Оксалиплатин "Ебеве"

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ОКСАЛІПЛАТИН "ЕБЕВЕ"

(OXALIPLATIN «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: оксалиплатин(oxaliplatin);

1 флакон содержит 50 мг или 100 мг оксалиплатину;

вспомогательное вещество: лактозы моногидрат.

Врачебная форма. Порошок лиофилизированный для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый порошок или масса.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Соединения платины.

Код АТХ L01X А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Антинеопластический агент оксалиплатин(цис-[оксалато(транс-1-1, 2-диаминоциклогексан) платина]) принадлежит к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс из 1,2-диаминоциклогексаном(DACH) и оксалатной группой. Оксаліплатин является энантиомером.

Оксаліплатин обнаруживает цитотоксическое действие in vitro и противоопухолевое действие in vivo относительно широкого спектра тест-систем, в частности моделей колоректального рака человека. Была продемонстрированная активность оксалиплатину in vitro и in vivo относительно разных моделей рака, резистентных к цисплатину.

При комбинированном применении оксалиплатину и 5-ФУ in vitro и in vivo наблюдается синергичный цитотоксический эффект.

Механизм действия оксалиплатину окончательно не выяснен, однако исследования показали, что водный дериват, который образуется при биотрансформации оксалиплатину, взаимодействует из ДНК и вызывает формирование межниточных и внутриниточных сшивок в ДНК, в результате чего нарушается синтез ДНК и наблюдаются цитотоксический и противоопухолевый эффекты.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитив не исследовалась. Фармакокінетичні показатели для ультрафильтрует платины(смеси всех несвязанных, активных и неактивных соединений платины) после двухчасовых инфузий оксалиплатину в дозе 130 мг/м2 поверхности тела каждые 3 недели(1-5 курсы) или в дозе 85 мг/м2 поверхности тела каждые 2 недели(1-3 курсы) приведены в таблице ниже.

В конце двухчасовой инфузии 15 % введенной платины находится в системном кровообращении, а 85 % быстро распределяется в тканях или выводится с мочой. Вследствие необоротного связывания с эритроцитами и альбумином плазмы крови периоды полувыведения платины в этих соединениях близки до времени естественного обновления эритроцитов и альбумина плазмы крови. При введении оксалиплатину каждые 2 недели в дозе 85 мг/м2 поверхности тела или каждые 3 недели в дозе 130 мг/м2 поверхности тела кумуляции платины в ультрафильтрати плазмы крови не наблюдается, а равновесное состояние достигается уже после первого курса терапии. Інтер- и интрасубъектна вариабельнисть фармакокинетичних показателей в целом небольшая.

Биотрансформация in vitro считается результатом бесферментной деградации. Нет признаков опосредствованного цитохромом Р450 метаболизма диаминоциклогексанового кольца.

В организме человека оксалиплатин интенсивно биотрансформуеться. После окончания двухчасовой инфузии препарата неизменен оксалиплатин уже не оказывается в ультрафильтрати плазмы крови. В системном кровообращении были идентифицированы несколько цитотоксических продуктов биотрансформации оксалиплатину, в частности монохлор-, дихлор- и диакво- DACH соединения платины. Позже также оказываются неактивные конъюгати платины. Платина екскретуеться преимущественно с мочой(за 5 сутки 54 % дозы выводится с мочой и < 3 % - с фекалиями). Большинство платины выводятся в течение 48 часов после введения препарата. У больных с нарушениями функции почек клиренс платины значительно ниже, чем у пациентов без таких нарушений(9,95 ± 1,91 л/год сравнительно с 17,6 ± 2,18 л/год). Кроме того, у них статистически значимо низший объем распределения(241 ± 36,1 л сравнительно с 330 ± 40,9 л). Клиренс платины у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не исследовался.

Клинические характеристики.

Показание.

Оксаліплатин применяют в комбинации из 5-фторурацилом(5-ФУ) и фолиновой кислотой(ФК) для:

- адъювантной терапии колоректального рака III стадии(стадия С за классификацией Дюка) после полной резекции первичной опухоли;

- лечение метастатического колоректального рака.

