Епирубицин "Ебеве"

Инструкция по применению

ЕПІРУБІЦИН "ЕБЕВЕ"

(EPIRUBICIN «EBEWE»)

Состав

действующее вещество: епирубицин;

1 мл концентрата содержит 2 мг епирубицину гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, кислота хлористоводородная разведена, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета, который не содержит частей.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Антрацикліни и родственные соединения.

Код АТХ L01D B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Епірубіцин является активной субстанцией группы антрациклинив. Фармакодинамика аналогична другим антрациклінам-цитостатикам; антимикробные свойства не используются. Епірубіцин негативно влияет на все фазы клеточного цикла и наиболее активный в фазах S и G2 клеточного цикла. После интеркаляции между парами основ ДНК епирубицин стабилизирует комплекс топоизомераза
II- ДНК и приводит к необоротному разрыву нитей ДНК.

Фармакокинетика.

Потом IV введения(40-100 мг/м2) кривая выведения епирубицину из плазмы крови является трехфазной: t½µ:
3-4,8 минуты; t½ß: 1,1-2,6 часы; t½g(терминальный период полувыведения) : 18-45 часы.

Епірубіцин имеет большой объем распределения(32-46 л/кг). Плазменный клиренс представляет 40-75 л/часами В случае нарушения функции печенки плазменный клиренс снижается.

Епірубіцин интенсивно биотрансформуеться в печенке в епирубицинол(13 - OH- епирубицин), глюкурониди епирубицину и епирубицинол и агликони. 4 '- O- глюкуронидация отличает епирубицин от доксорубицину и может объяснять более быструю элиминацию епирубицину и его уменьшенную токсичность. Уровни основного метаболиту, епирубицинолу, в плазме крови(13 - OH производного епирубицину) соответственно ниже и фактически параллельные к уровням неизмененной активной субстанции.

Билиарная экскреция епирубицину и его метаболитив представляет приблизительно 35 % введенной дозы. Выведение 11-15 % епирубицину и его метаболитив происходит преимущественно почками; приблизительно 5-7 % выводится почками в неизмененном состоянии.

При внутрипузырном введении епирубицину для лечения поверхностного рака мочевого пузыря ткани опухоли абсорбируют количество епирубицину в 2-10 разы больше, чем здоровые ткани.

Клинические характеристики

Показание

Епірубіцин предназначен для лечения широкого спектра новообразований, включая:

- рак молочной железы;

- злокачественные лимфомы;

- саркомы мягких тканей;

- рак желудка;

- рак печенки;

- рак поджелудочной железы;

- рак прямой кишки;

- рак шейно-лицевого участка;

- рак легких;

- рак яичников;

- лейкемию.

Внутрипузырное введение епирубицину показано при лечении поверхностного рака мочевого пузыря(перехидноклитинний рак, карцинома in situ) и для профилактики рецидива после трансуретральной резекции.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к епирубицину гидрохлориду или к любому другому компоненту препарата, к другим антрациклинив и антраценедионив.

- Период кормления груддю.

Внутривенное использование противопоказано при: персистуючий миелосупресии, миокардиопатии, предыдущем лечении максимальными суммарными дозами епирубицину гидрохлорида та/або антрацендионами, недавно перенесенным инфарктом миокарда, тяжелой аритмии, при наличии генерализуемой инфекции, пациентам с тяжелым нарушением функции печенки, нестабильной стенокардией, выраженным воспалением слизистой оболочки ротовой полости та/або желудочно-кишечного тракта.

Терапия епирубицином противопоказана пациентам с активной депрессией функции костного мозга в результате ранее проведенных курсов лечения с применением других противоопухолевых средств или радиотерапии и пациентам, которые уже получали лечение с применением максимальных кумулятивных доз епирубицину гидрохлорида та/або других антрациклинив(например, доксорубицину и даунорубицину).

Нарушение функции сердца, в том числе в анамнезе, а именно ̶ прогрессирующая сердечная недостаточность, миокардиальная недостаточность IV степени(недостаточность в состоянии спокойствия), тяжелая аритмия и нарушение проводимости с серьезными гемодинамическими нарушениями, острые зажигательные заболевания сердца, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда или инфаркт миокарда в анамнезе, который повлек сердечную недостаточность III и IV степени, миокардиопатия. В комбинации с вакциной против желтой лихорадки.

Внутрипузырное введение противопоказано пациентам с инфекциями мочевыводящих путей, инвазивной опухолью, что прорастает мышечный слой мочевого пузыря, воспалением мочевого пузыря, при большом объеме остаточной мочи, сморщенном мочевом пузыре и пациентам с гематурией. Особенное внимание нужно в случае трудностей в проведении катетеризации(в частности уретральная непроходимость, вызванная значительным внутрипузырным новообразованием).

Особенные меры безопасности

Примечание для медицинского персонала.

Раствор для инфузий должен готовить специально наученный персонал только в асептических условиях. Беременным медицинским работникам запрещено работать с препаратом.

Во время приготовления раствора следует одеть соответствующую защитную одежду(одноразовые перчатки, очки, рабочий халат и маску) в предназначенном для этой цели помещении, преимущественно с надлежащей вентиляцией.

Рабочая зона должна быть приспособлена для растворения препарата(желательно с системой с потоком ламинарии воздуха); рабочая поверхность должна быть защищена одноразовой абсорбирующей бумагой на пластиковой основе.

Обязательным является соблюдение правил из использования и утилизации цитостатических средств.

Все средства, которые используются при введении препарата или уборке, включая перчатки, следует собрать в одноразовые пакеты для токсичных отходов с целью дальнейшей утилизации при высокой температуре.

В случае попадания на кожу следует промыть пораженный участок водой с мылом или раствором натрия бикарбоната. Не тереть кожу с помощью щетки. Всегда мыть руки после снятия перчаток.

Следует принять все меры предосторожностей, чтобы не допустить попадания лекарственного средства в глаза. В случае попадания лекарственного средства в глаза промыть большим количеством воды та/або 0,9 % раствором хлорида натрия и обратиться за медицинской помощью. Пораженные участки должен внимательно осмотреть специалист.

В случае случайного загрязнения предметов раствором препарата их следует промыть 1 % раствором натрия гипохлорита, а потом большим количеством воды.

Лечения епирубицином должны проводить только квалифицированные врачи, которые имеют опыт применения противоопухолевых препаратов.

Только для одноразового использования. Остатки утилизировать. Использовать только свежеприготовленные и прозрачные растворы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Епірубіцин можно применять в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, но чрезвычайно важно никогда не смешивать его с этими препаратами в одном шприце, состояние пациентов следует контролировать в связи с достоверностью развития адитивной токсичного действия. Адитивна токсичное действие особенно негативно влияет на костный мозг, другие органы кроветворения и пищеварительный тракт. Применение епирубицину в комбинированной химиотерапии одновременно с другими кардиотоксичними препаратами, а также совместимое применение кардиоактивних препаратов(например, блокаторов кальциевых каналов), требует тщательного контроля функции сердца в течение всего курса лечения.

Епірубіцин экстенсивно метаболизуеться печенкой. Подавление функции печенки в результате сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность та/або токсичность епирубицину.

Антрацикліни, включая епирубицин, следует применять в комбинации с другими кардиотоксичними препаратами только при условии тщательного мониторинга сердечной функции пациента. Пациенты, которые применяют антрациклини после прекращения терапии другими кардиотоксичними препаратами, особенно препаратами с длительными периодами полувыведения, такими как трастузумаб, могут также находиться в группе повышенного риска развития кардиотоксичности.

Период полувыведения трастузумабу представляет приблизительно 28-38 дни, и препарат может находиться в кровообращении до 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Таким образом, врачам в случае возможности следует избегать проведения терапии на основе антрациклинив в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклини применяли к этому, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Возможное выраженное нарушение кроветворения в случае(предыдущей) терапии с применением препаратов, которые влияют на костный мозг(а именно ̶ цитостатические препараты, сульфамид, хлорамфеникол, дифенил, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

Наблюдалось взаимодействие епирубицину гидрохлорида из циметидином, дексверапамилом, дексразоксаном, доцетакселом, интерфероном α2b, паклитакселом и хинином:

- введение дозы циметидину приводило до 50 % увеличения площади под кривой(АUС) епирубицину, таким образом, следует прекратить прием циметидину на период лечения епирубицином;

- дексверапамил может изменять фармакокинетику епирубицину, и, возможно, усиливать подавление функции костного мозга;

- введение паклитакселу перед применением препарата Епірубіцин "Ебеве" может привести к повышению плазменных концентраций неизмененного епирубицину и его метаболитив, однако последние не являются ни токсичными, ни активными. При применении таксанив(паклитакселу или доцетакселу) после препарата Епірубіцин "Ебеве" изменений в его фармакокинетике не наблюдалось. Эту комбинацию можно применять при многоступенчатом введении двух лекарственных препаратов. Следует проводить инфузию епирубицину гидрохлорида и паклитакселу с интервалом как минимум в 24 часы между применением этих двух средств;

- после введения дексразоксану в высоких дозах(900 мг/м2 и 1200 мг/м2) было отмечено повышение системного клиренса епирубицину гидрохлорида и снижения значения AUC. Пациенты, которые получают комбинированную терапию антрациклинами и дексразоксаном, могут чаще отмечать у себя миелосупресию;

- в одном из исследований было выявлено, что доцетаксел может повышать концентрации метаболитив епирубицину в плазме крови в случае непосредственного приема потом епирубицину гидрохлорида;

- совместимое назначение α2b-інтерферону может повлечь снижения и предельного периода полураспада, и полного клиренса епирубицину;

- хинин может убыстрять начальное распределение епирубицину из крови в ткани и влиять на распределение епирубицину в эритроцитах.

Епірубіцин метаболизуеться преимущественно в печенке. Подавление функции печенки в результате сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность та/або токсичность епирубицину.

Следует избегать вакцинаций пациентов, которые получают епирубицин, живой вакциной. Убитые или инактивированные вакцины можно вводить, однако такие вакцины могут быть менее эффективными.

При одновременном приложении из епирубицином лекарственные средства, которые вызывают задержку экскреции мочевой кислоты(например, сульфонамид, некоторые диуретики), могут повысить риск развития гиперурикемии.

Следует учитывать возможность выраженного нарушения гемопоэза при(предыдущему) лечении препаратами, которые влияют на костный мозг(то есть цитостатические средства, сульфонамид, хлорамфеникол, дифенилгидантоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

Усиление миелосупресии возможно у пациентов, которые проходили комбинированную терапию антрациклином и дексразоксаном.

Особенности применения

Общая информация.

Лечение должно проводиться исключительно под контролем квалифицированного врача, который имеет опыт применения противоопухолевых препаратов. Прием препарата следует проводить строго в соответствии с инструкцией.

Пациенты должны возобновиться от острой токсичности(например, от стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализуемых инфекций), которая возникла в результате предыдущей цитотоксической терапии, к началу лечения епирубицином.

Лечение высокими дозами епирубицину гидрохлорида(например, ≥ 90 мг/м2 каждые 3-4 недели) вызывает побочные проявления, в целом подобные тем, которые возникают при применении стандартных доз
(< 90 мг/м2 каждые 3-4 недели), может увеличиться степень тяжести нейтропении и стоматита/мукозиту.

Лечение высокими дозами епирубицину гидрохлорида нуждается особенного внимания в связи с возможностью клинических осложнений в результате глубокой миелосупресии.

Поверхности, загрязненные епирубицином, следует убирать с использованием раствора натрия гипохлорита 10 %. Полученное изменение цвета свидетельствует об окислительной инактивации епирубицину гидрохлорида. В случае попадания на кожу или слизистые оболочки следует промыть пораженный участок водой с мылом.

Сердечная функция. Кардиотоксичность является риском при лечении антрациклинами и может проявляться в виде ранних(острых) или поздних(отсроченных) проявлений.

Ранние(то есть острые) нарушения. Ранние проявления кардиотоксичности епирубицину заключаются в основном в развитии синусовой тахикардии та/або изменениях кривой электрокардиограммы(ЭКГ), таких как неспецифические изменения S - T сегмента T- волны. Также зарегистрированные сообщения о случаях тахикардии, включая преждевременное сокращение желудочка, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно-желудочковую и межжелудочковую блокаду. Такие эффекты обычно не являются предпосылкой для дальнейшего развития замедленной кардиотоксичности, они редко являются клинически значимыми и обычно их не следует рассматривать как показание для прекращения лечения епирубицином.

Поздние(то есть замедлены) нарушения. Замедленная кардиотоксичность обычно развивается на завершающем этапе курса лечения епирубицином или через 2-3 месяцы по завершению терапии, но также зарегистрированные сообщения о ее более поздних проявлениях(через несколько месяцев или лет по завершению лечения). Замедленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выбросов левого желудочка(LVEF) та/або симптомами застойной сердечной недостаточности(ЗСН), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асциты, плевральное потовыделение и ритм галопа.

Застойная сердечная недостаточность с угрозой для жизни является самой тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и отображает токсичность лекарственного средства, которое ограничивает кумулятивную дозу.

Риск развития застойной сердечной недостаточности быстро растет у пациентов, которые применяют высшие кумулятивные дозы епирубицину гидрохлорида свыше 900 мг/м2; превышать подобную кумулятивную дозу следует только с особенной осторожностью.

Следует оценивать сердечную функцию пациентов к началу лечения епирубицином и тщательным образом ее контролировать в процессе терапии с целью минимизации риска возникновения серьезной сердечной недостаточности.

Риск можно уменьшить с помощью регулярного мониторинга фракции выбросов левого желудочка во время проведения курса лечения с быстрым прекращением введения епирубицину гидрохлорида при первых признаках нарушения функции. Надлежащим способом повторной оценки функции сердца является оценка LVEF с помощью многоступенчатой радиоизотопной ангиографии(MUGA) или эхокардиографии(Эхокг). Рекомендуют базовую оценку функции сердца с помощью ЭКГ и сканирования MUGA или Эхокг, особенно для пациентов с факторами риска, которые увеличивают вероятность кардиотоксичности. Следует проводить повторное определение LVEF с помощью MUGA или Эхокг, особенно при применении высших, кумулятивных доз антрациклину. Техника, которую используют для оценки при дальнейшем наблюдении, должна соответствовать.

Учитывая возможный риск развития кардиомиопатии, превышать кумулятивную дозу епирубицину гидрохлорида 900 мг/м2 следует с особенной осторожностью.

Факторы риска кардиотоксичности могут наблюдаться у пациентов с активным или скрытым сердечно-сосудистым заболеванием, у пациентов, которые получали предварительно или одновременно с епирубицином лучевую терапию участка средостения/участка перикарда, у пациентов, которые раньше получали лечение другими антрациклинами или антрацендионами, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут подавлять сократительную способность сердца, или кардиотоксичних лекарственных средств(например, трастузумабу) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"); в повышенной зоне риска находятся пациенты пожилого возраста.

Сердечная недостаточность(Нью-йоркская кардиологическая ассоциация [NYHA], класс II - IV) наблюдается у пациентов, которые проходят монотерапию трастузумабом или комбинированную терапию из антрациклинами, такими как епирубицин. Она может варьировать от умеренной к тяжелой и вызывать летальное следствие.

Трастузумаб и антрациклини, например епирубицин, не следует применять в комбинации, если не проводится тщательный контроль сердечной функции пациента во время хорошо контролируемых клинических испытаний. Пациенты, которые раньше получали антрациклини, также находятся в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности при применении трастузумабу, хотя риск является меньше, чем при одновременном применении трастузумабу и антрациклинив.

Поскольку отмеченный период полувыведения трастузумабу представляет приблизительно 28-38 дни, трастузумаб может находиться в кровообращении до 27 недель после прекращения его приложения. Пациенты, которые получают антрациклини, например епирубицин, после прекращения лечения трастузумабом, могут находиться в повышенной зоне риска развития кардиотоксичности. Таким образом, врачам, при возможности, следует избегать проведения терапии на основе антрациклину в течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если применяются антрациклини, например епирубицин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца пациента.

Если появляются симптомы сердечной недостаточности при применении трастузумабу после лечения епирубицином, необходимо применять стандартные препараты.

Следует проводить особенно тщательный мониторинг сердечной функции пациентов, которые получают высокие кумулятивные дозы, а также пациентов, которые входят в группу факторов риска. Однако кардиотоксичность, связанная с епирубицином, может развиваться и при низших кумулятивных дозах, независимо от того, присутствующие или отсутствующие факторы риска.

Вероятно, что токсичность епирубицину гидрохлорида и других антрациклинив или антрацендионив является адитивной.

Гематологическая токсичность. Как и другие цитотоксические средства, епирубицин может вызывать миелосупресию. Гематологический профиль следует оценивать к началу и в ходе каждого цикла лечения епирубицином, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов. Дозозависимая оборотная лейкопения та/або гранулоцитопения(нейтропения) является подавляющим проявлением гематологической токсичности епирубицину гидрохлорида и самым распространенным проявлением острой токсичности данного лекарственного средства, которое ограничивает дозу.

Обычно лейкопения и нейтропения проявляются в более тяжелой форме при применении высоких доз, достигая в большинстве случаев самого низкого уровня между 10-м и 14-м днями после введения этого лекарственного препарата; они обычно имеют временный характер, причем уровень лейкоцитов и нейтрофилов в большинстве случаев возвращается к норме на 21-й день.

Также могут наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупресии включают лихорадку, инфекцию, сепсис/септицемию, септический шок, кровоизлияние, гипоксию тканей или летальное следствие.

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз, с предлейкемической фазой или без нее, наблюдается у пациентов, которые получали антрациклини, в частности епирубицин. Вторичный лейкоз наблюдается чаще, если подобные лекарственные препараты применяют в комбинации с антинеопластическими средствами, которые разрушают ДНК, в комбинации с лучевой терапией, если проводилось интенсивное предыдущее лечение пациентов цитотоксическими препаратами или при повышенных дозах антрациклинив. Подобным видам лейкоза может предшествовать латентный период длительностью от 1 к
3 годов.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Епірубіцин делает еметогенну действую. Уже в начале применения действующего вещества может развиться мукозит/стоматит и, в тяжелых случаях, за несколько дней может прогрессировать к образованию язв на слизистой оболочке. В большинстве пациентов этот побочный эффект исчезает на третьей неделе лечения.

Функция печенки. Основным путем выведения епирубицину гидрохлорида является гепатобилиарна система.

К началу и в процессе терапии епирубицином рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты(определять уровни АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина) с целью исключения печеночной недостаточности.

У пациентов с повышенными печеночными уровнями(билирубину и АСТ) наблюдается уменьшение клиренсу препарата с дальнейшим ростом общей токсичности епирубицину гидрохлорида. Для таких пациентов рекомендуют уменьшение дозы. Пациентам с нарушенной функцией печенки не следует принимать епирубицин.

Функция почек. Следует регулярно проверять уровни креатинина сыворотки крови к началу и во время лечения. Пациентам с повышенным уровнем креатинина сыворотки крови(> 5 мг/дл) необходимая коррекция дозы.

Реакции в месте введения. Флебосклероз может возникнуть в результате инъекции в сосуды небольшого размера или повторных инъекций в одну и ту же вену. Соблюдение рекомендованных методик введения способствует минимизации риска развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции.

Екстравазація. Екстравазація епирубицину гидрохлорида в процессе внутривенного введения может вызывать местные болевые ощущения, тяжелые повреждения(образование пузырей, тяжелый целлюлит) и некроз ткани. При появлении признаков екстравазации в ходе внутривенного введения епирубицину гидрохлорида следует немедленно прекратить инфузию этого лекарственного средства. Побочный эффект екстравазации можно предупредить или уменьшить с помощью немедленного применения специальной терапии, например, дексразоксаном(см. соответствующие инструкции к применению). Боль пациента можно облегчить путем охлаждения места инъекции с поддержанием охлажденного стану сквозняком 24 часов с применением гиалуроновой кислоты и ДМСО. По состоянию пациента следует вести особенно тщательное наблюдение в дальнейшем, поскольку некроз тканей может развиваться через несколько недель. Если происходит екстравазация, следует проконсультироваться с пластическим хирургом относительно возможной резекции пораженного участка.

Другое. Как и в случае применения других цитотоксических препаратов, при применении епирубицину гидрохлорида были зарегистрированы отдельные случаи развития тромбофлебита и тромбоэмболии, включая легочную эмболию(в некоторых случаях летальную).

Синдром лизиса опухоли. Епірубіцин может повлечь гиперурикемию как результат экстенсивного катаболизма пуринов, который сопровождает быстрый лизис неопластических клеток(синдром лизиса опухоли). Поэтому после начала лечения следует контролировать уровни в крови мочевой кислоты, калия, кальция фосфата и креатинина. Пополнение потери жидкости, пидлужування мочи и назначения аллопуринола для предупреждения гиперурикемии могут уменьшить вероятность осложнений синдрома лизиса опухоли.

Угнетение иммунитета/повышенная склонность к инфекциям. Введение живых или атенуйованих живых вакцин пациентам, в которых иммунная система ослаблена химиотерапевтическими средствами, включая епирубицин, может привести к тяжелым или летальным инфекциям(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует избегать введения живых вакцин пациентам, которые принимают епирубицин. Убитые или инактивированные вакцины можно вводить, однако такие вакцины могут быть менее эффективными.

Влияние на репродуктивную систему. Епірубіцин может делать генотоксичну действую. Мужчинам и женщинам, которые принимают епирубицин, следует пользоваться соответствующими контрацептивными средствами во время терапии и в течение 6 месяцев по завершению терапии. Пациентам, которые хотят иметь детей, по завершению терапии рекомендуется получить генетическую консультацию(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Дополнительные предупреждения и предостережения относительно других путей введения.

Внутрипузырное введение. Введение епирубицину гидрохлорида может повлечь появление симптомов химического цистита(таких как дизурия, полиурия, никтурия, затруднение мочеиспускания, гематурия, дискомфорт в участке мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазм мочевого пузыря. Особенное внимание следует обратить на проблемы катетеризации(например, обструкция уретры при массивных интравезикальних опухолях).

Інтраартеріальне введения. Інтраартеріальне введения епирубицину гидрохлорида(транскатетерна эмболизация артерий с целью локальной или регионарной первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печенку) может повлечь(кроме общетоксичных проявлений, качественно подобных тем, которые возникают после внутривенного применения епирубицину гидрохлорида) локальные или регионарные проявления в виде гастродуоденальных язв(вероятно, связанных с рефлюксом препарата в артерии желудка) и сужения желчных проливов в результате вызванного препаратом склерозирующего холангита.

Этот путь введения может привести к большим некрозам перфузированных тканей.

Добавки. Это лекарственное средство содержит 0,154 ммоль(3,54 мг) натрию/мл. Этот факт следует принимать во внимание в случае пребывания пациентов на диете с контролируемым содержимым натрия.

Епірубіцин может повлечь расцветку мочи в красный цвет в течение 1-2 суток после введения.

Срок пригодности раствора для инфузий после разведения.

Химическая и физическая стабильность готового раствора Епірубіцин "Ебеве", разведенного соответствующей средой для инфузий(5 % раствором глюкозы, 0,9 % раствором хлорида натрия) к получению концентраций 0,1 мг/мл и 1 мг/мл, была доказана в течение 28 дней при хранении в холодильнике.

В случае хранения при комнатной температуре эти растворы остаются стойкими в течение 4 дней в местах, защищенных и незащищенных от света.

С микробиологической точки зрения разведенный раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется сразу же, за сроком и условиями его хранения должно следить ответственное лицо. Период хранения раствора обычно не должен превышать 24 часы при температуре 2-8 °C, если только он не готовился в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Для внутрипузырного введения рекомендуется использовать растворы в дозе 30-80 мг епирубицину гидрохлорида на 50 мл физраствора.

Риск микробной контаминации существует на всех этапах изготовления.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста возможность беременности следует исключить, а в течение самого лечения женщины должны пользоваться эффективными средствами контрацепции.

Экспериментальные данные, полученные на животных, дают основание допускать, что при применении беременным епирубицин может вызывать повреждение плода, потому его нельзя применять в период беременности.

Если епирубицин применять в период беременности или пациентка беременеет во время применения этого препарата, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Нет никаких исследований с участием беременных женщин. Епірубіцин следует применять в период беременности, только если потенциальная польза для женщины преобладает потенциальный риск для плода.

Кормление груддю. Экстрагируется ли епирубицин в грудное молоко, остается неизвестным. В связи с тем, что много препаратов, в том числе и антрациклини, проникают в грудное молоко, а также в связи с возможностью серьезных побочных проявлений, вызванных епирубицином, у младенцев, которых кормят груддю, женщинам следует прекратить кормление груддю к началу применения препарата.

Фертильность. Епірубіцин может повлечь повреждение хромосом сперматозоидов человека. Мужчины, которые получают лечение епирубицином, должны использовать эффективные средства контрацепции и, если это уместно и возможно, обратиться за советом относительно сохранения спермы в связи с возможностью необоротного бесплодия, вызванного терапией.

Епірубіцин может повлечь аменорею и преждевременное наступление менопаузы у женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно влияния препарата на способность руководить автотранспортом и работать с механизмами не проводили.

Епірубіцин может вызывать острые нападения тошноты и блюют, головокружения, которые могут приводить к временному нарушению способности руководить автотранспортом и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Епірубіцин предназначен только для внутривенного или внутрипузырного введения.

Внутривенное введение.

Рекомендуется вводить Епірубіцин "Ебеве" через катетер инфузионной системой свободным вливанием солевого раствора внутривенно, убедившись, что игла правильно введена в вену. При вливании следует соблюдать осторожность с целью избежания появления кровоподтеков(см. раздел "Особенности применения"). В случае появления кровоподтеков следует немедленно прекратить инфузию.

Схема применения при стандартном дозировании.

При монотерапии епирубицином гидрохлоридом рекомендованная доза для взрослых представляет
60-90 мг/м2 поверхности тела. Епірубіцин гидрохлорид следует вводить внутривенно в течение 3-5 минут. Введение препарата следует повторить с интервалами в 21 день в соответствии с состоянием крови/костного мозга.

При развитии токсичных эффектов, в частности тяжелой нейтропении/нейтропенической лихорадки и тромбоцитопении(какие могут храниться до 21-го дня), введения препарата видтерминовувати или снижать дальнейшие дозы.

Схема применения при назначении высоких доз.

При лечении в высоких дозах епирубицин гидрохлорид можно вводить путем внутривенных болюсних инъекций длительностью 3-5 минуты или путем внутривенных инфузий длительностью до 30 минут.

Рак легких.

При монотерапии в высоких дозах епирубицину гидрохлорид для лечения карциномы легких следует вводить в соответствии с нижеозначенными схемами:

· мелкоклеточный рак легких(у пациентов, которые раньше не получали лечения) : 120 мг/м2 в
1-й день каждые 3 недели.

· немелкоклеточный рак легких(епидермоидний, сквамозный и аденокарцинома) у пациентов, которые раньше не получали лечения, : 135 мг/м² в 1-й день или 45 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3 недели.

Рак молочной железы.

Дозы до 135 мг/м² (при монотерапии Епірубіцином "Ебеве") и до 120 мг/м² (при комбинированной терапии), которые вводили каждые 3-4 недели, было эффективными и хорошо переносилось пациентками с раком молочной железы.

При адъювантной химиотерапии рака молочной железы на начальных стадиях с поражением региональных лимфатических узлов рекомендованные дозы епирубицину гидрохлорида варьируют от 100 мг/м2(одноразово в 1-й день курса) до 120 мг/м2(в разделенных дозах в 1-й и 8-й дни курса) в комбинации из циклофосфамидом и 5-фторурацилом внутривенно, а также тамоксифеном перорально. Курсы повторять с периодичностью в 3-4 недели.

Препарат следует вводить путем внутривенной болюсной инъекции в течение 5-10 минут или внутривенной инфузии в течение не больше 30 минут.

Рекомендованное применение низших доз(60-75 мг/м² или 105-120 мг/м² в схемах дозирования для высоких доз) пациентам со сниженным резервом костного мозга в результате предыдущего лечения с применением химиотерапии та/або лучевой терапии, пациентам пожилого возраста или с опухолевой инфильтрацией костного мозга. Общую дозу на цикл можно разделить для приема в течение 2-3 последовательных дней.

В таблице ниже приведены общие рекомендации относительно доз при монотерапии и комбинированной химиотерапии разных опухолей :

Комбинированная терапия.

Если Епірубіцин "Ебеве" применять в комбинации с другими цитостатическими средствами, дозу следует соответственно снижать. Обычно применяемые дозы приведены в таблице выше.

Нарушение функция печенки.

Епірубіцину гидрохлорид выводится преимущественно гепатобилиарной системой. Дозы для пациентов с нарушениями функций печенки необходимо снижать в зависимости от уровня билирубина в сыворотке крови таким образом:

Нарушение функции почек.

Поскольку почечная экскреция епирубицину гидрохлорида незначительна, снижение доз для пациентов с умеренными нарушениями функций почек не нужно. Однако коррекция доз может быть необходима для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови свыше 5 мг/дл.

Внутрипузырное введение.

Епірубіцину гидрохлорид может быть введен внутрипузырный для лечения поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ. Епірубіцин не следует применять внутрипузырный для лечения инвазивных опухолей, которые проникли через стенку мочевого пузыря; в таких случаях более эффективная системная химиотерапия или хирургическое вмешательство(см. раздел "Противопоказания"). Епірубіцину гидрохлорид также успешно применяют для внутрипузырной профилактики рецидивов после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря.

Для лечения поверхностного рака мочевого пузыря рекомендуют следующую схему, используя таблицу разведения : 8 инстилляции на неделю в дозе 50 мг/50 мл(разведение физраствором или дистиллированной стерильной водой).

Если наблюдается местная токсичность: рекомендуют уменьшение дозы до 30 мг/50 мл.

Карцинома in situ: до 80 мг/50 мл(в зависимости от индивидуальной переносимости пациента).

Для профилактики: 4 введения на неделю в дозе 50 мг/50 мл с дальнейшими 11 инстилляциями такой же дозы на месяц.

Способ применения.

Епірубіцин "Ебеве" неэффективный при пероральном приеме и его не следует вводить внутримышечно или интратекально.

Внутривенное приложение.

Внутривенное введение должно длиться в течение 5-10 минут через систему для внутривенных инфузий. При этом следует убедиться, что игла правильно введена в вену, причем флакон с 0,9 % раствором натрия хлорида должен уже быть установлен. Эта техника снижает риск екстравазации препарата и обеспечивает возможность промывания вены 0,9 % раствором натрия хлорида в конце введения препарата. Истекание Епірубіцину "Ебеве" из вены в течение введения может привести к поражению тканей и даже к некрозу. Венозный склероз возможен в результате инъекции в тонкие сосуды или при повторных инъекциях в одну и ту же вену.

Внутрипузырное приложение.

Раствор Епірубіцину "Ебеве", который вводится через катетер, следует оставлять в мочевом пузыре в течение 1 часа, после чего пациент должен опорожнить мочевой пузырь. Во избежание несвоевременного разведения мочой, пациента необходимо проинструктировать о том, что ему не следует употреблять жидкость за 12 часы до инстилляции. В процессе инстилляции пациента необходимо время от времени переворачивать с боку на бок для обеспечения более равномерного влияния раствора препарата на стенки мочевого пузыря.

Приготовление раствора.

Епірубіцин "Ебеве" следует разводить 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

Препарат следует использовать в течение 24 часов после первого прокалывания пробки флакона. Неиспользованный раствор следует уничтожить.

При хранении раствора для инъекций в холодильнике препарат может желатинизироваться. Возобновление консистенции происходит через 2-4 часы при условиях комнатной температуры(15-25 ºС) и покачивания флакона с раствором.

Таблица разведения для растворов, которые используют для инстилляции мочевого пузыря.

Деть. Эффективность и безопасность применения препарата для лечения детей не исследовали.

Передозировка

Острая передозировка епирубицином может повлечь тяжелую миелосупресию(в основном лейкопению и тромбоцитопению), токсичные проявления со стороны пищеварительного тракта(в основном мукозит) и сердечные осложнения(острую дегенерацию миокарда в течение 24 часов). Латентная сердечная недостаточность наблюдалась в случае применения антрациклинив от нескольких месяцев(до 6 месяцев) до несколько лет по завершению лечения(см. раздел "Особенности применения"). Пациентов следует тщательным образом обследовать. Если появляются симптомы сердечной недостаточности, пациентов следует лечить традиционными способами.

Лечение. Лечение симптоматическое; в случае развития тяжелой миелосупресии следует провести общие пидтримуючи мероприятия, а именно ̶ переливание крови, прием антибиотиков и изолировать больного в стерильную комнату.

Епірубіцин нельзя удалить с помощью диализа.

Побочные реакции

Следующие побочные реакции наблюдались во время лечения епирубицином с такой частотой: очень частые(≥ 1/10); частые(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечастые(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редкие(от ≥ 1/10000 к < 1000); одиночные(< 1/10000); неизвестно(частоту нельзя оценить на основании имеющихся данных).

Ожидается, что в больше чем 10 % пациенты, которые проходят лечение, возникнут побочные реакции. Самыми частыми побочными реакциями являются миелосупресия, расстройства пищеварительного тракта, анорексия, аллопеция, инфекция.

Инфекции и инвазия. Частые: инфекция. Неизвестно: септический шок(может быть следствием миелосупресии), сепсис, пневмония.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования(в том числе кисты и полипы). Редкие: острый лимфолейкоз, острая миелопоетична лейкемия, вторичный острый миелоидний лейкоз из или без прелейкемичной фазы у пациентов, которые принимали епирубицин в комбинации с антинеопластическими действующими веществами, которые вызывают повреждение ДНК. Такой лейкоз имеет короткий латентный период(1-3 годы).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень частые: миелосупресия(лейкопения, гранулоцитопения, нейтропения, анемия и фебрильна нейтропения). При терапии высокими дозами развивается оборотная тяжелая нейтропения(< 500 нейтрофилы/мм3 в течение < 7 дни). Нечастые: тромбоцитопения. Неизвестно: кровотечения и гипоксия тканей в результате миелосупресии.

Со стороны иммунной системы. Редкие: анафилаксия(анафилактические/анафилактоидни реакции с шоком или без него, включая высыпание, зуд, лихорадку, озноб).

Со стороны обмена веществ и питания. Частые: анорексия, обезвоживание. Редкие: гиперурикемия.

Со стороны нервной системы. Редкие: головокружение.

Со стороны органов зрения. Неизвестно: конъюнктивит, кератит.

Со стороны сердечной системы. Редкие: застойная сердечная недостаточность(диспноэ, отек, гепатомегалия, асцит, отек легких, плевральное потовыделение, ритм галопа), кардиотоксичность(изменения ЭКГ, аритмия, кардиомиопатия), вентрикулярная тахикардия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гіса, артериальная гипотензия.

Со стороны сосудистой системы. Частые: внезапные приливы. Нечастые: флебит, тромбофлебит. Неизвестно: шок, тромбоэмболические события, в частности эмболия легочной артерии(в отдельных случаях - с летальным следствием).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Частые: мукозит(обычно развивается через 5-10 дни после начала лечения), эзофагит, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, стоматит, тошнота, блюет, диарея(какая может повлечь дегидратацию), боль в области живота, язвенный стоматит, боль в рту, печиння слизистой оболочки и пигментация щек. Неизвестно: эрозии, образования язв, боль или ощущение жара, кровотечение из рта, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Очень частые: аллопеция(встречается в 60-90 % пациентов; у мужчин сопровождается прекращением роста волос на лице). Аллопеция дозозависимая и в большинстве случаев оборотная. Редкие: крапивница, локальные эритематозные реакции вдоль вены, которая использовалась для инъекции. Неизвестно: локальная токсичность, высыпание, зуд, эритема, приливы, изменения в коже и ногтях(гиперпигментация), чувствительность к свету, повышенная чувствительность облученной кожи(ретроспективная реакция на облучение).

Со стороны почек и мочевых путей. Очень частые: расцветка мочи в красный цвет на 1-2 сутки после введения препарата.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Редкие: аменорея, азооспермия.

Общие нарушения и состояние места введения. Частые: эритема в месте инфузии. Редкие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, гиперпирексия. Неизвестно: флебосклероз, местная боль, целлюлит тяжелой степени, некроз тканей после случайного паравенозного введения.

Лабораторные показатели. Редкие: изменения уровней трансаминаз. Неизвестно: бессимптомное уменьшение фракции выбросов левого желудочка.

Травмы, отравления и процедурные осложнения. Частые: химический цистит, иногда геморрагический, наблюдался после внутрипузырного приложения.

После внутрипузырного введения.

Поскольку небольшое количество активного вещества резорбуеться после внутрипузырной инстилляции, тяжелые системные реакции на лекарственные средства, а также аллергические реакции наблюдаются очень редко.

Часто сообщалось о местных реакциях - ощущениях печиння и учащениях мочеиспускания(полакиурия). Сообщалось об отдельных случаях бактериального или химического цистита(см. раздел "Особенности применения"). Обычно эти побочные реакции являются оборотными.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре от +2 до +8 °С.

Несовместимость.

Епірубіцин "Ебеве" не следует смешивать с гепарином через их химическую несовместимость. При применении епирубицину гидрохлорида в комбинации с другими цитостатиками не следует смешивать их в одном шприце. Кроме этого, епирубицин не следует разводить щелочными растворами(вызывает гидролиз).

Упаковка. По 5 мл(10 мг) или 25 мл(50 мг), или 50 мл(100 мг), или 100 мл(200 мг) в флаконе; по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия.