дозы 5 и 10 мг/кг/сутки, 55 пациенты в каждой группе) в сравнении из плацебо(56 пациенты). В исследование были включены 145 взрослые пациенты и 21 ребенок. Основным параметром эффективности было изменение концентрации железа в печенке(LIC) сравнительно с исходным уровнем через 12 месяцы лечения. Одним из вторичных параметров эффективности было изменение концентрации феритину в сыворотке крови сравнительно с исходным уровнем через двенадцать месяцев лечения. При применении начальной дозы 10 мг/кг/время Ексіджад приводил к снижению показателей общего железа в организме. В среднем концентрация железа в печенке уменьшилась на 3,80 мг железа/г сухого веса у пациентов, которые получали Ексіджад(начальная доза 10 мг/кг/сутки) и увеличилась на 0,38 мг железа/г сухого веса у пациентов, которые получали плацебо(р < 0,001). В среднем уровень феритину в сыворотке крови уменьшился на 222,0 мкг/л у пациентов, которые получали Ексіджад(начальная доза 10 мг/кг/сутки), и увеличился на 115 мкг/л у пациентов, которые получали плацебо(р < 0,001).

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального применения деферасирокс достигает максимальной концентрации в плазме(Tmax) через 1,5 - 4 часы. Абсолютная биодоступность(AUC) деферасироксу представляет почти 70 %. Суммарная экспозиция(AUC) была больше приблизительно в 2 разы при приеме вместе с завтраком с высоким содержанием жира(содержимое жира > 50 % калории) и приблизительно на 50 % при приеме вместе со стандартным завтраком. Биодоступность(AUC) деферасироксу была умеренно(приблизительно на 13 - 25 %) повышенной при приеме за 30 минуты до еды с нормальным или высоким содержимым жира.

Распределение

Деферасірокс в значительной степени(99 %) связывается с белками плазмы, почти полностью с альбумином сыворотки; объем распределения у взрослых - около 14 л.

Биотрансформация

Глюкуронідація - это основной метаболический путь деферасироксу с дальнейшим выведением его с желчью. Вероятно, происходит деконъюгация глюкуронидив в кишечнике и дальнейшая их реабсорбция(кишечно-печеночная циркуляция) : в ходе исследования при участии здоровых добровольцев прием холестирамина после разовой дозы деферасироксу приводил до 45 % снижения его экспозиции(AUC).

Деферасірокс глюкуронизуеться преимущественно с помощью УДФ-глюкуронілтрансферази 1A1 и меньшей мерой УДФ-глюкуронілтрансферази 1A3. Катализируемый CYP450(окислительный) метаболизм деферасироксу у человека происходит незначительной мерой(около 8 %). Інгібування метаболизма деферасироксу гидроксисечевиной in vitro не наблюдалось.

Выведение

Деферасірокс и его метаболити выводятся преимущественно с калом(84 % дозы). Выведение деферасироксу и его метаболитив почками минимальное(8 % дозы). Средний период полувыведения(t1/2) представляет от 8 до 16 часа Транспортеры MRP2 и MXR(BCRP) участвуют в выделении деферасироксу с желчью.

Линейность/нелинейность

Cmax и AUC0-24г деферасироксу растет с дозой почти линейно к стационарному состоянию. После многократного дозирования экспозиция росла на коэффициент кумуляции от 1,3 до 2,3.

Особенные группы пациентов

Деть. Общая экспозиция деферасироксу у подростков(в возрасте от 12 до 17 лет) и детей(в возрасте от 2 до 12 лет) после разового и многократного приложений была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей в возрасте до 6 лет экспозиция была на 50 % ниже, чем у взрослых, что не имеет клинических последствий, поскольку дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от ответа на лечение.

Пол. Явный клиренс для деферасироксу у женщин умеренно ниже(на 17,5 %), чем у мужчин, что не имеет клинических последствий, поскольку дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от ответа на лечение.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика деферасироксу у пациентов пожилого возраста(в возрасте от 65 лет) не изучалась.

Нарушение функции почек или печенки. Фармакокинетика деферасироксу у пациентов с нарушением функции почек и печенки не изучалась. Не наблюдается влияния на фармакокинетику деферасироксу при повышении уровней трансаминаз печенки в 5 разы выше верхнего предела нормы.

Во время клинического исследования с использованием разовых доз деферасироксу 20 мг/кг экспозиция в среднем повышалась на 16% у пациентов со слабым нарушением функции печенки(класс A за шкалой Чайлда - Пью) и на 76% у пациентов с умеренным нарушением функции печенки(класс B за шкалой Чайлда - Пью) сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки. Среднее значение Cмакс деферасироксу у пациентов со слабым или умеренным нарушением функции печенки увеличилось на 22%. Экспозиция увеличилась в 2,8 разы у одного пациента с тяжелым нарушением функции печенки(класс C за шкалой Чайлда - Пью).