Противопоказание.

• Гіперчутливість до оксаліплатину або до допоміжної речовини в анамнезі.

- Подавление функции костного мозга к началу первого курса терапии(количество нейтрофилов < 2 × 109/л та/або количество тромбоцитов < 100 × 109/л).

- Периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями к началу первого курса терапии.

- Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв).

Особенные меры безопасности.

Учитывая токсичность оксалиплатину, рекомендуются такие меры предосторожностей :

- персонал должен иметь соответствующую квалификацию и быть проинформированным относительно техники работы с препаратом.

- При манипуляциях с препаратом следует придерживаться правил работы с цитостатиками.

- Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.

- При работе с препаратом персонала следует пользоваться защитной одеждой: халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками.

- Для манипуляций с препаратом необходимо выделить специальное место, где запрещено курить, есть и пить. Рабочие поверхности следует закрыть одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с защитным пленочным покрытием с обратной стороны.

- Остатки препарата, все вещи и материалы, которые используются при растворении, разведении и введении растворов оксалиплатину, а также уборке(включая перчатки), необходимо складывать в специальные контейнеры или сверхпрочные мешки для токсичных отходов и уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ согласно действующим нормативным актам относительно уничтожения опасных отходов.

- Необходимо с осторожностью убирать рвоту и экскременты пациентов.

- При случайном попадании лиофилизированного порошка или растворов оксалиплатину на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно промыть большим количеством воды.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одноразовое введение оксалиплатину в дозе 85 мг/м2 поверхности тела непосредственно перед введением 5-ФУ не влияет на экспозицию 5-ФУ.

Исследования in vitro не выявили значительного вытеснения оксалиплатину, связанного с белками плазмы крови, при комбинированном приложении с такими препаратами, как эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и натрию вальпроат.

Особенности применения.

Лечение оксалиплатином должно осуществляться лишь в специализированных онкологических отделениях под надзором опытных врачей-онкологов.

Нарушение функции почек. При лечении оксалиплатином больных с дисфункцией почек легкой и умеренной степени тяжести необходим регулярный контроль функции почек и корректировки доз в зависимости от уровня токсичности.

Пациенты с аллергическими реакциями на соединения платины в анамнезе должны находиться под пристальным надзором. В случае анафилактической/анафилактоидной реакции на оксалиплатин инфузию препарата следует немедленно прекратить и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение оксалиплатину в таких случаях противопоказано. Приходили сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально.

В случае екстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы. Необходимо пристально контролировать нейротоксичное действие оксалиплатину, особенно в случае комбинированного приложения с другими нейротоксичными препаратами. Неврологические обследования необходимо проводить перед каждой инфузией оксалиплатину и потом периодически.

Если под время или в течение нескольких часов после двухчасовой инфузии оксалиплатину у пациента развивается ларингофарингеальная дизестезия, длительность следующей инфузии препарата должна представлять 6 часы. Для предотвращения возникновения такой дизестезии нужно проинформировать пациента относительно необходимости избежания холода и глотания свежей/холодной еды и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия. При появлении симптомов нейротоксичного действия(парестезия, дизестезия) следующие дозы оксалиплатину необходимо снижать в зависимости от длительности и тяжести симптомов :

- Если симптомы наблюдаются больше 7 дней и тревожат пациента, следующую дозу оксалиплатину снижают с 85 до 65 мг/м2 поверхности тела(при лечении метастатического рака) или до 75 мг/м2 поверхности тела(при адъювантной терапии).

- Если парестезия без функциональных нарушений наблюдается к началу следующего курса терапии, следующую дозу оксалиплатину снижают из 85 мг/м2 до 65 мг/м2 поверхности тела(при лечении метастатического рака) или до 75 мг/м2 поверхности тела(при адъювантной терапии рака).

