Акласта

Регистрационный номер: UA/4099/01/01

Импортёр: Новартис Фарма АГ
Страна: Швейцария
Адреса импортёра: Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария

Форма

раствор для инфузий, 5 мг/100 мл по 100 мл в флаконе; по 1 флакону в коробке из картона

Состав

100 мл раствора содержит 5 мг золедроновой кислоты(безводной), что отвечает 5,33 мг золедроновой кислоты моногидрату

Виробники препарату «Акласта»

Новартис Фарма Штейн АГ(производство за полным циклом)
Страна производителя: Швейцария
Адрес производителя: Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария
Фрезениус Каби Австрия ГмбХ(производство, первичная упаковка; контроль качества за показателем "Бактериальные эндотоксины")
Страна производителя: Австрия
Адрес производителя: Хафнерштрассе, 36, 8055 Грац, Австрия(производство, первичная упаковка);
АГЕС ГмбХ ІМЕД(контроль качества за показателем "Стерильность")
Страна производителя: Австрия
Адрес производителя: Бетховенштрассе 6, 8010 Грац, Австрия
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АКЛАСТА

(ACLASTA®)

Состав

действующее вещество: zoledronic acid;

100 мл раствора содержит 5 мг золедроновой кислоты(безводной), что отвечает 5,33 мг золедроновой кислоты моногидрату;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), натрию цитрат, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые влияют на структуру и минерализацию костей. Бісфосфонати. Код АТХ M05B A08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Золедронова кислота принадлежит к классу азотовмисних бисфосфонатив и действует в первую очередь на кости. Она является ингибитором опосредствованной остеокластом резорбции костной ткани.

Фармакодинамічні эффекты.

Селективное действие бисфосфонатив на кости предопределено их высоким родством с минерализованной костной тканью. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтаза. Длинная длительность действия золедроновой кислоты предопределена ее высоким родством связывания с активным центром фарнезилпирофосфатсинтази и сильным родством к связыванию с костными минералами.

Лечение Акластою быстро уменьшает интенсивность метаболизму в костной ткани: от повышенных в постклимактерический период уровней с самой низкой точкой для маркеров ресорбции на 7 сутки и к маркерам формации на 12 неделю. После этого уровень маркеров состояния костной ткани устанавливался в пределах диапазона, который наблюдался к менопаузе. Не наблюдалось прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма в костной ткани при введении повторных ежегодных доз.

Клиническая эффективность лечения постменопаузного остеопороза

Эффективность и безопасность Акласти в дозе 5 мг 1 раз в году на протяжении 3 лет подряд были доказаны для женщин в периоде постменопаузы(7736 женщины возрастом 65-89 годы) с такими показателями: Т-показник минеральной плотности костной ткани(МЩКТ) в участке шейки бедра ≤ - 1,5 и по крайней мере один перелом позвонка умеренной тяжести или два легких; Т-показник МЩКТ шейки бедра ≤ - 2,5 с признаками перелома позвонка или без. 85 % пациентки раньше никогда не принимали бисфосфонати. Женщины, которые проходили оценивание относительно частоты переломов позвонков, не получали одновременную терапию по поводу остеопороза, применение которой позволялось у женщин, включенных в оценивание переломов бедра и всех клинически выраженных переломов. Одновременная терапия по поводу остеопороза включала: кальцитонин, ралоксифен, тамоксифен, гормональную заместительную терапию, тиболон; другие бисфосфонати были исключены. Все женщины дополнительно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 400 до 1200 МО витамина D на сутки.

Влияние на морфометрические переломы позвонков

Лечение Акластою статистически значимое уменьшало частоту одного или нескольких новых переломов позвонков в течение трех лет в часовой точке уже через один год(см. таблицу 1).

Таблица 1

Резюме данных из эффективности относительно переломов позвонков через 12, 24 и 36 месяцы

Результат

Акласта(%)

Плацебо(%)

Абсолютное уменьшение частоты переломов % (ДІ)

Относительное уменьшение частоты переломов % (ДІ)

По крайней мере один новый перелом позвонка(0-1 год)

1,5

3,7

2,2 (1,4, 3,1)

60 (43, 72)**

По крайней мере один новый перелом позвонка(0-2 годы)

2,2

7,7

5,5 (4,4, 6,6)

71 (62, 78)**

По крайней мере один новый перелом позвонка(0-3 годы)

3,3

10,9

7,6 (6,3, 9,0)

70 (62, 76)**

** p <0,0001

У пациентов возрастом свыше 75 лет, которые получали лечение Акластою, снизился риск переломов позвонков на 60 % сравнительно с пациентами группы плацебо(р<0,0001).

Влил на переломы бедра

Доказан стойкий эффект Акласти на протяжении 3 лет, что обусловил уменьшение риску переломов бедра на 41%(95 % ДІ, 17 % до 58 %). Частота переломов бедра представляла 1,44 % у пациентов, которые получали Акласту, сравнительно с 2,49 % среди пациентов, которые получали плацебо. Уменьшение риску представляло 51 % у пациентов, которые раньше никогда не принимали бисфосфонати, и 42 % у пациентов, которым позволялся одновременный прием терапии по поводу остеопороза.

Влияние на клинически выраженные переломы

Все клинически выраженные переломы диагностировались на основе рентгенографии та/або клинических данных. Резюме результатов представлено в таблице 2.