Клинические характеристики

Показание

Лечение хронического перенасыщения железом в результате многократных трансфузий крови(≥ 7 мл/кг/місяць эритроцитарной массы) у пациентов с большой талассемией беты в возрасте от 6 лет.

Лечение хронического перенасыщения железом в результате трансфузий крови, когда терапия дефероксамином противопоказана или неэффективна у таких пациентов:

- у пациентов в возрасте от 2 до 5 лет с большой талассемией беты с перенасыщением железом в результате частых трансфузий крови(³ 7 мл/кг/місяць эритроцитарной массы);

- у пациентов в возрасте от 2 лет с большой талассемией беты с перенасыщением железом в результате нечастых трансфузий крови(< 7 мл/кг/місяць эритроцитарной массы);

- у пациентов в возрасте от 2 лет с другими анемиями.

Лечение хронического перенасыщения железом, которое нуждается хелатной терапии, когда терапия дефероксамином противопоказана или неэффективна у пациентов в возрасте от 10 лет с синдромами талассемии, которые не зависят от трансфузий.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.

Комбинация с другой зализохелатной терапией, поскольку безопасность таких комбинаций не установлена.

Клиренс креатинина < 60 мл/хв или сывороточный креатинин более чем в 2 разы превышает соответствующий вековой предел нормы.

Высокий риск миелодиспластичного синдрома и другие гематологические и негематологические злокачественные новообразования, когда не ожидают пользы от хелатной терапии через быстрый прогресс заболевания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Безопасность применения Ексіджаду в сочетании с другими хелаторами железа установлена не была. Таким образом, его не следует сочетать с другими зализохелатними терапиями.

Биодоступность деферасироксу повышалась в разной степени при применении вместе с едой. Поэтому необходимо принимать Ексіджад натощак по крайней мере за 30 минуты до еды, желательно в одно и то же время каждого дня.

Метаболизм деферасироксу зависит от ферментов УДФ-глюкуронілтрансферази. В ходе исследования при участии здоровых добровольцев одновременное применение Ексіджаду(разовая доза 30 мг/кг) и мощного индуктора УДФ-глюкуронілтрансферази рифампицину(повторная доза 600 мг/сутки) приводило к снижению экспозиции деферасироксу до 44 % (90 % ДІ: 37 -51 %). Таким образом, одновременное применение Ексіджаду с мощными индукторами УДФ-глюкуронілтрансферази(такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) может привести к снижению эффективности Ексіджаду. Следует контролировать содержимое феритину в сыворотке крови пациента под время и после применения комбинации и в случае потребности, корректировать дозу Ексіджаду.

Холестирамин значительно снижал экспозицию деферасироксу в механистическом исследовании выявления уровня внутрипеченочной утилизации.

В ходе исследования при участии здоровых добровольцев одновременное применение Ексіджаду и мидазоламу(маркерного субстрата CYP3A4) приводило к уменьшению экспозиции мидазоламу до 17 % (90 % ДІ: 8 - 26 %). В клинических условиях этот эффект может быть выраженнее. Таким образом, через возможное снижение эффективности следует с осторожностью комбинировать деферасирокс с веществами, что метаболизуються через CYP3A4(например с циклоспорином, симвастатином, гормональными противозачаточными средствами, бепридилом, ерготамином).

В ходе исследования при участии здоровых добровольцев одновременное применение деферасироксу как умеренного ингибитора CYP2C8(30 мг/кг на сутки) из репаглинидом, субстратом CYP2C8, принятым в разовой дозе 0,5 мг, повышало AUC и Cmax репаглиниду приблизительно в 2,3 раза(90 % ДІ [2,03-2,63]) и в 1,6 раза(90 % ДІ [1,42-1,84]) соответственно. Поскольку не были установлены взаимодействия с дозами репаглиниду, более высокими 0,5 мг, одновременного применения деферасироксу из репаглинидом следует избегать. Если сочетание является необходимым, следует проводить тщательный клинический контроль и контроль глюкозы в крови. Нельзя исключать взаимодействия между деферасироксом и другими субстратами CYP2C8, такими как паклитаксел.

В поступи исследовании при участии здоровых добровольцев одновременное применение Ексіджаду как ингибитору CYP1A2(повторная доза 30 мг/кг/сутки) и субстрату CYP1A2 теофиллина(разовая доза 120 мг) привело к увеличению AUC теофиллина до 84 % (90 % ДІ: 73 % до 95 %). Cmax при приеме разовой дозы не было нарушено, но ожидается увеличение Cmax теофиллина при долговременном приложении. Таким образом, одновременное применение Ексіджаду с теофиллином не рекомендуется. Если Ексіджад и теофиллин применяются одновременно, следует контролировать концентрации теофиллина и рассматривать возможность снижения его дозы. Нельзя исключать взаимодействие между Ексіджадом и другими субстратами CYP1A2. Для веществ, которые преимущественно метаболизуються CYP1A2 и имеют низкий терапевтический индекс(например клозапин, тизанидин), используют те же рекомендации, что и для теофиллина.