- Если парестезия с функциональными нарушениями наблюдается к началу следующего курса терапии, оксалиплатин необходимо отменить.

- В случае исчезновения симптомов нейротоксичного действия потом отмены препарата можно рассмотреть целесообразность возобновления терапии.

Пациентов необходимо информировать о том, что симптомы периферической сенсорной нейропатии могут храниться после окончания лечения оксалиплатином(локализованные парестезии средней тяжести или парестезии, которые мешают функциональной деятельности, могут проявляться до три года после окончания адъювантной терапии оксалиплатином).

Синдром обратной задней лейкоенцефалопатии(RPLS). Случаи возникновения синдрома обратной задней лейкоенцефалопатии(RPLS, также известного как PRES(синдром обратной задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, которые получали оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким обратным неврологическим заболеванием, которое быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутыванием сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами(см. раздел "Побочные реакции"). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ(магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, блюет, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Профилактическое та/або терапевтическое применение антиеметикив может помочь ослабить желудочно-кишечные токсичные эффекты(тошноту и блюет). Тяжелая диарея/блюющего могут повлечь дегидратацию, паралитическую непроходимость кишечнику, обструкцию желудочно-кишечного тракта, гипокалиемию, метаболический ацидоз и нарушение функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатину и 5-ФУ.

В случае гематологических токсичных эффектов(количество нейтрофилов < 1,5 × 109/л и или количество тромбоцитов < 50 × 109/л) следующий курс терапии оксалиплатином отсрочивают к возобновлению гематологических показателей. К началу лечения и перед каждым курсом терапии необходимо проводить полный анализ крови с дифференциацией лейкоцитов.

Если у пациента развивается воспаление слизистых оболочек/стоматит с нейтропенией или без нее, следующий курс лечения отсрочивается к уменьшению тяжести воспаления слизистых оболочек/стоматита к И степени или ниже та/або увеличение количества нейтрофилов до 1,5 × 109/л.

Пациентов необходимо проинформировать о риске возникновения диареи/блюющего, воспаления слизистых оболочек/стоматита и нейтропении и о необходимости немедленно обращаться к врачу при появлении соответствующих симптомов.

Если оксалиплатин применяют в сочетании с 5-ФУ(из ФК или без нее), дозы 5-ФУ корректируют в зависимости от токсичных эффектов по обычной схеме.

В случае диареи IV степени, нейтропении III - IV степени(количество нейтрофилов < 1,5 × 109/л) или тромбоцитопении III - IV степени(количество тромбоцитов < 50 × 109/л) дозы оксалиплатину снижают из 85 мг/м2 до 65 мг/м2 поверхности тела(при лечении метастатического рака) или до 75 мг/м2 поверхности тела(при адъювантной терапии рака), а также снижают дозы 5-ФУ.

В случае необъясненных симптомов со стороны дыхательной системы(таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или инфильтрат на рентгенограмме легких) оксалиплатин необходимо отменить к проведению пульмонологического обследования с целью исключения интерстициальной болезни легких.

Нарушение со стороны системы крови. Гемолітико-уремічний синдром(ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией(частота развития неизвестна). Применение оксалиплатину следует прекратить при появлении первых признаков микроангиопатичной гемолитической анемии, а также при внезапном падении уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышенным уровнем билирубина, креатинина, азота мочевины крови и ЛДГ в сыворотке крови. Почечная недостаточность может оставаться и после прекращения применения препарата, в этом случае следует провести гемодиализ.

В случае нарушения функции печенки по данным анализов или портальной гипертензии, не предопределенных метастазами в печенке, следует считаться с возможностью возникновения одиночных случаев сосудистых нарушений в печенке, вызванных действием препарата.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Безопасность применения оксалиплатину в период беременности не исследовалась. Доклинические данные свидетельствуют о том, что оксалиплатин в терапевтических дозах может делать ембриолетальну та/або тератогенное действие на плод, потому препарат не рекомендуется применять в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацептивы.

Назначение препарата возможно только после тщательного взвешивания пользы и риска, а также после информирования пациентки о риске для плода и при условии ее согласия.

Через возможные генотоксични эффекты оксалиплатину следует проводить соответствующие противозачаточные мероприятия в период лечения, а также в течение 4 месяцев после прекращения лечения для женщин и 6 месяцы - для мужчин. Мужчинам также рекомендовано проконсультироваться о возможности консервирования спермы к началу терапии, поскольку оксалиплатин может вызывать необоротную бесплодность.

Оксаліплатин может иметь негативное влияние на фертильность.

Экскреция оксалиплатину в грудное молоко не изучалась. В период лечения оксалиплатином кормления груддю противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние оксалиплатину на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не исследовалось, однако потенциально возможные побочные эффекты(такие как головокружение, тошнота, блюет, нарушение зрения, в частности временная потеря зрения, которое проходит после прекращения лечения и неврологические симптомы) могут влиять на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами. Таким образом, необходимо предупреждать пациентов о возможном негативном влиянии препарата.

Способ применения и дозы.

Оксаліплатин необходимо вводить лишь перед фторпиримидинами(5-ФУ)!

Дозы для взрослых.

Рекомендованная доза при адъювантной терапии колоректального рака - 85 мг/м2 поверхности тела внутривенно каждые 2 недели в течение 12 курсов(общая длительность лечения представляет 6 месяцы).

Рекомендованная доза при терапии метастатического колоректального рака - 85 мг/м2 поверхности тела внутривенно каждые 2 недели.

Дозы следует корректировать в зависимости от переносимости терапии.

Оксаліплатин применяют преимущественно в комбинации из 5-ФУ, который следует вводить путем длительных инфузий.

Дозы для больных с нарушениями функции почек.

Действие оксалиплатину на больных с тяжелыми нарушениями функции почек не исследовалось, потому таким пациентам препарат противопоказан. В случае умеренной почечной недостаточности лечения можно начинать в обычных рекомендованных дозах и корректировать их в зависимости от выраженности токсичных эффектов(см. "Особенности применения"). Нет необходимости корректировать дозы больным с незначительными нарушениями функции почек.

Дозы для больных с нарушениями функции печенки.

Действие оксалиплатину на больных с тяжелыми нарушениями функции печенки исследовано недостаточно. Не отмечалось увеличение острой токсичности при лечении оксалиплатином пациентов с отклонениями результатов функциональных печеночных тестов перед началом терапии, потому в таких случаях корректировать дозы обычно нет потребности.

Дозы для пациентов пожилого возраста.

Не отмечалось увеличение частоты тяжелых токсичных эффектов у пациентов возрастом свыше 65 лет при монотерапии оксалиплатином или при комбинированной терапии оксалиплатином в сочетании за 5-ФУ, потому корректировать дозы в таких случаях нет потребности.

Способ применения.

- Оксаліплатин нельзя вводить с помощью инфузионных систем, в состав которых входят алюминиевые детали, или через иглы, которые содержат алюминий.

- Раствор оксалиплатину с концентрацией 5 мг/мл нельзя вводить неразведенным.

- Оксаліплатин нельзя растворять в 0,9 % растворе натрию хлорида или разводить 0,9 % раствором натрия хлорида.

- Оксаліплатин нельзя смешивать с любыми другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке/флаконе или вводить одновременно через одну инфузионную линию(особенно из 5-ФУ, щелочными лекарственными средствами, трометамол и препараты фолиновой кислоты, которые содержат трометамол).

- Оксаліплатин можно вводить одновременно с ФК через Y- подобный тройник, размещенный непосредственно перед местом инъекции. Оксаліплатин и ФК запрещается смешивать в одном инфузионном мешке/флаконе. ФК следует развести 5 % раствором глюкозы.

- После введения оксалиплатину инфузионную линию и вену промыть 5 % раствором глюкозы.

Растворение лиофилизированного порошка.

В флакон из 50 мг порошка прибавить 10 мл воды для инъекций или 5 % раствора глюкозы для получения раствора с концентрацией оксалиплатину 5 мг/мл.

В флакон из 100 мг порошка прибавить 20 мл воды для инъекций или 5 % раствора глюкозы для получения раствора с концентрацией оксалиплатину 5 мг/мл.

Приготовленный раствор проверить визуально. Можно использовать лишь прозрачный раствор без механических включений. Раствор оксалиплатину с концентрацией 5 мг/мл немедленно развести 5 % раствором глюкозы. Позволяется лишь одноразовый отбор препарата из флакона. Неиспользованные остатки раствора уничтожают.

Приготовление раствора для инфузий.

Необходимое количество раствора оксалиплатину с концентрацией 5 мг/мл развести 250-500 мл 5 % раствора глюкозы. Концентрация раствора для инфузий должна быть не менее 0,2 мг/мл и не выше 0,7 мг/мл. Приготовленный раствор проверить визуально. Можно использовать лишь прозрачный раствор без механических включений. Разведенный раствор для инфузий есть физически и химически стабильным в течение 24 часов в случае хранения при температуре 2-8 °С. С микробиологической точки зрения разведенный раствор следует использовать немедленно.

Введение.

Применение оксалиплатину не требует предыдущей гипергидратации.

Раствор для инфузий вводить в периферические или центральные вены в течение 2-6 часов. В случае екстравазации инфузию немедленно прекратить и назначить местное симптоматическое лечение. При комбинированном приложении в сочетании с 5-ФУ оксалиплатин необходимо вводить перед 5-ФУ.

Деть.

Препарат предназначен для применения только взрослым.

Передозировка.

Специфический антидот оксалиплатину неизвестен. В случае передозировки можно ожидать более тяжелые побочные эффекты. Необходимый регулярный мониторинг гематологических показателей. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК чаще всего отмечаются побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта(диарея, тошнота, блюет и воспаление слизистых оболочек), со стороны системы кроветворения(нейтропения, тромбоцитопения) и со стороны нервной системы(острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В целом частота и тяжесть нежелательных побочных эффектов при комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК более высока, чем при терапии лишь 5-ФУ/ФК. Частота побочных явлений, указанных ниже, определена за такими принципами: очень частые(≥ 1/10), частые(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечастые(от ≥ 1/1000 к < 1/100), жидкие(от ≥ 1/10000 к < 1/1000), очень жидкие(< 1/10000), частота неизвестна(не может быть установленной по имеющимся данным).

Инфекции и інвазії*. Очень частые: инфекции. Частые: ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис+. нечастые: сепсис+.

Нарушение со стороны крови и лимфатической системи*. Очень частые: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения. Частые: фебрильна нейтропения. Жидкие: гемолитическая анемия, имуноалергична тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системи*. Очень часты: аллергия/аллергическая реакция++.

Расстройства метаболизма и питания. Очень частые: анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия. Частые: дегидратация. Нечастые: метаболический ацидоз.

Психические нарушения. Частые: депрессия, бессонница. Нечастые: нервозность.

Со стороны нервной системи*. Очень частые: периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, сенсорные нарушения, расстройство вкуса. Частые: головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм. Жидкие: дизартрия, синдром обратной задней лейкоенцефалопатии(RPLS, или PRES) (см. раздел "Особенности применения").

Со стороны органов зрения. Частые: конъюнктивит, нарушение зрения. Жидкие: транзиторное снижение остроты зрения, нарушения поля зрения, неврит зрительного нерва, временная потеря зрения, которое проходит после прекращения лечения.

Со стороны органов слуха. Нечастые: ототоксичные эффекты. Жидкие: глухота.

Со стороны сосудистой системы. Очень частые: кровотечение, приливы, тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень частые: одышка, кашель, носовые кровотечения. Частые: икота, эмболия легочной артерии. Жидкие: интерстициальная болезнь легких, иногда с летальным следствием, фиброз легких**.

Со стороны пищеварительного тракту*. Очень частые: диарея, тошнота, блюет, стоматит/мукозит, абдоминальная боль, запор. Частые: диспепсия, гастроезофагеальний рефлюкс, гастроинтестинальна кровотечение, ректальное кровотечение. Нечастые: непроходимость кишечнику, обструкция кишечнику. Жидкие: колит(в частности колит и диарея, вызванные Clostridium difficile), панкреатит.

Со стороны кожи и ее придатков. Очень частые: дерматологические реакции, аллопеция. Частые: ексфолиативни поражение кожи(синдром лущения кожи на ладонях и стопах), эритематозные высыпания, кожные высыпания, повышенная потливость, заболевание ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы. Очень частые: боль в спине. Частые: артралгия, боль в костях.

Со стороны почек и сечевидильной системы. Частые: дизурия, гематурия, частые и болезненные позывы к мочеиспусканию.

Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень частые: утомляемость, лихорадка+++, астения, боль, реакции в месте введения препарата++++.

Лабораторные показатели. Очень частые: повышение уровня печеночных ферментов, повышения уровня щелочной фосфатазы, повышения уровня билирубина, повышения уровня лактатдегидрогенази, увеличения массы тела(адъювантная терапия). Частые: повышение уровня креатинина, потеря массы тела(при лечении метастатического рака).

* См. подробную информацию в разделе, нижеприведенном.

** См. раздел "Особенности применения".

+ Часто встречается нейтропенический сепсис, в том числе с летальным следствием.

++ Очень часты аллергии/аллергические реакции, которые возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда заканчивались летально. К частым аллергическим реакциям принадлежат кожные высыпания, в частности крапивница, конъюнктивит и ринит. К частым анафилактическим реакциям или анафилактоидних реакциям принадлежат бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, ощущение боли в грудной клетке и анафилактоидний шок.

+++ Очень часто наблюдается лихорадка и дрожания(тремор), которые возникают или через инфекцию(с фебрильной нейтропенией или без нее), или, возможно, за иммунологическим механизмом.

++++ Наблюдались реакции в месте введения препарата, в том числе локализованная боль, покраснение, отек, тромбоз. Попадание препарата в околососудистые ткани также может обусловливать местная боль и воспаления, которые могут быть тяжелыми и приводить к осложнениям, в том числе к некрозу, особенно когда оксалиплатин вводят через периферическую вену.

Описание некоторых побочных реакций.

Гематологическая токсичность.

Частота за количеством пораженных пациентов(%) и степень тяжести

Данные постмаркетинговых исследований с неизвестной частотой возникновения : гемолитический уремический синдром.

Инфекции и инвазия.

Частота побочных реакций среди пациентов(%)

Данные постмаркетинговых исследований с неизвестной частотой возникновения : септический шок, в том числе с летальным следствием.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Частота, за количеством пораженных пациентов(%) и степень тяжести

Нервная система.

Неврологическая токсичность оксалиплатину зависит от дозы. Она главным образом проявляется в виде сенсорных периферических нейропатий, для которых характерная дизестезия та/або парестезия конечностей, которые сопровождаются или не сопровождаются судорогами, которые часто вызваны холодом. Эти симптомы наблюдаются приблизительно в 95 % больных, которые получают лечение. Длительность этих симптомов, регрессия которых обычно наступает между курсами лечения, растет при увеличении количества курсов лечения.

В зависимости от длительности симптомов, таких как боль та/або функциональные нарушения(см. "Особенности применения"), необходимая коррекция дозы или даже отмена лечения.

Такое функциональное нарушение, как тяжесть выполнения точных движений, является возможным последствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов для кумулятивной дозы около 850 мг/м2(то есть 10 курсы) представляет приблизительно 10 %, для кумулятивной дозы 1020 мг/м2(то есть 12 курсы) - приблизительно 20 %.

В большинстве случаев наблюдается позитивная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов на момент прекращения лечения. Через 6 месяцы после прекращения адъювантной терапии колоректального рака в 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 годы и больше в около 3 % пациентов была выявленная или стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести(2,3 %), или парестезия, которая может мешать функциональной активности(0,5 %).

Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы появляются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают в результате действия холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезиею и гипестезией или же проявляются в виде острого синдрома гортанно-глоточной дизестезии. Этот острый синдром, частота проявления которого по оценочным данным представляет от 1 % до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ ни без каких объективных признаков респираторного дистрес-синдрому(не сопровождается цианозом или гипоксией); или ларингоспазму, или бронхоспазму(без стридору или свистящего дыхания); спазмом челюсти, нарушением чувствительности языка, дизартрией и ощущением здавлености за грудиной.

Хотя в таких случаях назначаются антигистаминные препараты и бронходилататори, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Продолжение времени инфузии в течение следующих курсов способствует уменьшению частоты проявлений данного синдрома(см. "Особенности применения").

Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонус, расстройства координации движений, нарушения поступи, атаксия, нарушение равновесия, сжатия глотки или грудной клетки, подавленность, дискомфорт и боль. Больше того, одновременно или отдельно может возникать повреждение краниальних нервов в виде птоза ввек, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, что иногда называют параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройчатого нерва, боли в лице или глазах, снижение остроты зрения, расстройств поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря сухожильных рефлексов и симптом Лермітта, наблюдались во время лечения оксалиплатином. Также были одиночные случаи неврита зрительного нерва.

Данные постмаркетинговых исследований(частота возникновения неизвестна) : судороги.

Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Данные постмаркетинговых исследований(частота возникновения неизвестна) : ларингоспазм.

Гастроінтестинальна токсичность.

Частота за количеством пораженных пациентов(%) и степень тяжести

Показанное лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств.

Тяжелая диарея/блюющего могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечнику, закупорки кишечнику, гипокалиемии, метаболического ацидоза и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатину из 5-ФУ.

Гепатобіліарні расстройства. Очень жидкие: синдром обструкции синусоидив печенки, известный также как венооклюзийний печеночный синдром, или гистологические отклонения, связанные с ним, что включают печеночную пурпуру, узловую регенеративную дисплазию и перисинусоидальний фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия та/або повышение уровня трансаминаз.

Расстройства со стороны почек и сечевидильной системы. Очень жидкие: острая тубулоинтерстициальна нефропатия, которая приводит к острой почечной недостаточности.

Срок пригодности. 3 годы.

Раствор с концентрацией оксалиплатину 5 мг/мл, приготовленный в оригинальном флаконе из микробиологической и химической точек зрения необходимо использовать немедленно.

Разведенный раствор для инфузий есть физически и химически стабильным в течение 24 часов в случае хранения при температуре 2-8 °С. С микробиологической точки зрения разведенный раствор следует использовать немедленно. Если раствор для инфузий не использовали сразу же, за сроком и условиями его хранения должно следить ответственное лицо. Период хранения раствора не должен превышать 24 часов при температуре 2-8 °С.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

- Оксаліплатин нельзя вводить вместе с щелочными лекарственными средствами(в частности 5-ФУ, трометамолом и препаратами ФК, что содержат трометамол).

- Оксаліплатин нельзя растворять в 0,9 % растворе натрию хлорида или разводить 0,9 % раствором натрия хлорида.

- Оксаліплатин нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке/флаконе или одной инфузионной линии(инструкции относительно одновременного введения ФК приведены в разделе "Способ применения").

- Оксаліплатин нельзя вводить с помощью инфузионных систем, в состав которых входят алюминиевые детали, или через иглы, которые содержат алюминий.

- Не следует разводить солевыми растворами, которые содержат хлориды(включая хлориды Са, К и Na).

Упаковка.

Флакон из бесцветного стекла, закупоренный пробкой из хлорбутилового каучука и алюминиевым обтискним колпачком; 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє

Дата последнего пересмотра.