Таблица 2

Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов в течение 3 лет

Результат

Акласта

(N=3D3875),

частота явления(%)

Плацебо

(N=3D3861),

частота явления(%)

Абсолютное уменьшение частоты явлений переломов % (ДІ)

Относительное уменьшение риску частоты переломов % (ДІ)

Любой клинически выраженный перелом(1)

8,4

12,8

4,4 (3,0, 5,8)

33 (23, 42)**

Клинически выраженный перелом позвонка(2)

0,5

2,6

2,1 (1,5, 2,7)

77 (63, 86)**

Перелом другой локализации(1)

8,0

10,7

2,7 (1,4, 4,0)

25 (13, 36)*

*p <0,001, **p <0,0001

( 1) За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.

( 2) Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков.

Влияние на минеральную плотность костной ткани(МЩКТ)

На фоне лечения Акластою наблюдалось статистически значимое повышение МЩКТ поясничных позвонков, костей бедра и дистального отдела лучевой кости относительно лечения плацебо во всех часовых точках(6, 12, 24 и 36 месяцы). Лечение Акластою обусловило рост на 6,7 % МЩКТ поясничных позвонков, на 6,0 % - всех костей бедра, на 5,1 % - шейки бедренной кости и на 3,2 % - дистального отдела лучевой кости сравнительно с плацебо в течение 3 лет.

Гистология костной ткани

Біоптати костей забирались из гребня подвздошной кости через 1 год после третьей ежегодной дозы у 152 пациенток в постменопаузе с остеопорозом, по поводу которого проводилось лечение Акластою(N - 82) или плацебо(N=3D70). Гістоморфометричний анализ показал уменьшение ремоделирования кости на 63 %. У пациенток, которые получали лечение Акластою, не было выявлено остеомаляции, фиброзу костного мозга или формирования незрелой костной ткани. Тетрациклиновая метка определялась в 81 из 82 биоптатив, полученных от пациенток группы Акласти. Микрокомпьютерный томографичний(мкКТ) анализ показал увеличение объему спонгиозной вещества кости и сохранения архитектуры спонгиозной кости у пациенток группы Акласти сравнительно с пациентками группы плацебо.

Маркеры ремоделирования костной ткани

Специфическая для костной ткани щелочная фосфатаза(BSAP), сывороточный N- конечный пропептид коллагена И типа(P1NP) и сывороточные бета-С-телопептиди(b - CTx) определялись в подгруппах от 517 до 1246 пациентов с периодическими интервалами на протяжении всего исследования. На фоне лечения Акластою в ежегодной дозе 5 мг наблюдалось статистически значимое снижение уровня специфической для костной ткани щелочной фосфатазы на 30 % относительно исходного показателя через 12 месяцы, что хранилось на уровне на 28 % ниже исходного показателя через 36 месяцы. Уровень N- конечного пропептиду был статистически значимое(на 61 %) ниже исходного показателя через 12 месяцы и хранился на уровне на 52 % ниже исходного показателя через 36 месяцы. Уровень бета-С-телопептиду был статистически значимое(на 61 %) ниже исходного показателя через 12 месяцы и хранился на уровне на 55 % ниже исходного показателя через 36 месяцы. На протяжении всего периода лечения значения маркеров ремоделирования кости находились в пределах передменопаузного диапазона в конце каждого года. Повторное введение препарата не приводило к дополнительному уменьшению уровней маркеров ремоделирования кости.

Влияние на рост

В трехлетнем исследовании при остеопорозе рост в положении пациента, стоя определялся ежегодно с помощью стадиометра. В группе Акласти выявлена меньшая(приблизительно на 2,5 мм) потеря роста сравнительно с группой плацебо(95 % ДІ: 1,6 мм, 3,5 мм) [p <0,0001].

Дни неработоспособности

Лечение Акластою статистически значимое уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и количество дней пребывания в кровати через боль в спине на 17,9 дня и 11,3 дня соответственно сравнительно с плацебо, а также статистически значимое уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и дней пребывания в кровати через переломы на 2,9 дня и 0,5 дня соответственно сравнительно с плацебо(для всех показателей р <0,01).

Клиническая эффективность при лечении остеопороза у пациентов с повышенным риском переломов потом недавно перенесенного перелома бедра(RFT)

Частота клинически выраженных переломов, в том числе переломов позвонков, переломов другой локализации и переломов костей бедра, оценивалась в 2127 мужчин и женщин возрастом 50-95 годы(средний возраст 74,5 года) с недавно(в течение 90 дней) перенесенными низькотравматичними переломами бедра, наблюдения за которыми велось в среднем в течение 2 лет приема исследуемого препарата. Приблизительно 42 % пациентов имели Т-показник МЩКТ шейки бедра ниже - 2,5, а приблизительно 45 % пациенты имели Т-показник МЩКТ выше - 2,5. Акласту вводили 1 раз в году, пока по крайней мере у 211 пациента популяции исследования не были подтверждены клинически выраженные переломы. Уровень витамина D обычно не определялся, но большинство пациентов получали погрузочную дозу витамина D(от 50000 до 125000 МО внутренне или внутримышечным путем) за 2 недели до инфузии. Все участники дополнительно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 800 до 1200 МО витамина D на сутки. 95 % пациенты получали свою инфузию через два или больше недель после сращения перелома бедра, а инфузия проводилась в среднем приблизительно через 6 недели после сращения перелома. Первичным показателем эффективности была частота клинически выраженных переломов на протяжении всего периода исследования.

Влияние на все клинически выражены переломы

Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов представлена в таблице 3.

Таблица 3

Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов

Результат

Акласта

(N=3D1065)

Частота явления(%)

Плацебо

(N=3D1062)

Частота явления(%)

Абсолютное уменьшение частоты явлений переломов % (ДІ)

Уменьшение относительного риска частоты переломов % (ДІ)

Любой клинически выраженный перелом(1)

8,6

13,9

5,3 (2,3, 8,3)

35 (16, 50)**

Клинически выраженный перелом позвонка(2)

1,7

3,8

2,1 (0,5, 3,7)

46 (8, 68)*

Перелом другой локализации(1)

7,6

10,7

3,1 (0,3, 5,9)

27 (2, 45)*

*p <0,05, **p <0,01

( 1) За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.

( 2) Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков.

Исследование не предусматривало определения статистически значимых отличий в количестве переломов костей бедра, но наблюдалась тенденция к уменьшению частоты новых переломов бедра.

Все летальные случаи представляли 10 % (101 пациент) в группе лечения Акластою сравнительно с
13 % (141 пациент) в группе плацебо. Это отвечает уменьшению на 28 % риске летального следствия по любым причинам(р=3D0,01).

Частота замедленного сращения переломов бедра была сравнимой в группах Акласти
( 34 [3,2 %]) но плацебо(29 [2,7 %]).

Влияние на минеральную плотность костной ткани(МЩКТ)

В исследовании HORIZON - RFT на фоне лечения Акластою наблюдался статистически значимый рост МЩКТ всех костей тазобедренного сустава и шейки бедренной кости относительно лечения плацебо во всех часовых точках. Лечение Акластою обусловило рост МЩКТ на 5,4 % для всех костей бедра и на 4,3 % для шейки бедренной кости на протяжении 24 месяцев сравнительно с плацебо.

Клиническая эффективность у мужчин

В исследовании HORIZON - RFT 508 мужчины рандомизировали для участия в исследовании
а 185 пациенты прошли оценивание МЩКТ через 24 месяцы. Через 24 месяцы наблюдалось близкое по значению статистически значимый рост на 3,6 % МЩКТ всех костей бедра у пациентов, которые получали лечение Акластою, сравнительно с эффектом, который наблюдался у женщин в постменопаузе в исследовании HORIZON, - PFT. Такого исследования было недостаточно, чтобы показать уменьшение количеству клинически выраженных переломов у мужчин; частота клинически выраженных переломов представляла 7,5 % у мужчин, которые получали лечение Акластою, в сравнении с 8,7 % в тех, кто получал плацебо.

В другом исследовании при участии мужчин(исследование CZOL446M2308) ежегодная инфузия Акласти обеспечивала не меньшую эффективность, чем еженедельный прием алендронату относительно изменения МЩКТ поясничных позвонков через 24 месяцы лечения сравнительно с начальными показателями.

Клиническая эффективность при остеопорозе, ассоциируемом с длительной системной терапией глюкокортикоидами

Эффективность и безопасность Акласти при лечении и профилактике остеопороза, ассоциируемого с длительной системной терапией глюкокортикоидами, оценивались в рандомизированном, многоцентровом, двойном слепом, стратифицированном, активно контролируемом исследовании при участии 833 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 85 лет(средний возраст мужчин представлял 56,4 года; женщин - в 53,5 году), которые получали лечение преднизоном в дозе
> 7,5 мг/сутки(или эквивалентное). Пациентов стратифицировали в зависимости от длительности применения глюкокортикоидов к рандомизации(≤ 3 месяцы против > 3 месяцев). Длительность исследования представляла один год. Пациентов рандомизировали или для получения одноразовой инфузии Акласти в дозе 5 мг, или для перорального приема ризедронату в дозе 5 мг один раз на сутки в течение одного года. Все участники дополнительно получали 1000 мг элементарного кальция и от 400 до 1000 МО витамина D на сутки. Эффективность считалась доказанной, если было показанное отсутствие преимущества ризедронату относительно изменения в процентах МЩКТ поясничных позвонков через 12 месяцы сравнительно с исходными показателями в субпопуляциях лечения и профилактики соответственно. Большинство пациентов продолжали прием глюкокортикоидов на протяжении одного года исследования.

Влияние на минеральную плотность костной ткани(МЩКТ)

Рост МЩКТ поясничных позвонков и шейки бедренной кости был статистически значим более высоким в группе лечения Акластою сравнительно с ризедронатом(для всех показателей р<0,03).
В субпопуляции пациентов, которые принимали глюкокортикоиды больше чем 3 месяцы к рандомизации, Акласта повышала ЩМКТ поясничных позвонков на 4,06 % сравнительно с 2,71 % для ризедронату(среднее отличие 1,36 %; р<0,001). В субпопуляции пациентов, которые принимали глюкокортикоиды в течение 3 месяцев или меньше к рандомизации, Акласта повышала ЩМКТ поясничных позвонков на 2,60 % сравнительно с 0,64 % для ризедронату(среднее отличие 1,96 %; р<0,001). Это исследование не было достаточным, чтобы показать уменьшение количеству клинически выраженных переломов сравнительно с лечением ризедронатом. Количество случаев переломов представляли 8 у пациентов, которые получали Акласту, в сравнении с 7 у пациентов, которые получали ризедронат(р=3D0,8055).

Клиническая эффективность при лечение болезни Педжета с поражением костей

Эффективность Акласти изучалась у пациентов мужского и женского пола возрастом свыше 30 лет с первичной легкой или умеренной болезнью Педжета с поражением костей(медиана уровня сывороточной щелочной фосфатазы в 2,6-3,0 разы выше верхнего предела определенного для определенного возраста нормального диапазона значений на момент введения в исследование), подтвержденной рентгенологически.

Эффективность одной инфузии 5 мг золедроновой кислоты сравнительно с ежедневным приемом 30 мг ризедронату в течение 2 месяцев была доказана в двух 6-месячных сравнительных исследованиях. Через 6 месяцы в группе Акласти ответ и нормализация уровня сывороточной щелочной фосфатазы(СЛФ) наблюдался в 96 % (169/176) и 89 % (156/176) пациенты сравнительно с 74 % (127/171) и 58 % (99/171) пациентами, которые принимали ризедронат(для всех показателей р<0,001).