Одновременное применение Ексіджаду и антацидных препаратов, которые содержат алюминий, официально не изучалось. Хотя деферасирокс имеет низшее родство с алюминием, чем с железом, таблетку Ексіджад не рекомендуется принимать вместе с антацидными препаратами, которые содержат алюминий.

Одновременное применение Ексіджаду с веществами, которые имеют известный ульцерогенный потенциал, такими как НПЗП(включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах), кортикостероиды или пероральные бисфосфонати, может увеличить риск желудочно-кишечной токсичности. Одновременное применение Ексіджаду с антикоагулянтами может также увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения. Нужен тщательный клинический контроль при сочетании деферасироксу с этими веществами.

Особенности применения

Функция почек

Применение Ексіджаду изучалось лишь у пациентов с начальным уровнем креатинина сыворотки крови в пределах нормы, которая отвечает возраста.

Во время клинических испытаний в приблизительно 36 % пациентов возникло дозозависимое повышение уровня креатинина сыворотки крови на > 33 % в ≥ 2 последовательных случаях, иногда выше верхнего предела нормы. Около две трети пациентов, в которых отмечалось повышение креатинина сыворотки крови, вернулись до уровня ниже 33 % без коррекции дозы. У остальной трети повышения креатинина сыворотки крови не всегда отвечало на снижение дозы или прекращение применения препарата. Случаи острой почечной недостаточности были зарегистрированы при дальнейшем постмаркетинговом исследовании применения Ексіджаду. В некоторых случаях ухудшение почечной функции привело к почечной недостаточности, что нуждалось временного или постоянного диализа.

Причины повышения уровня креатинина сыворотки крови выяснены не были. Особенное внимание следует уделять контролю креатинина сыворотки крови у пациентов, которые одновременно получают лекарственные средства, которые подавляют функцию почек, и у пациентов, которые получают высокие дозы Ексіджаду та/або имеют низкую частоту трансфузии(< 7 мл/кг/місяць эритроцитарной массы или < 2 единиц/месяц для взрослых). Хотя увеличения нежелательных явлений со стороны почек не наблюдалось после увеличения дозы до 30 мг/кг в ходе клинических испытаний, нельзя исключать возможности повышенного риска нежелательных явлений со стороны почек.

Рекомендовано оценивать креатинин сыворотки крови к началу терапии и повторно после начала лечения. Креатинин сыворотки крови, клиренс креатинина(вычислены за формулами Кокрофта - Голта или MDRD у взрослых и за формулой Шварца у детей) та/або уровни цистатину C в плазме крови следует контролировать раз в неделю в течение первого месяца лечения или изменения терапии Ексіджадом и раз в месяц после этого. Пациенты с заболеваниями почек в анамнезе и пациенты, которые получают лекарственные средства, которые подавляют функцию почек, более склонны к осложнениям. Следует поддерживать адекватную гидратацию у пациентов, в которых возникает диарея или блюет.

В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития метаболического ацидоза на фоне лечения препаратом Ексіджад. В большинстве этих пациентов отмечались нарушения функции почек, почечная тубулопатия(синдром Фанконі), диарея или состояния, при которых нарушается кислотно-щелочное равновесие. Следует контролировать показатели кислотно-щелочного равновесия в соответствии с клиническими показаниями в этой группе пациентов. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом Ексіджад пациентов, в которых отмечается метаболический ацидоз.

Таблица 1

Коррекция дозы и приостановка лечения для контроля функции почек

* НМН: нижний предел нормы

** ВМН: верхний предел нормы

Лечение можно возобновить в зависимости от индивидуальных показателей. Снижение дозы или приостановку лечения можно рассматривать в случае возникновения отклонений на уровне маркеров почечной тубулярной функции та/або в соответствии с клиническими показаниями:

- протеинурия(тест следует проводить к началу терапии и в дальнейшем - ежемесячно);

- глюкозурия у пациентов, которые не страдают на сахарный диабет, и при низких уровнях калия, фосфата, магния или уратов в сыворотке крови, фосфатурии, аминоацидурии(контроль за необходимостью).

Почечная тубулопатия в основном зарегистрирована у детей и подростков с талассемией беты, которые применяли препарат Ексіджад.

Пациентов нужно направить к специалисту по ренальной медицине, а в дальнейшем можно провести специальные исследования(такие как почечная биопсия), если невзирая на уменьшение дозы и прерывание терапии :

- креатинин сыворотки крови остается значительно повышенным и

- наблюдаются постоянные отклонения других функций почек(например протеинурия, синдром Фанконі).

Функция печенки

Повышение печеночных проб наблюдалось у пациентов, которые применяли Ексіджад. Постмаркетинговые случаи печеночной недостаточности, иногда с летальным следствием, были зарегистрированы у пациентов, которые применяли Ексіджад. Большинство сообщений о печеночной недостаточности касались пациентов с выраженными заболеваниями, в том числе с уже существующим циррозом печенки. Однако не может быть исключенной роли Ексіджаду как содействующего или ухудшающего фактора.

Рекомендовано проверять уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы к началу лечения, каждые 2 недели в течение первого месяца и потом раз 1 на месяц. При стойком и прогрессирующем подъеме уровня трансаминаз в сыворотке, который нельзя отнести на счет других причин, прием Ексіджаду следует прекратить. После выяснения причин отклонений результатов анализов функции печенки или после возвращения их до нормального уровня можно рассмотреть возможность возобновления лечения Ексіджадом в низшей дозе и дальнейшим постепенным ее повышением.

Препарат Ексіджад не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печенки(класс С за шкалой Чайлда - Пью).

Таблица 2

Рекомендации из проведения контроля безопасности

У больных с предсказуемой короткой продолжительностью жизни(например с высокой степенью риска миелодиспластичного синдрома), особенно когда сопутствующие заболевания могут увеличить риск нежелательных явлений, польза терапии Ексіджадом может быть ограничена и может быть снижена рисками. Как следствие, лечение этих пациентов Ексіджадом не рекомендуется.

С осторожностью следует применять препарат пациентам пожилого возраста в связи с высшей частотой нежелательных реакций(в частности диареи).

Существуют ограниченные данные относительно детей с талассемией, которая не зависит от трансфузии. Поэтому терапию Ексіджадом следует проводить вместе с мониторингом состояния пациента для выявления побочных реакций и определения уровня железа. Кроме того, перед началом лечения Ексіджадом детей с тяжелым перенасыщением железа с талассемией, которая не зависит от трансфузии, врач должен знать, что последствия долговременного влияния для таких пациентов на сегодня неизвестны.

Желудочно-кишечный тракт

Были зарегистрированные язвы и кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у пациентов, включая детей и подростков, которые применяли Ексіджад. У некоторых пациентов наблюдались множественные язвы. Сообщалось о язвах, усложненных перфорацией желудочно-кишечного тракта. Также сообщалось о летальных желудочно-кишечных кровотечениях, особенно у летних пациентов, которые имели гематологические злокачественные новообразования та/або низкое количество тромбоцитов. Врачам должны сообщить пациентов о признаках и симптомах желудочно-кишечных язв и кровотечений во время терапии Ексіджадом и о необходимости своевременно начать дополнительное обследование и лечение, если есть подозрения на серьезные нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта. Следует соблюдать осторожность пациентам, которые принимают Ексіджад одновременно с препаратами, которые имеют известный ульцерогенный потенциал(такие как НПЗП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонати), а также пациентам, которые принимают антикоагулянты, и пациентам с количеством тромбоцитов ниже 50 000/мм3(50 х 109/л).

Нарушение со стороны кожи

Во время лечения Ексіджадом могут появиться сыпи на коже. В большинстве случаев сыпи исчезают спонтанно. Если в связи с сыпью лечения прерывали, после исчезновения сыпи терапию можно возобновить в низшей дозе и с дальнейшим постепенным ее повышением. В тяжелых случаях это возобновление можно проводить в сочетании с кратковременным приемом пероральных стероидов. Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях(ТШПР), в том числе синдром Стівенса - Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз(ТЕН) и побочную реакцию, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями(DRESS), которые могут представлять угрозу для жизни или приводить к летальным последствиям. Если есть подозрение на возникновение тяжелых кожных побочных реакций, лечения препаратом Ексіджад следует немедленно прекратить и не возобновлять. В случае назначения препарата пациентов следует проинформировать о симптомах тяжелых кожных реакций, которые следует тщательным образом контролировать.

Реакции повышенной чувствительности

Случаи серьезных реакций гиперчувствительности(таких как анафилаксия и ангионевротический отек) были зарегистрированы у пациентов, которые получали Ексіджад, преимущественно в течение первого месяца лечения. При возникновении таких реакций Ексіджад следует отменить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Применения деферасироксу не следует возобновлять пациентам, в которых наблюдались реакции гиперчувствительности через риск возникновения анафилактического шока.

Органы зрения и слуха

Были зарегистрированные случаи нарушения слуха(снижение слуха) и зрения(помутнение хрусталика, неврит зрительного нерва, изменения сетчатки). Перед началом лечения и через ровные интервалы(каждые 12 месяцы) рекомендуется проверка слуха и зрения(включая фундоскопию). При выявлении нарушений во время лечения следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или прекращения лечения.

Нарушение со стороны крови

Были постмаркетинговые сообщения о лейкопении, тромбоцитопении или панцитопении(или обострение этих нарушений) и об обострении анемии у пациентов, которые получали Ексіджад. Большинство этих пациентов уже имели существующие гематологические нарушения, которые часто связаны с костномозговой недостаточностью. Однако не может быть исключена содействующая или отягчающая роль данного препарата. Прерывание лечения следует рассматривать для пациентов, в которых возникает цитопения неизвестной этиологии.

Другие факторы

Рекомендован ежемесячный контроль феритину в сыворотке крови для оценки реакции пациента на терапию. Если уровень феритину в сыворотке крови постоянно падает ниже 500 мкг/л(при трансфузийному перенасыщении железом) или ниже 300 мкг/л(при синдромах талассемии, которые не зависят от трансфузий), следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Результаты тестов креатинина сыворотки крови, феритину сыворотки крови и трансаминаз сыворотки крови следует регистрировать и регулярно оценивать относительно выявления тенденций. Результаты следует заметил также в карточке пациента.

В ходе двух клинических исследованиях рост и половое развитие детей, которые получали Ексіджад в течение 5 лет, не были нарушены. Однако как общее предостерегающее мероприятие при лечении перенасыщения железом в результате трансфузии у детей следует контролировать массу тела, рост и половое развитие через ровные интервалы(каждые 12 месяцы).

Сердечная дисфункция - известное осложнение тяжелой перегрузки железом. Сердечную функцию следует проверять у пациентов с тяжелой перегрузкой железом во время длительного лечения препаратом Ексіджад.

Этот препарат не рекомендуется применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы или тяжелым дефицитом лактазы.

Не рекомендуется одновременное применение деферасироксу из алюминиевмисними антацидными препаратами. Не рекомендуется одновременное применение деферасироксу из репаглинидом(субстратом CYP2C8) или с субстратами CYP1A2, которые имеют узкий терапевтический индекс, такими как теофиллин, клозапин или тизанидин.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Клинические данные относительно влияния деферасироксу на ход беременности отсутствуют. В исследованиях на животных токсичного влияния на репродуктивную функцию при введении материнских токсичных доз не выявлено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Как предостерегающее мероприятие не рекомендуется применять Ексіджад в период беременности, если только для этого нет жизненно важных показаний.

Препарат Ексіджад может снижать эффективность гормональных контрацептивов, потому женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать дополнительные или альтернативные негормональные формы контрацепции на фоне приема препарата Ексіджад.

Период кормления груддю

В исследованиях на животных было выявлено, что деферасирокс быстро и экстенсивно выделяется в грудное молоко. Влиянию на потомство выявлено не было. Неизвестно или выделяется деферасирокс в грудное молоко человека. Кормление груддю во время лечения Ексіджадом не рекомендовано.

Фертильность

Нет данных относительно фертильности у человека. У животных не было выявлено нежелательного действия на фертильность самок или самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния препарата Ексіджад на способность руководить автотранспортом и другими механизмами не проводились. Пациенты, которые чувствуют неблагоприятное влияние, головокружение, должны воздерживаться от управления автомобилем и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Трансфузійне перенасыщения железом

Начальное и пидтримуюче лечение препаратом Ексіджад должны проводить врачи, которые имеют опыт лечения хронического перенасыщения железом. Рекомендовано начинать лечение после трансфузии около 20 единиц(≈100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии данных клинического контроля, которые свидетельствуют о хроническом перенасыщении железом(например, при концентрации феритину в сыворотке крови > 1000 мкг/л). Дозы(в мг/кг) нужно рассчитать и округлить к ближайшему дозированию целой таблетки.

Целью зализохелатной терапии является выведение железа, введенного при трансфузии и при необходимости снижения существующей концентрации железа.

Дозирование

Начальная доза

Рекомендованная начальная суточная доза препарата Ексіджад представляет 20 мг/кг массы тела.

Для пациентов, которые нуждаются снижения повышенных уровней железа в организме и которые получают більшe 14 мл/кг/місяць эритроцитарной массы(приблизительно > 4 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может представлять 30 мг/кг. Для пациентов, которые не нуждаются снижения повышенных уровней железа в организме и которые получают меншe 7 мл/кг/місяць эритроцитарной массы(приблизительно < 2 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может представлять 10 мг/кг. Необходимо контролировать реакцию пациента и рассматривать возможность повышения дозы, если не достигнуто достаточного эффекта.

Пациентам с хорошим клиническим ответом на лечение дефероксамином, можно назначать начальную дозу Ексіджаду, которая представляет половину дозы дефероксамину(например, пациент, который получает дефероксамин в дозе 40 мг/кг/сутки в течение 5 дней, может быть переведен на начальную суточную дозу Ексіджаду 20 мг/кг/сутки).

Если суточная доза представляет менее 20 мг/кг массы тела, необходимо контролировать клинический ответ пациента и рассмотреть возможность повышения дозы, если не получено достаточного эффекта.

Коррекция дозы

Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень феритину в сыворотке крови и в случае необходимости - корректировать дозу препарата Ексіджад каждые 3 - 6 месяцы на основе изменений уровня феритину в сыворотке крови. Коррекцию дозы нужно осуществлять поэтапно на 5 - 10 мг/кг в соответствии с индивидуальной реакцией пациента и терапевтическими целями(поддержание или снижение уровня железа). Для пациентов, в которых применение данного препарата в дозе 30 мг/кг не обеспечивает необходимого контроля(например, уровни феритину в сыворотке крови постоянно превышают 2 500 мкг/л и не обнаруживают тенденцию к снижению со временем), возможное применение дозы до 40 мг/кг. Даны относительно долгосрочной эффективности и безопасности препарата Ексіджад при применении в дозах свыше 30 мг/кг на сегодня ограничены(после увеличения дозы за 264 пациентами осуществлялось наблюдение в течение в среднем в 1 году). В случае очень неудовлетворительного контроля гемосидероза в дозе до 30 мг/кг дальнейшее увеличение(максимум дозы 40 мг/кг) может не обеспечить удовлетворительного контроля и могут быть рассмотрены альтернативные варианты лечения. Если удовлетворительный контроль не обеспечивается дозами свыше 30 мг/кг, не следует продолжать лечения в таких дозах и нужно рассматривать альтернативные варианты лечения. Не рекомендовано назначать препарат в дозе свыше 40 мг/кг, поскольку опыт применения ограничен.

Пациентам, которые применяют препарат в дозе свыше 30 мг/кг, следует рассматривать возможность снижения дозы поэтапно на 5 - 10 мг/кг при достижении контроля(например, уровни феритину в сыворотке крови постоянно ниже 2 500 мкг/л и обнаруживают тенденции к снижению со временем). Пациентам, в которых уровень феритину в сыворотке крови достиг желательного показателя(обычно между 500 и 1 000 мкг/л), снижать дозу необходимо постепенно на 5 - 10 мг/кг, чтобы поддержать значение сывороточных уровней феритину в рамках желательного диапазона. Если уровень феритину в сыворотке крови последовательно снижается к значению менее 500 мкг/л, лечение следует прекратить.

Синдромы талассемии, которые не зависят от трансфузий

Следует начинать хелатную терапию лишь при наличии перенасыщения железом(концентрация железа в печенке [LIC] ≥ 5 мг Fe/г сухого веса [dw] или уровни феритину в сыворотке крови стабильно > 800 мкг/л). Показатель LIC является приоритетным для определения перенасыщения железом и должен использоваться, если это возможно. Следует соблюдать осторожность во время проведения хелатной терапии у всех пациентов для минимизации риска перенасыщения хелатами.

Таблица 3

Рекомендованные дозы при синдромах талассемии, которые не зависят от трансфузий

* Определение концентрации железа в печенке является подавляющим методом определения уровня перенасыщения железом.

Начальная доза

Рекомендованная начальная суточная доза препарата Ексіджад для пациентов с синдромами талассемии, которые не зависят от трансфузий, представляет 10 мг/кг массы тела.

Коррекция дозы

Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень феритину в сыворотке крови. Через 3 - 6 месяцы лечения следует рассматривать целесообразность поэтапного повышения дозы на 5 - 10 мг/кг, если показатель LIC у пациента ≥ 7 мг Fe/г сухого веса или уровни феритину в сыворотке крови стабильно > 2 000 мкг/л и не обнаруживают тенденцию к снижению со временем, а пациент хорошо переносит лекарственное средство. Не рекомендовано назначать препарат в дозах свыше 20 мг/кг, поскольку опыт применения доз выше этого уровня пациентам с синдромами талассемии, которые не зависят от трансфузий, отсутствующий.

Для пациентов, которым показатель LIC не определяли, а уровни феритину в сыворотке крови ≤ 2 000 мкг/л, дозы не должны превышать 10 мг/кг.

Для пациентов, которым доза была повышена до > 10 мг/кг, рекомендуется снизить дозу до 10 мг/кг или меньше, когда показатель LIC < 7 мг Fe/г сухого веса или уровни феритину в сыворотке крови ≤ 2 000 мкг/л.

Прекращение лечения

После достижения удовлетворительного уровня железа в организме(показатель LIC < 3 мг Fe/г сухого веса или уровни феритину в сыворотке крови < 300 мкг/л) лечения следует прекратить. Отсутствующие даны о повторном лечении пациентов, в которых наблюдается повторное накопление железа после достижения удовлетворительного уровня железа в организме, следовательно, повторное лечение не может быть рекомендовано.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста(свыше 65 лет)

Рекомендации относительно дозирования для пациентов пожилого возраста такие же, как описано выше. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста была высшая частота нежелательных реакций, чем у младших пациентов(в частности диареи), потому следует тщательным образом следить за нежелательными явлениями, которые могут нуждаться коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение Ексіджаду пациентам с почечной дисфункцией не изучалось и противопоказано пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печенки

Применение препарата Ексіджад пациентам с тяжелым нарушением функции печенки не рекомендуется(класс С за шкалой Чайлда - Пью). Для пациентов с умеренным нарушением функции печенки(класс B за шкалой Чайлда - Пью) дозу следует снизить до 50 %. Препарат следует применять с осторожностью таким пациентам. Следует контролировать функцию печенки у всех пациентов каждые 2 недели в течение первого месяца, а потом ежемесячно.

Способ применения

Ексіджад следует принимать один раз на сутки натощак за 30 минуты до еды, желательно в одно и то же время. Таблетки диспергируют, размешивая в стакане воды, апельсинового или яблочного сока(100-200 мл) к получению однородной суспензии. После проглатывания суспензии любой остаток нужно смыть небольшим объемом воды или сока и тоже выпить. Таблетку не следует жевать или глотать целыми.

Деть

Рекомендации относительно дозирования для детей в возрасте от 2 до 17 лет такие же, как для взрослых пациентов. При расчете дозы следует учитывать изменения массы тела детей со временем. У детей в возрасте от 2 до 5 лет экспозиция ниже, чем у взрослых. Поэтому эта возрастная группа может нуждаться высших доз, чем необходимо взрослым. Однако начальная доза должна быть такой же, как для взрослых, а дальше титруеться индивидуально.

Для детей с синдромами талассемии, которые не зависят от трансфузий, доза не должна превышать 10 мг/кг. У этих пациентов тщательный контроль показателя LIC и уровней феритину в сыворотке крови является необходимым для избежания перенасыщения хелатами : кроме ежемесячной оценки уровней феритину в сыворотке крови, следует тщательным образом контролировать показатель LIC каждые три месяца, если уровень феритину в сыворотке крови представляет ≤ 800 мкг/л.

Безопасность и эффективность препарата Ексіджад для детей от роду до 23 месяцев еще не установлены.

Передозировка

Сообщалось о передозировке препарата(прием в дозах, в 2 - 3 разы более высоких от назначенной, в течение нескольких недель). В одном случае передозировка привела к субклинической форме гепатита, который миновал после временного прекращения применения препарата. Разовые дозы 80 мг/кг у пациентов с талассемией и перегрузкой железом вызывали слабую тошноту и диарею.

Острые признаки передозировки могут включать тошноту, блюет, головную боль и диарею. При передозировке следует спровоцировать блюет или провести промывание желудка, а также назначить симптоматическое лечение.

Побочные реакции

Во время лечения Ексіджадом у взрослых и детей чаще всего сообщалось о побочных реакциях со стороны ЖКТ: в основном тошнота, блюет, диарея или боль в животе и сыпи на коже. О диарее сообщалось чаще у детей в возрасте от 2 до 5 лет, чем у старших пациентов. Эти реакции являются дозозависимыми, в целом слабо или умеренно выраженными; в большинстве случаев они исчезают даже при продолжении применения препарата.

Во время клинических исследований приблизительно у 36% пациентов наблюдалось дозозависимое повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, тогда как такое повышение в большинстве пациентов оставалось в пределах нормы. Уменьшение среднего значения клиренсу креатинина наблюдалось как у взрослых, так и у детей с талассемией беты и перенасыщением железом в течение первого года лечения, но есть доказательства того, что в следующие годы не наблюдалось дальнейшего снижения среднего значения клиренса креатинина. Сообщалось о повышении уровня печеночных трансаминаз. Рекомендуется регулярно проводить тесты показателей функции почек и печенки. Нарушения слуха(снижение слуха) и зрения(помутнение хрусталика) наблюдались нечасто; также рекомендуется проводить ежегодные обследования.

При применении препарата Ексіджад сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях(ТШПР) в том числе синдром Стівенса - Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз(ТЕН) и побочную реакцию, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями(DRESS).

Категория частоты нежелательных реакций определяется таким образом: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100, < 1/10); нечасто(≥ 1/1 000, < 1/100); редко(≥ 1/10 000, < 1/1 000); очень редко(< 1/10 000); неизвестно(невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы за частотой побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений.

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы : неизвестно - панцитопенія1, тромбоцитопенія1, усиление анемії1, нейтропенія1.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - реакции гиперчувствительности(включая анафилаксию и ангионевротический отек) 1.

Нарушение метаболизма и расстройства пищеварения : неизвестно - метаболический ацидоз1.

Со стороны психики: нечасто - обеспокоенность, нарушение сна.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, нечасто - головокружение.

Со стороны органов зрения : нечасто - катаракта, макулопатия; редко - неврит зрительного нерва.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : нечасто - снижение слуха.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : нечасто - боль в гортани.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - диарея, запор, блюет, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка(включая множественные язвы), язва двенадцатиперстной кишки, гастрит; редко - воспаление пищевода; неизвестно - гастроинтестинальна перфорація1, острый панкреатит1.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение уровня трансаминаз; нечасто - гепатит, желчнокаменная болезнь; неизвестно - печеночная недостатність1.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - высыпание, зуд; нечасто - нарушение пигментации; редко - побочная реакция, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями(DRESS); неизвестно - синдром Стівенса - Джонсона1, гиперсенситивный васкуліт1, кропив'янка1, мультиформна еритема1, алопеція1, токсичный эпидермальный некролиз (ТЕН) 1.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : очень часто - повышение уровня креатинина в крови; часто - протеинурия; нечасто - расстройство функции канальцив(приобретенный синдром Фанконі), глюкозурия; неизвестно - острая почечная недостатність1, тубулоинтерстициальний нефрит1, нефролітіаз1, острый тубулярний некроз1.

Общие расстройства и нарушения, связанные со способом введения препарата, : нечасто - повышение температуры тела, отек, усталость.

1 Нежелательные реакции, зарегистрированные во время постмаркетинговых исследований из спонтанных сообщений, для которых не всегда можно надежно установить частоту или причинную связь с экспозицией лекарственного средства.

У 2 % случаев были зарегистрированы желчные камни и связанные с ними нарушения со стороны желчевыводящих путей. Также у 2 % случаев наблюдалось повышение активности печеночных трансаминаз. Иногда(0,3 % случаи) наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз больше чем в 10 разы от верхнего предела нормы, которая свидетельствует о развитии гепатита. В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности, иногда летальные, особенно у пациентов с уже имеющимся циррозом печенки. Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития метаболического ацидоза. В большинстве этих пациентов отмечалось нарушение функции почек, почечная тубулопатия(синдром Фанконі), диарея или состояния, при которых нарушается кислотно-щелочное равновесие. Случаи развития серьезного острого панкреатита наблюдались без документально подтвержденных сопутствующих заболеваний билиарной системы. Как и при применении других хелаторив железа, сообщалось о высокой частоте потери слуха и помутнения хрусталика(ранняя катаракта).

Ретроспективный метаанализ данных относительно 2102 взрослых и детей с талассемией беты и трансфузийним перенасыщением железом(в том числе по разным показателям, такими как интенсивность трансфузии, способ применения и длительность лечения), которые проходили лечение в двух рандомизированных клинических исследованиях и четырех открытых исследованиях длительностью до пять лет, показал, что среднее значение клиренса креатинина уменьшилось на 13,2 % у взрослых пациентов(95 % СИ: - 14,4 % до 12,1 %; n=3D935) и на 9,9 % (95 % СИ: - 11,1 % до 8,6 %; n=3D1 142) у детей в течение первого года лечения. В субпопуляции пациентов, которые лечились больше чем один год(n=3D250 больше пять лет), в следующие годы не наблюдалось дальнейшего снижения среднего значения клиренса креатинина.

В однолетнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с синдромами талассемии, которые не зависят от трансфузий, и с перенасыщением железом диарея(9,1 %), высыпание(9,1 %) и тошнота(7,3 %) были наиболее частыми связанными с лекарственным средством нежелательными явлениями, которые наблюдались у пациентов при приеме препарата Ексіджад в дозе 10 мг/кг/сутки. Отклонения в показателях сывороточного креатинина и клиренса креатинина были зарегистрированы соответственно в 5,5 % и 1,8 % пациенты, которые получали Ексіджад в дозе 10 мг/кг/сутки. Повышение уровня печеночных трансаминаз больше чем в 2 разы от исходного уровня и в 5 разы от верхнего предела нормы были зарегистрированы в 1,8 % пациентов, которые получали Ексіджад в дозе 10 мг/кг/сутки.

Деть

В ходе двух клинических исследований рост и половое развитие детей, которые получали деферасирокс в течение периода до 5 лет, не были нарушены.

О диарее сообщалось чаще у детей в возрасте от 2 до 5 лет, чем у старших пациентов.

Почечная тубулопатия в основном зарегистрирована у детей и подростков с талассемией беты, которые применяли Ексіджад.

Данные постмаркетингового опыта указывают на большую частоту сообщений о случаях метаболического ацидоза у детей на фоне синдрома Фанконі. Сообщалось об остром панкреатите, особенно у детей и подростков.

Несовместимость

Растворение в газированных напитках или молоке не рекомендуется через образование пены и медленного диспергирования соответственно.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 30 С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 28 таблетки в упаковке.

Категория отпуска. за рецептом.

Производитель. Новартіс Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.