Согласно объединенным результатам близкое по значению уменьшение выраженности боли наблюдалось в течение 6 месяцев при лечении Акластою и ризедронатом.

Пациенты, отнесенные к респондерив в конце 6 месяцев основного исследования, считались пригодными для введения в продолженный период наблюдения. Из 153 пациентов, которых лечили Акластою, и 115 пациенты, которые принимали ризедронат, введенных в продолженное обсервацийне исследование, после наблюдения средней длительностью 3,8 года с момента лечения часть пациентов, которые вышли из исследования через потребность в повторном лечении(клиническая оценка), была выше в группе лечения ризедронатом(48 пациенты, или 41,7 %) в сравнении с золедроновой кислотой(11 пациенты, или 7,2 %). Среднее время до окончания участия
в исследованиях через потребность в повторном лечении по поводу болезни Педжета от момента начального лечения был длиннее для пациентов, которые принимали золедронову кислоту(в 7,7 году), чем для пациентов, которые принимали ризедронат(в 5,1 году).

6 пациенты, которые достигли терапевтического ответа через 6 месяцы после лечения Акластою и
в которых позже развились рецидивы заболевания во время продолженного периода наблюдения, получили повторное лечение Акластою в среднем через в 6,5 году после первого лечения. 5 из 6 пациентов имели уровень щелочной фосфатазы в сыворотке в пределах нормального диапазона через 6 месяцы.

Гистология костной ткани оценивалась в 7 пациентов с болезнью Педжета через 6 месяцы после лечения золедроновой кислотой в дозе 5 мг. Результаты биопсии костей показали нормальное качество костной ткани без признаков нарушения ремоделирования кости и без признаков дефектов минерализации. Эти результаты согласуются с биохимическим маркером нормализации ремоделирования костной ткани.

Европейское агентство лекарственных средств отзывало требование относительно предоставления результатов исследований Акласти во всех подгруппах педиатрической популяции при болезни Педжета с поражением костей, а также при остеопорозе у женщин в постменопаузе с повышенным риском переломов, остеопорозе у мужчин с повышенным риском переломов и для профилактики клинически выраженных переломов после перелома бедра у мужчин и женщин.

Фармакокинетика.

В результате проведения одноразовых и многократных 5 - и 15-минутных инфузий в дозах 2, 4, 8
и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам были получены нижеследующие данные фармакокинетики, которые не зависели от дозы.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации активного вещества быстро увеличивались, достигая пика в конце инфузии, потом быстро снижались к < 10 % пика через 4 часы и к < 1 % пика - через 24 часы с дальнейшим длительным периодом очень низких концентраций, которые не превышают 0,1 % пиковые уровни.

Внутривенно введенная золедронова кислота выделяется почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения
t1/2 0,24(фаза альфа) и t1/2 1,87(фаза бета) часы, потом длительная фаза элиминации с конечным периодом полувыведения t1/2g 146 часы. Накопления активного вещества в плазме крови после многократных доз, которые вводятся каждые 28 дни, не наблюдалось. На ранних фазах диспозиций(альфа и бета) возможно быстрое распределение в костях и выведение почками. Золедронова кислота не метаболизуеться и выделяется в неизмененном виде почками. В течение первых 24 часов 39 ± 16 % введенной дозы екскретуеться с мочой, тогда как другое количество препарата в основном связывается с костной тканью. Такое поглощение костной тканью является характерным для всех бисфосфонатив и, как считается, происходит в результате сходства за строением из пирофосфатом. Как и в случае применения других бисфосфонатив, время содержания золедроновой кислоты в костной ткани является очень длительным. Потом медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выделение почками. Общий клиренс препарата представляет 5,04 ± 2,5 л/часами Он не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Доказано, что внутриличные и мижособови вариации плазменного клиренса золедроновой кислоты представляют 36 % и 34 % соответственно. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 минут приводит до 30 % снижения концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени.

Исследований взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными препаратами не проводилось. Поскольку золедронова кислота не метаболизуеться в организме человека и выявленное вещество имеет лишь незначительную активность или не имеет совсем как непосредственно действующий и/или необоротный ингибитор ферментов цитохрома Р450, золедронова кислота вряд ли будет уменьшать метаболический клиренс вещества, какая метаболизуеться через систему ферментов цитохрома P450. Золедронова кислота не имеет высокой степени связывания с белками плазмы(связывание представляет приблизительно 43-55 %), и это связывание не зависит от концентрации. Таким образом, вероятность взаимодействия в результате замещения препаратов, которые в значительной степени связываются с белками, являются незначительными.

Отдельные популяции.

Нарушение функции почек.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелировал с клиренсом креатинина, почечный клиренс представлял 75±33 % от клиренса креатинина, который продемонстрировал среднее значение 84 ± 29 мл/хв(диапазон от 22 до 143 мл/хв) у 64 исследуемых пациентов. Незначительное увеличение AUC(0-24год), приблизительно на 30-40 %, при почечной недостаточности от легкого к умеренной степени тяжести сравнительно с таким в пациентов с нормальной почечной функцией и отсутствие накопления лекарственного средства при многократных введениях доз независимо от почечной функции свидетельствуют о том, что регулирование дозы золедроновой кислоты при почечной недостаточности легкой(Clcr =3D 50-80 мл/хв) и умеренной(к Clcr 35 мл/хв) степени не нужно. Поскольку доступные лишь ограниченные даны относительно тяжелой почечной недостаточности(клиренс креатинина < 35 мл/хв), никакие рекомендации дозирования для этой популяции не являются возможными.

Клинические характеристики

Показание

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузному периоде и у мужчин при повышенном риске переломов, включая лица с недавним низькотравматичним переломом бедра.

Лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией

у женщин в постменопаузному периоде и у мужчин при повышенном риске переломов.

Лечение костной болезни Педжета у взрослых.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому компоненту препарата или повышенная чувствительность к бисфосфонатив. Гіпокальціємія. Тяжелое нарушение функции почек с клиренсом креатинина < 35 мл/мин. Период беременности или кормления груддю.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специальные исследования взаимодействия лекарственных средств с золедроновой кислотой не проводились. Золедронова кислота систематически не метаболизуеться и не влияет на энзимы цитохрома Р450 человека in vitro. Золедронова кислота связывается с белками плазмы незначительной мерой(связывание представляет приблизительно 43-55 %), потому взаимодействия, которые происходят в результате замещения препаратов с высокой степенью связывания, маловероятные.

Золедронова кислота выводится из организма путем почечной экскреции. Следует соблюдать осторожность при применении Акласти в сочетании с препаратами, которые могут в значительной степени влиять на функцию почек(например с аминогликозидами или диуретиками, которые могут вызывать дегидратацию).

У пациентов с нарушениями функции почек может повышаться системная экспозиция одновременно введенных лекарственных препаратов, которые выводятся преимущественно почками.

Особенности применения

Применение Акласти пациентам с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 35 мл/хв) противопоказанное учитывая риск отказа почек у этой категории пациентов.

После введения Акласти наблюдалось нарушение функции почек, особенно у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, которые включают пожилой возраст, одновременный прием нефротоксических лекарственных препаратов, одновременную терапию диуретиками или дегидратацию, которая возникла после введения Акласти. Нарушение функции почек наблюдалось у пациентов после однократного применения препарата. Почечная недостаточность, которая требовала применения диализа или привела к летальному следствию, изредка наблюдалась у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или с какими-то из описанных выше факторов риска.

Чтобы возвести к минимуму риск нежелательных реакций со стороны почек, следует учитывать такие предостережения:

- Перед каждым введением Акласти необходимо определить клиренс креатинина с учетом массы тела, используя формулу Кокрофта-Голта.

- Транзиторное повышение уровня креатинина в сыворотке крови может быть больше у пациентов с уже существующим нарушением функции почек.

- У пациентов из группы риска следует осуществлять мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови.

- Акласту следует применять с осторожностью при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут влиять на функцию почек.

- Пациенты, особенно пациенты пожилого возраста и те, кто принимает диуретики, нуждаются достаточной гидратации перед введением Акласти.

- Одноразовая доза Акласти не должна превышать 5 мг, а длительность инфузии должна быть не меньше чем 15 минуты.

Имеющуюся гипокальциемию необходимо лечить адекватным приемом кальция и витамина D к началу терапии Акластою. Другие нарушения минерального обмена, например, уменьшения паращитовидной железы, нарушения абсорбции кальция в кишечнике, также нуждаются эффективного лечения. Врач должен тщательным образом контролировать этих пациентов.

Усиленное ремоделирование костной ткани характерно для болезни Педжета с поражением костей. Из-за быстрого начала влияния золедроновой кислоты на ремоделирование костной ткани может возникать транзиторная гипокальциемия, иногда с клиническими проявлениями, что обычно достигает максимума в течение первых 10 дни после инфузии Акласти.

При применении Акласти рекомендуется одновременное достаточное потребление кальция и витамина D. Кроме того, для пациентов с болезнью Педжета обязательно следует обеспечить достаточный дополнительный прием кальция, который отвечал бы по меньшей мере 500 мг элементарного кальция дважды на сутки в течение 10 дней после введения Акласти. Пациентам необходимо рассказать о симптомах гипокальциемии и обеспечить адекватный мониторинг на протяжении периода риска. У пациентов с болезнью Педжета рекомендуется определять уровень кальция в сыворотке крови к инфузии Акласти.

Изредка приходили сообщения о выраженном и иногда инвалидизуючий боль в костях, суставах та/або мышцах у пациентов, которые принимали бисфосфонати, в том числе Акласту.

Остеонекроз челюсти

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, которые получают Акласту(золедронову кислоту) в связи с остеопорозом.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить у пациентов с незаживленными открытыми поражениями мягких тканей в полости рта. К началу лечения Акластою у пациентов с сопутствующими факторами риска рекомендуется предварительно провести стоматологический обзор с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

При оценке риска развития остеонекроза челюсти у пациента следует принимать во внимание такое:

- Активность лекарственного средства, которое подавляет резорбцию костной ткани(для высокоактивных соединений риск является выше), способ применения(для парентерального введения риск является выше) и кумулятивную дозу терапии резорбции костной ткани.

- Рак, сопутствующие заболевания(такие как: анемия, коагулопатии, инфекция), курения.

- Сопутствующие терапии: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия председателя и шеи.

- Несоблюдение гигиены полости рта, пародонтоз, зубные протезы, которые плохо подходят, болезнь зубов в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры, например удаление зубов.

Всем пациентам рекомендуется поддерживать надлежащую гигиену полости рта и зубов, проходить периодические проверки зубов и немедленно сообщать о любых пероральных симптомах, такие как подвижность зубов, боль или отек, незаживление язв или выделение во время лечения с помощью золедроновой кислоты. Во время лечения инвазивные стоматологические процедуры следует проводить с осторожностью, избегая непосредственной близости к месту применения золедроновой кислоты.

План лечения для пациентов, в которых возникает остеонекроз челюсти, должны разрабатывать в тесном сотрудничестве врач и врач-стоматолог или хирург-стоматолог, который имеет опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временной отмены золедроновой кислоты к нормализации состояния и максимальному уменьшению факторов риску.

Остеонекроз внешнего слухового прохода

Остеонекроз внешнего слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатив, в основном во время длительной терапии. Возможные факторы риска остеонекроза внешнего слухового прохода включают использование стероидов и химиотерапию та/або местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза внешнего слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, которые получают бисфосфонати и жалуются на симптомы со стороны органов слуха, в том числе на хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедренной кости

Сообщалось об атипичных подвертлюжных и диафизарных переломах бедренной кости на фоне терапии бисфосфонатами, преимущественно у пациентов, которые получали длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые переломы с короткой линией перелома могут возникать где угодно по всей длине бедренной кости, от участка ниже малого вертлюга к участку выше надмыщелкового повышения. Эти переломы возникают после минимальной травмы или вообще без нее, а у некоторых пациентов боль в участке бедра или паха, который часто сопровождается рентгенологическими признаками стрессового перелома, появляется за недели или месяцы до выявления полного перелома бедренной кости. Нередко переломы являются двусторонними; поэтому у пациентов, которые получают лечение бисфосфонатами и в которых подтвержден диафизарный перелом бедренной кости, необходимо также обследовать другое бедро. Отмечалось замедленное сращение таких переломов. Вопрос относительно прекращения терапии бисфосфонатами у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости следует рассматривать после тщательного обследования пациента, учитывая индивидуальную оценку соотношения пользы и риска.

Во время лечения бисфосфонатами пациенты должны сообщать о любой боли в участке бедра, тазобедренного сустава или паха, и всех пациентов, в которых наблюдаются такие симптомы, следует обследовать относительно неполного перелома бедренной кости.

Общее

Частоту симптомов, которые возникают в течение первых трех дней после введения препарата, можно уменьшить путем приема парацетамолу или ибупрофену сразу после введения препарата Акласта.

Для онкологических назначений имеются другие препараты, которые содержат золедронову кислоту как действующее вещество. Пациентам, которые проходят лечение с помощью препарата Aкласта, не следует одновременно принимать такие препараты или любые другие бисфосфонати, поскольку совокупное влияние этих веществ неизвестно.

Это лекарственное средство содержит меньше чем 1 ммоль натрию(23 мг) на флакон(100 мл препарата Aкласта), то есть, по существу, является таким, которое не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Акласта противопоказанная в период беременности. Даны относительно применения золедроновой кислоты для лечения беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали токсичное влияние препарата на репродуктивную функцию, включая изъяны развития. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Кормление груддю

Неизвестно, или екскретуеться золедронова кислота в грудное молоко человека. Акласта противопоказанная в период кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста

Акласта не рекомендуется для применения женщинам репродуктивного возраста.

Фертильность

Потенциальное нежелательное влияние золедроновой кислоты на фертильность изучалось на крысах родительского и F1 поколений. В результате выявлен излишне усиленный фармакологический эффект, который рассматривается как связан с торможением мобилизации скелетного кальция препаратом, что обусловило развитие перинатальной гипокальциемии, что является эффектом класса бисфосфонатив, дистоцию и досрочное прекращение исследования. Таким образом, результаты не дают возможность сделать окончательные выводы относительно влияния Акласти на фертильность у человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Нежелательные реакции, такие как головокружение, могут влиять на способность руководить транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозы

Введения Акласти проводят при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста(≥65 годы) и пациентов, которые получают диуретики.

В связи с применением препарата Акласта рекомендуется адекватный прием кальция и витамина D.

Остеопороз

Лечение постменопаузного остеопороза, остеопороза у мужчин, лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией, : рекомендованная доза - 1 внутривенная инфузия 5 мг Акласти на год.

Оптимальная длительность лечения остеопороза бисфосфонатами не была установлена. Необходимость продолжения лечения следует периодически пересматривать, оценивая пользу и риск при применении препарата Акласта индивидуально для каждого пациента, особенно после 5 или больше лет применение препарата.

Пациентам с недавним низькотравматичним переломом бедра рекомендуется введение препарата Акласта через два или больше недель после операции по поводу перелома бедра. Пациентам с недавним низькотравматичним переломом бедра перед первым введением препарата Акласта рекомендуется применение витамина D в ударной дозе от 50000 к
125000 МО перорально или внутримышечно.

Болезнь Педжета

Препарат назначают лишь врачи с опытом лечения болезни Педжета с поражением костей. Рекомендованная доза - одна внутривенная инфузия 5 мг Акласти. Кроме того, пациенты с болезнью Педжета нуждаются применения кальция дополнительно, по крайней мере 500 мг элементарного кальция дважды на сутки в течение по меньшей мере 10 сутки после введения Акласти.

Повторное лечение препаратом болезни Педжета : после начала лечения болезни Педжета Акластою наблюдается длительный период ремиссии у пациентов, которые отвечают на лечение. Повторное лечение включает дополнительную внутривенную инфузию 5 мг Акласти пациентам, которые имели рецидив, с интервалом 1 год или дольше после начала лечения. Данные относительно повторного лечения болезни Педжета ограничены.

Особенные группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью. Назначение Акласти пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 35 мл/хв не рекомендуется.

Регулирование дозы для пациентов с клиренсом креатинина >35 мл/хв не нужно.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Регулирование дозы не нужно.

Пациенты пожилого возраста(³ 65 годы). Регулирование дозы не нужно, поскольку биодоступность, распределение и выведение препарата у пациентов пожилого возраста и младших пациентов были подобными.

Инструкции относительно применения препарата. Акласту вводят медленно через отдельную инфузионную систему с отведением воздуха и с учетом постоянной скорости введения. Время введения препарата должно представлять не менее 15 минут. Любой неиспользованный остаток или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Применять можно только прозрачный раствор, без видимых частей и без изменения цвета.

Если раствор охлажден, необходимо дать ему достичь комнатной температуры перед применением. Во время приготовления раствора для внутривенной инфузии необходимо придерживаться правил асептики.

Препарат применяется только одноразово.

С микробиологической точки зрения препарат необходимо использовать немедленно. Иначе за время и условия хранения ответственность пользователь, раствор рекомендуется хранить не больше 24 часов при температуре 2-8 ºC.

Деть. Препарат Акласта не рекомендовано назначать детям и подросткам(в возрасте до 18 лет), поскольку недостаточно данных относительно безопасности и эффективности применения препарата этой возрастной группе.

Передозировка.

Клинический опыт острой передозировки ограничен. Состояние пациентов, которые получили дозы, которые превышают рекомендованную, нуждается тщательного мониторинга. В случае передозировки, которая приводит к клинически значимой гипокальциемии, компенсация состояния может быть достигнута дополнительным применением кальция перорально и/или внутривенной инфузией кальция глюконату.

Побочные реакции

Общий процент пациентов, в которых наблюдались нежелательные реакции, представлял 44,7 %, 16,7 %
и 10,2 % после первого, второго и третьего введения препарата соответственно. Частота отдельных нежелательных реакций после первого введения препарата представляла: лихорадка - 17,1 %, миальгия - 7,8 %, гриппоподобные симптомы - 6,7 %, артралгия - 4,8 % и головная боль - 5,1 %. Частота этих реакций заметно уменьшалась с дальнейшим применением ежегодной дозы препарата Акласта. Большинство этих реакций наблюдались в течение первых трех дней после введения препарата Акласта, были слабыми или умеренными за выраженностью и проходили в течение трех дней. В ходе проведения небольшого исследования, в котором против нежелательных реакций была проведена профилактика, как описано ниже, процент пациентов, в которых наблюдались нежелательные реакции, был ниже(19,5 %, 10,4 %, 10,7 % после первого, второго и третьего введения препарата соответственно).

Нижеследующие побочные реакции систематизированы в соответствии с классами систем органов за MedDRA и частотой : очень распространены(³1/10), распространенные(³1/100, <1/10), нераспространенные(³1/1000, <1/100), редко распространенные(³1/10000, <1/1000), очень редко распространенные(<1/10000), частота неизвестна(нельзя оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазия :

нераспространены - грипп, назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы :

нераспространены - анемия.

Со стороны иммунной системы:

частота неизвестна** - реакции гиперчувствительности, включая редкие случаи бронхоспазма, крапивницы и ангионевротического отека и очень редкие случаи анафилактических реакций/шока.

Нарушение метаболизма и питание :

распространены - гипокальциемия*;

нераспространены - снижение аппетита;

редко распространены - гипофосфатемия.

Психические нарушения:

нераспространены - бессонница.

Со стороны центральной нервной системы:

распространены - головная боль, головокружение;

нераспространены - летаргия, парестезия, сонливость, тремор, обморок(синкопе), нарушение вкуса.

Со стороны органов зрения :

распространены - гиперемия глаз;

нераспространены - конъюнктивит, боль в глазах;

редко распространены - увеит, эписклерит, воспаление радужной оболочки;

частота неизвестна** - склерит и воспаление глаза.

Со стороны органов слуха и лабиринта :

нераспространены - вертиго.

Со стороны сердечной системы:

распространены - фибрилляция передсердь;

нераспространены - усиленное сердцебиение.

Со стороны сосудистой системы:

нераспространены - артериальная гипертензия, приливы;

частота неизвестна** - гипотензия(у некоторых пациентов на фоне факторов риска).

Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения :

нераспространены - кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

распространены - тошнота, блюет, диарея;

нераспространены - диспепсия, боль в эпигастрии, боль в животе, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, запор, сухость в рту, эзофагит, зубная боль, гастрит#.

Со стороны кожи и подкожной ткани :

нераспространены - высыпание, гипергидроз, зуд, эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани :

распространены - миалгия, артралгия, боль в костях, боль в спине, боль в конечностях;

нераспространены - боль в шее, мышечно-скелетная скованность, отечность суставов, спазмы мышц, мышечно-скелетная боль в груди, мышечно-скелетная боль, скованность суставов, артрит, мышечная слабость;

редко распространены - атипичный подвертлюжный и диафизарный перелом бедренной кости† (нежелательная реакция класса бисфосфонатив);

очень редко - остеонекроз внешнего слухового прохода(неблагоприятные реакции, типу для бисфосфонатив).

частота неизвестна** - остеонекроз челюсти.

Со стороны мочеполовой системы:

нераспространены - повышение креатинина крови, полакиурия, протеинурия;

частота неизвестна** - нарушение функции почек. Редкие случаи почечной недостаточности, которые требуют гемодиализа, и редкие летальные случаи наблюдались у пациентов с существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, такими как пожилой возраст, одновременное применение нефротоксических препаратов, одновременная диуретическая терапия или дегидратация
в постинфузионном периоде.

Лабораторные показатели:

распространены - повышение уровня С-реактивного протеина;

нераспространены - снижение уровня кальция крови.

Общие нарушения и нарушения, связанные со способом введения, :

очень распространены - лихорадка;

распространены - гриппоподобные симптомы, озноб, утомляемость, астения, боль, недомогание, реакция
в месте введения;

нераспространены - периферический отек, жажда, гострофазова реакция, боль в груди несердечного происхождения;

частота неизвестна** - вторичная дегидратация организма, связанная с такими симптомами
как лихорадка, блюет и диарея, что развиваются после введения препарата.

# Наблюдались у пациентов, которые одновременно принимали глюкокортикостероиди.

* Распространены только при болезни Педжета.

** На основе постмаркетинговых отчетов. Частота не может быть оценена на основе имеющихся данных.

† Выявлены в постмаркетинговый период.

Фибрилляция передсердь

Во время исследования HORIZON - базового клинического исследования переломов(Pivotal Fracture Trial [PFT]) общая частота такой побочной реакции, как фибрилляции предсердия складывала 2,5%(96 из 3862 пациентов) в группу Акласти по сравнению с 1,9%(75 из 3852 пациентов) в группе плацебо. Частота такой серьезной побочной реакции, как фибрилляции предсердия складывала 1,3%(51 с 3862) у пациентов, которые получали Акласту, по сравнению с 0,6%(22 с 3852) у пациентов, которые получали плацебо. Механизм, который вызывает повышение частоты фибрилляции предсердия, неизвестен. В исследованиях остеопороза(PFT, HORIZON - клиническое исследование повторного перелома [RFT]) общая частота фибрилляций предсердия была сравненной в группе Акласти(2,6%) и группе плацебо(2.1%). Общая частота такой серьезной побочной реакции, как фибрилляции предсердия складывала 1,3% у пациентов, которые получали Акласту, по сравнению с 0,8% у пациентов, которые получали плацебо.

Эффекты класса препаратов.

Нарушение функции почек.

При введении золедроновой кислоты наблюдались побочные реакции, которые проявлялись в виде ухудшения функции почек(в частности повышение уровня креатинина сыворотки крови) и редко, - как острая почечная недостаточность. Нарушение функции почек наблюдалось на фоне применения золедроновой кислоты, особенно у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе или дополнительными факторами риска(такими как пожилой возраст, одновременная химиотерапия, одновременный прием нефротоксических препаратов, одновременная диуретическая терапия, тяжелая дегидратация); большинство таких пациентов получали препарат в дозе 4 мг каждые 3-4 недели, но в некоторых случаях нарушение функции почек наблюдалось после одноразового применения препарата.

По данным клинических исследований остеопороза, изменения клиренса креатинина(что измерялся ежегодно к введению дозы препарата), частота почечной недостаточности и нарушения функции почек были сравнимыми в течение трех лет для группы применения препарата Акласта и группы применения плацебо. Наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови в течение 10 дней в 1,8 % пациентов, которые получали препарат Акласта, сравнительно с 0,8 % пациенты, которые получали плацебо.

Гіпокальціємія.

По данным клинических исследований остеопороза, приблизительно в 0,2 % пациентов после применения препарата Акласта отмечалось заметное снижение уровней кальция в сыворотке крови(менее 1,87 ммоль/л). Случаев симптоматической гипокальциемии не наблюдалось.

В ходе исследований болезни Педжета случаи симптоматической гипокальциемии наблюдались приблизительно у 1 % пациента; у всех пациентов они проходили.

Случаи временного асимптоматичного снижения уровней кальция ниже диапазону нормальных значений(менее 2,10 ммоль/л) наблюдались в 2,3 % пациентов, которые получали лечение препаратом Акласта в ходе большого клинического исследования, сравнительно с 21 % пациента, который получал лечение препаратом Акласта в ходе исследований болезни Педжета. Частота случаев гипокальциемии была значительно ниже после дальнейшего введения препарата.

В ходе проведения исследования остеопороза в период постменопаузы с целью профилактики клинических переломов после участия в исследовании переломов бедра и исследованиях болезни Педжета все пациенты получали соответствующие добавки витамина D и кальцию. В исследовании относительно профилактики клинических переломов после недавнего перелома бедра равные витамину D обычно не измерялись, но большинство пациентов получили ударную дозу витамина D к применению препарата Акласта.

Местные реакции. В ходе большого клинического исследования сообщалось о местных реакциях
в месте инфузии(0,7 %) : покраснение, припухлость та/або боль после введения золедроновой кислоты.

Остеонекроз челюсти. Случаи развития некроза челюсти наблюдались преимущественно у больных раком, которые принимали препараты, что ингибують резорбцию костей, включая золедронову кислоту.

В большом клиническом исследовании при участии 7 736 пациентов наблюдался только 1 случай развития остеонекроза челюсти в пациента, которому вводили Акласту, и 1 случай у пациента, которые применяли плацебо. Сообщения о случаях остеонекроза челюсти пришли в пост-маркетинговом периоде применения препарата Акласта.

Несовместимость

Раствор Акласти для инфузий нельзя смешивать с растворами, которые содержат кальций. Акласту не следует смешивать или вводить внутривенно с другими лекарственными средствами.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Нераскрытый флакон не нуждается специальных условий хранения.

Хранить в течение 24 часов при температуре 2-8 ºC после раскрытия флакона.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 100 мл раствора в флаконе. По 1 флакону в коробке из картона упаковочного.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Новартіс Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

Другие медикаменты этого же производителя

КАТАФАСТ — UA/4180/01/01

Форма: порошок для орального раствора по 50 мг по 3 или 9, или по 21 саше в коробке из картона

СИГНИФОР — UA/12937/01/02

Форма: раствор для инъекций по 0,6 мг/1 мл, по 1 мл в ампуле; по 6 ампулы в коробке; по 5 или по 10 коробки в пачке из картона

САНДИМУН НЕОРАЛ® — UA/3165/01/03

Форма: капсулы мягкие по 50 мг по 5 капсулы в блистере; по 10 блистеры в картонной коробке

ЕКСФОРЖ Н — UA/12679/01/02

Форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг/160 мг/25 мг, по 14 таблетки в блистере; по 1 или 2 блистеры в картонной коробке

МЕКИНИСТ — UA/16836/01/01

Форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг, по 30 таблетки в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке