Алекенза®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Алекенза®

(Alecensa®)

Состав

действующее вещество: alectinib;

1 капсулу твердая содержит алектинибу 150 мг в форме алектинибу гидрохлорида 161,33 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; гидроксипропилцеллюлоза; натрию лаурилсульфат; кальцию карбоксиметилцеллюлоза; магнию стеарат;

оболочка капсулы : карагинан; калию хлорид; титану диоксид(E 171); воск карнаубский; крахмал кукурузный; гипромелоза; печатная краска.

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы, размером №1, корпус и крышечка от белого к желтовато-белому цвету, с надписью "150 mg" на корпусе черным цветом и надписью "ALE" на крышечке черным цветом. Капсула содержит порошок или порошок с комом от белого к бледно-желтому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази. Алектиніб. Код АТХ L01X E36.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Алектиніб является высокоселективным и мощным ингибитором тирозинкиназ ALK и RET. Во время доклинических исследований ингибування активности тирозинкинази ALK приводило к блокированию нисходящих сигнальных путей, в частности STAT 3 и PI3K/AKT, и индуктирование гибели клеток опухоли(апоптозу).

В условиях in vitro и in vivo алектиниб обнаруживал активность против мутантных форм фермента ALK, в частности мутаций, которые отвечают за резистентность к кризотинибу. Основной метаболит алектинибу(М4) обнаруживал подобную активность в условиях in vitro.

Согласно доклиническим данным, алектиниб не является субстратом р-глікопротеїну или белка резистентности рака молочной железы, которые являются ефлюксними транспортерами в гематоэнцефалическом барьере, а следовательно, способный проникать и задерживаться в центральной нервной системе.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема 600 мг алектинибу 2 разы на сутки после употребления еды пациентами из ALK- позитивным НДКРЛ Tmax достигалось приблизительно через 4-6 часы. В случае постоянного ежедневного приложения 600 мг алектинибу 2 разы на сутки равновесное состояние достигается в течение 7 дней. Накопление в случае применения 600 мг 2 разы на сутки было приблизительно 6-кратным. Фармакокінетичний анализ(ФК) свидетельствует о пропорциональности дозы алектинибу в диапазоне доз от 300 до 900 мг в случае применения после еды.

Абсолютная биодоступность алектинибу в форме капсул представляла 36,9 % (90 % ДІ: 33,9 %, 40,3 %) в случае применения здоровым добровольцам после еды.

После разового перорального приема 600 мг препарата с едой с высоким содержанием жира, высококалорийными кушаньями экспозиция алектинибу и М4 увеличивалась приблизительно в 3 разы в сравнении с приемом натощак(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение

Алектиніб и его основные метаболит М4 в значительной степени связываются с белками плазмы крови человека(> 99 %) независимо от концентрации действующего вещества. Среднее соотношение концентрации алектинибу и М4 в крови и плазме in vitro представляет 2,64 и 2,50 соответственно при клинически значимых концентрациях.

Средний геометрический объем распределения алектинибу в равновесном состоянии(Vss) после внутривенного приложения представлял 475 л, что свидетельствует о широком распределении препарата в тканях.

Данные исследований in vitro свидетельствуют, что алектиниб не является субстратом P - gp. Алектиніб и М4 не являются субстратами БРРМЗ или транспортного полипептида органических анионов(OATP) 1В1/В3.

Биотрансформация

Исследование метаболизма in vitro показали, что CYP3A4 является основным изоферментом CYP, который катализирует метаболизм алектинибу и его основного метаболиту М4, и за его участием происходит 40-50 % метаболизму алектинибу. Результаты мас-балансового исследования у людей продемонстрировали, что алектиниб и М4 были основными соединениями, которые циркулировали в плазме крови и представляли 76 % общей радиоактивности в плазме. Среднее геометрическое соотношение метаболит/исходное соединение в равновесном состоянии представляло 0,399.

В условиях in vitro и в плазме крови здоровых добровольцев был выявлен второстепенный метаболит М1b. Образование метаболиту M1b и его второстепенного изомера M1a, вероятно, катализируется комбинацией изоферментов CYP(в частности изоферменты, кроме CYP3A) и ферменту альдегиддегидрогенази(AЛДГ).

Исследование in vitro свидетельствуют о том, что ни алектиниб, ни его основной активный метаболит(М4) не ингибують CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Алектиніб не ингибував OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 и OCT2 в клинически значимых концентрациях в условиях in vitro.

Выведение

После перорального применения разовой дозы 14С-міченого алектинибу здоровым добровольцам большинство радиоактивной дозы выводилось с калом(в среднем 97,8 %), а минимальное количество дозы выводилось с мочой(в среднем 0,46 %). С калом в неизмененном виде выводилось 84 % и 5,8 % алектинибу и М4 соответственно.

По результатам популяционного ФК анализа, мнимый клиренс(CL/F) алектинибу представлял 81,9 л/часами Среднее геометрическое значение индивидуально рассчитанного периода полувыведения для алектинибу представляло 32,5 часы. Соответствующие значения для M4 представляли 217 л/год и 30,7 часы соответственно.

Особенные группы пациентов

Нарушение функции почек

Незначительное количество алектинибу и активного метаболиту М4 выводится в неизмененном виде почками(< 0,2 % дозы). На основе популяционного фармакокинетичного анализа установлено, что экспозиция алектинибу и М4 была подобной у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени и у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетику алектинибу у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не изучали.

Нарушение функции печенки

Поскольку выведение алектинибу происходит, главным образом, печенкой, нарушение функции печенки может приводить к повышению концентрации алектинибу та/або его основного метаболиту М4. На основе популяционного фармакокинетичного анализа установлено, что экспозиция алектинибу и М4 была подобной у пациентов с нарушением функции печенки легкой степени и с нормальной функцией печенки.

После применения однократной пероральной дозы алектинибу 300 мг у пациентов с нарушением функции печенки тяжелой степени(класс С за Чайлдом-П'ю) сравнительно со здоровыми добровольцами, максимальная концентрация алектинибу(Cmax) была одинаковой, AUCinf - в 2,2 раза более высокой. В M4 показатели Cmax и AUCinf были на 39% и 34% меньшие, в итоге комбинированная экспозиция алектинибу и M4(AUCinf) была у 1,8 раза больше у пациентов с тяжелым нарушением функции печенки сравнительно с соответствующим показателем в здоровых лицами.

В исследование также были включенные пациенты с нарушением функции печенки средней степени(класс В за Чайлдом-П'ю), в которых наблюдалась умеренно высшая экспозиция алектинибу в сравнении со здоровыми лицами. Однако в целом у пациентов с нарушением функции печенки класса В за Чайлдом-П'ю не наблюдаются патологические изменения уровня билирубина, альбумина и протромбинового времени, которое свидетельствует о том, что показатели исследуемой группы пациентов, возможно, не полностью характеризуют пациентов с нарушением функции печенки средней степени и сниженным метаболизмом.

Влияние возраста, массы тела, расовой принадлежности и пола

Возраст, масса тела, расовая принадлежность и пол пациента не имели клинически значимого влияния на системную экспозицию алектинибу и М4. Диапазон массы тела пациентов, которые участвовали в клинических исследованиях, представлял 36,9-123 кг. Данные относительно пациентов с массой тела ˃ 130 кг отсутствуют(см. раздел "Способ применения и дозы").

Клинические характеристики

Показание

Лекарственное средство Алекенза® как монотерапия показано как препарат первой линии для лечения взрослых пациентов из ALK*-позитивним распространенным немелкоклеточным раком легких.

Лекарственное средство Алекенза® как монотерапия показано для лечения взрослых пациентов из ALK- позитивным распространенным немелкоклеточным раком легких, которые раньше получали кризотиниб.

* ALK - киназа апластичной лимфомы

Противопоказание

Повышенная чувствительность к алектинибу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на алектиниб

Согласно данным, полученным во время исследований in vitro, CYP3A4 является основным ферментом, который катализирует метаболизм алектинибу и его основного активного метаболиту M4, а CYP3A катализирует до 40-50 % общего метаболизма в печенке. М4 показал подобную эффективность и активность in vitro относительно ALK.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение многократных доз мощного индуктора CYP3A рифампицину, по 600 мг один раз на сутки перорально, и одноразовой дозы алектинибу, 600 мг перорально, приводило к снижению Cmax и AUCinf алектинибу на 51 % и 73 % соответственно и к повышению Cmax и AUCinf М4 в 2,20 и 1,79 раза соответственно. Влияние на комбинированную экспозицию алектинибу и М4 было незначительно: снижение Cmax и AUCinf на 4 % и 18 % соответственно. Учитывая влияние на комбинированную экспозицию алектинибу и М4, коррекция дозы препарата Алекенза® в случае одновременного приложения с индукторами CYP3A4 не нужна. Рекомендуется проводить надлежащий мониторинг у пациентов, которые получают сопутствующее лечение мощными индукторами CYP3A4(в частности, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином и зверобоем(Hypericum perforatum), и тому подобное).

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение многократных доз мощного ингибитора CYP3A4 позаконазолу, по 400 мг два раза на сутки перорально, и одноразовой дозы алектинибу, 300 мг перорально, приводило к повышению Cmax и AUCinf алектинибу в 1,18 и 1,75 раза соответственно и к снижению Cmax и AUCinf М4 на 71 % и 25 % соответственно. Влияние на комбинированную экспозицию алектинибу и М4 было незначительно: снижение Cmax на 7 % и повышение AUCinf в 1,36 раза. Учитывая влияние на комбинированную экспозицию алектинибу и М4, коррекция дозы препарата Алекенза® в случае одновременного приложения с ингибиторами CYP3A4 не нужна. Рекомендуется проводить надлежащий мониторинг у пациентов, которые получают сопутствующее лечение мощными ингибиторами CYP3A4(в частности, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, нефазодоном и тому подобное) или употребляют грейпфрут или померанцы.

Лекарственные средства, которые повышают рН в желудке

Во время применения многократных доз ингибитора протонной помпы езомепразолу, по 40 мг один раз на сутки, было продемонстрировано отсутствие клинически значимого влияния на комбинированную экспозицию алектинибу и М4. Поэтому коррекция дозы препарата Алекенза® в случае одновременного приложения с ингибиторами протонной помпы или другими лекарственными средствами, которые повышают рН в желудке(например, антагонисты Н2-рецепторів или антацидные средства), не нужная.

Влияние транспортеров на фармакокинетику алектинибу

М4 является субстратом для P - gp. Поскольку алектиниб ингибуе P - gp, не ожидается, что одновременное приложение с ингибиторами P - gp будет иметь значимое влияние на экспозицию М4.

Влияние алектинибу на другие лекарственные средства

P - gp субстраты

В условиях in vitro алектиниб и его основные метаболит М4 являются ингибиторами ефлюксного транспортера P- гликопротеина(Р- gp). Таким образом, во время одновременного применения алектинибу и М4 могут повышаться плазменные концентрации субстратов P - gp. В течение одновременного применения препарата Алекенза® с субстратами P - gp(например дигоксином, дабигатрану етексилатом, топотеканом, сиролимусом, еверолимусом, нилотинибом и лапатинибом) рекомендуется проводить надлежащий мониторинг.

Субстраты БРРМЗ

В условиях in vitro алектиниб и М4 являются ингибиторами ефлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы(БРРМЗ). Таким образом, в случае одновременного применения алектинибу и М4 могут повышать плазменные концентрации субстратов БРРМЗ. В течение одновременного применения препарата Алекенза® с субстратами БРРМЗ(например, метотрексатом, митоксантроном, топотеканом и лапатинибом) рекомендуется проводить надлежащий мониторинг.

Субстраты CYP

В условиях in vitro алектиниб и М4 продемонстрировали слабое, зависимое от времени ингибування CYP3A4, а алектиниб продемонстрировал слабое индуктирование CYP3A4 и CYP2В6 в терапевтических концентрациях.

Многократные дозы алектинибу 600 мг не влияли на экспозицию мидазоламу(2 мг), чувствительного субстрата CYP3A4. Потому коррекция дозы субстратов CYP3A4 в случае их одновременного приложения не нужна.

Невозможно полностью исключить риск индуктирования CYP2В6 nf ферментов, которые регулируются прегнан-Х-рецептором, кроме CYP3A4. Эффективность пероральных контрацептивов в случае их одновременного приложения может быть снижена.

Особенности применения

Интерстициальное заболевание легких(ІЗЛ) /пневмонит

Во время проведения клинических исследований препарата Алекенза® сообщалось о случаях ІЗЛ/пневмонита(см. раздел "Побочные реакции"). Следует контролировать состояние пациентов относительно появления симптомов со стороны легких, которые свидетельствуют о развитии пневмонита. Применение

препарату Алекенза® пациентам с диагностированным ІЗЛ/пневмонитом следует немедленно приостановить, а в случае, если не выявлено других потенциальных причин возникновения ІЗЛ/пневмонита, лечения следует окончательно прекратить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Гепатотоксичность

Во время проведения базовых клинических исследований препарата Алекенза® сообщалось о случаях повышения уровней аланинаминотрансферази(АЛТ) и аспартатаминотрансферази(АСТ) больше чем в 5 разы от ВМН, а также повышение уровня билирубина больше чем в 3 разы от ВМН(см. раздел "Побочные реакции"). Большинство этих явлений возникало в течение первых 3 месяцев лечения. Во время базовых клинических исследований препарата Алекенза® сообщалось, что у трех пациентов с повышением уровней АСТ/АЛТ 3-4 степени наблюдалось поражение печенки, вызванное применением препарата. Одновременное повышение уровня АЛТ или АСТ в 3 разы выше ВМН или больше и общего билирубина в 2 разы выше ВМН или больше при нормальном уровне щелочной фосфатазы наблюдалось у одного пациента, который получал лечение во время клинических исследований препарата Алекенза®.

Показатели функциональных проб печенки, в частности уровни АЛТ, АСТ и общего билирубина, следует контролировать перед началом лечения, а дальше - каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения. В дальнейшем, поскольку явления гепатотоксичности могут возникать позже, чем через 3 месяцы, следует проводить мониторинг периодически, а у пациентов с повышенными уровнями аминотрансфераз и билирубина - чаще. В зависимости от степени тяжести побочных реакций применения препарата Алекенза® необходимо приостановить и возобновить в сниженной дозе или прекратить окончательно, как описано в таблице 2(см. разделе "Способ применения и дозы").

Тяжелая миалгия и повышение уровня креатинфосфокинази(КФК)

Во время базовых клинических исследований препарата Алекенза® сообщалось о случаях миалгии и костно-мышечной боли, в частности 3 степени тяжести(см. раздел "Побочные реакции").

Также во время базовых клинических исследований наблюдались случаи повышения уровня КФК, в частности 3 степени тяжести(см. раздел "Побочные реакции"). Среднее время до возникновения повышения уровня КФК 3 степени во время клинических исследований(NP28761, NP28673, BO28984) представляло 14 дни.

Пациентам следует рекомендовать сообщать о любых случаях боли, чувствительности или слабости в мышцах неизвестной этиологии. Уровни КФК следует контролировать каждые две недели в течение первого месяца лечения и за клиническими показаниями у пациентов, которые сообщили о соответствующих симптомах. В зависимости от степени повышения уровня КФК, применения препарата Алекенза® необходимо приостановить, а потом возобновить в сниженной дозе(см. раздел "Способ применения и дозы").

Брадикардия

Во время применения препарата Алекенза® может возникать симптоматическая брадикардия(см. раздел "Побочные реакции"). Следует регулярно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление за клиническими показаниями. В случае развития асимптоматичной брадикардии коррекция дозы препарата не нужна(см. раздел "Способ применения и дозы"). Если у пациентов возникает симптоматическая брадикардия или угрожающие для жизни эффекты, следует оценить сопутствующую терапию лекарственными средствами, которые способны вызывать брадикардию, а также антигипертензивными лекарственными средствами, а лечение препаратом Алекенза® следует откорректировать, как описано в таблице 2(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Фотосенсибилизация

Во время применения препарата Алекенза® сообщалось о повышенной чувствительности к солнечному свету(см. раздел "Побочные реакции"). Пациентам следует рекомендовать избегать длительного влияния солнечного света во время применения препарата Алекенза®, а также в течение по крайней мере 7 дни после прекращения лечения. Пациентам также следует рекомендовать пользоваться солнцезащитными средствами широкого спектра ультрафиолет А(УФА) /ультрафиолет В(УФВ) и бальзамом для губ(солнцезащитный фактор ≥ 50) для защиты от возможных солнечных ожогов.

Женщины репродуктивного возраста

Препарат Алекенза® может вызывать вредное влияние на плод в случае применения беременной женщине. Пациентам женского пола репродуктивного возраста, которые получают препарат Алекенза®, необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере 3 месяцев после приема последней дозы препарата Алекенза® (см. разделы "Применения в период беременности или кормления груддю").

Непереносимость лактозы

Данное лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Содержимое натрия

Суточная доза препарата Алекенза® (1200 мг) содержит 48 мг натрия, что эквивалентно 2,4% рекомендованного ВОЗ максимального уровня ежедневного приема(2 г) натрия для взрослых.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременностей во время применения препарата Алекенза®. Пациенткам репродуктивного возраста, которые получают препарат Алекенза®, необходимо использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере 3 месяцев после приема последней дозы препарата Алекенза®.

Беременность

Даны относительно применения препарата Алекенза® беременным женщинам отсутствуют или имеются в ограниченном количестве. Учитывая механизм действия препарата Алекенза®, в случае применения беременной женщине он может иметь вредное влияние на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Пациентки, которые забеременели во время применения препарата Алекенза® или в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата Алекенза®, должны обратиться к своему врачу и быть предупрежденные о возможном вредном влиянии лечения на плод.

Кормление груддю

Неизвестно, или екскретуються алектиниб и его метаболити в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Женщинам следует рекомендовать воздерживаться от грудного выкармливания во время применения препарата Алекенза®.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности на животных с целью оценки влияния препарата Алекенза® не проводили. В исследованиях общей токсичности нежелательного влияния на мужские и женские половые органы не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Алекенза® имеет незначительное влияние на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами. Следует соблюдать осторожность во время управления автотранспортом и работы с другими механизмами, поскольку во время применения препарата Алекенза® у пациентов может наблюдаться симптоматическая брадикардия(например синкопе, головокружение, артериальная гипотензия) или нарушение зрения(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Алекенза® следует начинать и проводить под надзором врача, который имеет опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Следует использовать валидований тест для подтверждения ALK- позитивного НДРЛ. ALK- позитивный статус НДРЛ следует установить к началу лечения препаратом Алекенза®.

Дозирование

Рекомендованная доза препарата Алекенза® представляет 600 мг(четыре капсулы по 150 мг) 2 разы на сутки(общая суточная доза представляет 1200 мг) во время употребления еды.

Начальная доза пациентам с нарушением функции печенки тяжелой степени(класс С за Чайлдом-П'ю) представляет 450 мг дважды на сутки во время употребления еды(общая суточная доза представляет 900 мг).

Длительность лечения

Лечение препаратом Алекенза® следует продолжать к прогрессу заболевания или к возникновению неприемлемой токсичности.

Пропущенная доза

В случае пропуска запланированного приема дозы препарата Алекенза®, пациенту следует принять эту дозу, если к приему следующей дозы осталось не менее 6 часов. Пациентам не следует принимать две дозы одновременно, чтобы компенсировать пропущенную дозу. В случае возникновения блюющего после приема препарата Алекенза® пациентам следует принимать следующую дозу в запланированное время.

Коррекция дозы

Для контроля над развитием побочных реакций может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата, временной приостановке или окончательном прекращении лечения препаратом Алекенза®. Снижать дозу препарата Алекенза® следует постепенно - на 150 мг 2 разы на сутки, в зависимости от переносимости препарата. Следует окончательно прекратить лечение препаратом Алекенза® в случае непереносимости пациентом дозы 300 мг 2 разы на сутки.

Рекомендации относительно коррекции дозы приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1 Схема снижения дозы

Таблица 2 Рекомендации относительно коррекции дозы в случае развития отмеченных побочных реакций(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции")

АЛТ - аланинаминотрансфераза; АСТ - аспартатаминотрансфераза; КФК - креатинфосфокиназа; СТСАЕ - общие критерии терминологии побочных явлений(Common Terminology Criteria for Adverse Events) Национального института онкологии США; ІЗЛ - интерстициальное заболевание легких; ВМН - верхний предел нормы

аЧастота сердечных сокращений менее 60 ударов за минуту(уд/хв).

Особенные группы пациентов

Нарушение функции печенки

Коррекция начальной дозы пациентам с нарушением функции печенки легкой(класс А за Чайлдом-П'ю) или средней(класс В за Чайлдом-П'ю) степени тяжести не нужна.

Начальная доза пациентам с нарушением функции печенки тяжелой степени(класс С за Чайлдом-П'ю) представляет 450 мг дважды на сутки(общая суточная доза представляет 900 мг) (см. раздел "Фармакологические свойства"). Всем пациентам с нарушением функции печенки рекомендуется соответствующий мониторинг(в частности, маркеров печеночной функции), см. раздел "Особенности применения".

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени не нужна. Применение препарата Алекенза® пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени не исследовали. Однако, поскольку выведение алектинибу почками незначительно, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени не нужна(см. раздел "Фармакологические свойства").

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

Ограниченные даны относительно безопасности и эффективности применения препарата Алекенза® пациентам в возрасте от 65 лет не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста(см. раздел "Фармакологические свойства"). Даны относительно пациентов возрастом свыше 80 лет отсутствуют.

Пациенты с большой массой тела(˃ 130 кг)

Хотя моделирования ФК препарата Алекенза® не свидетельствует о низкой экспозиции у пациентов с большой массой тела(˃ 130 кг), однако алектиниб распределяется в значительной степени и клинические исследования алектинибу проводили при участии пациентов с массой тела 36,9-123 кг. Даны относительно применения пациентам с массой тела больше 130 кг отсутствуют.

Способ применения

Препарат Алекенза® предназначен для перорального приложения. Капсулы твердые следует глотать целыми, не открывать и не растворять их. Принимать их необходимо во время употребления еды(см. раздел "Фармакологические свойства").

Деть

Безопасность и эффективность применения препарата Алекенза® детям и подросткам(в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

В случае передозировки необходимо тщательным образом контролировать состояние пациента и проводить общие поддерживающие мероприятия. Специфического антидота для препарата Алекенза® нет.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Даны, нижеприведенные, отображают экспозицию препарата Алекенза® в 405 пациентов из ALK- позитивным распространенным НДКРЛ, которые участвовали в одном рандомизированном клиническом исследовании III фазы(BO28984) и в двух несравнительных клинических исследованиях II фазы(NP28761, NP28673). Эти пациенты получали препарат в рекомендованной дозе 600 мг два раза на сутки. В клинических исследованиях ІІ фазы(NP28761, NP28673; N=3D253) средняя длительность экспозиции препарата Алекенза® представляла 11 месяцы. В исследовании BO28984(ALEX; N=3D152) средняя длительность экспозиции препарата Алекенза® представляла 17,9 месяца, тогда как средняя длительность экспозиции кризотинибу представляла 10,7 месяца.

Наиболее частыми побочными реакциями(≥ 20 %) были запор(35 %), отеки(30 %, в частности периферические отеки, отеки, генерализуемый отек, отек ввек, периорбитальний отек, отек лица и локализованные отеки) и миалгия(28 %, в частности миалгия и костно-мышечная боль).

Перечень побочных реакций

В таблице 3 приведены побочные реакции, которые возникали у пациентов, которые получали препарат Алекенза® в ходе двух клинических исследований II фазы(NP28761, NP28673) и одного клинического исследования III фазы(BO28984; ALEX), а также в постмаркетинговый период.

Побочные реакции, приведенные в таблице 3, представлены за классами систем органов и категориями частоты, определенными по таким критериям, : очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10 000). В каждом классе системы органов нежелательные эффекты представленные в порядке уменьшения их частоты.

Таблица 3. Побочные реакции, о которых сообщали во время проведения клинических исследований препарата Алекенза® (NP28761, NP28673, BO28984; N=3D405) и во время постмаркетингового периода.

* Включает один случай 5 степени тяжести

** Повышенный уровень щелочной фосфатазы наблюдался в постмаркетинговом периоде и в базовых исследованиях II и III фазы.

1) включает случаи анемии и снижения уровня гемоглобина

2) включает случаи дисгевзии и гипогевзии

3) включает случаи нечеткости зрения, нарушения зрения, плавающие помутнения склистого тела, снижения остроты зрения, астенопию и диплопию

4) включает случаи брадикардии и синусовой брадикардии

5) включает случаи стоматита и образования язв в ротовой полости

6) включает случаи повышенного уровня билирубина у крови, гипербилирубинемии и повышенного уровня конъюгованого билирубина

7) в частности у двух пациентов сообщалось о такой побочной реакции(согласно MedDRA), как поражение печенки, вызванное применением препарата; а также в один пациент зафиксирован повышение уровней АСТ и АЛТ 4 степени, у какого поражения печенки, вызванное применением препарата, было подтверждено биопсией печенки

8) в частности случаи сыпи, макуло-папульозного сыпи, акнеиформного дерматита, эритемы, генерализуемой сыпи, папулезной сыпи, сверблячего сыпи, макулезного сыпи и ексфолиативного сыпи

9) включает случаи миалгии и костно-мышечной боли

10) включает случаи периферических отеков, отеков, генерализуемого отека, отека ввек, периорбитального отека, отека лица и локализованных отеков

Описание отдельных побочных реакций

Профиль безопасности препарата Алекенза® в целом оставался неизмененным в ходе базовых клинических исследований ІІІ фазы BO28984(ALEX) и ІІ фазы(NP28761, NP28673).

Интерстициальное заболевание легких(ІЗЛ) /пневмонит

У пациентов, которые получали лечение препаратом Алекенза®, возникали ІЗЛ/пневмонит тяжелой степени. Во время проведения клинических исследований(NP28761, NP28673, BO28984) в 1 из 405 пациентов, которые получали препарат Алекенза® (0,2 %), наблюдалось ІЗЛ 3 степени. Это явление привело к прекращению лечения препаратом Алекенза®. В клиническом исследовании ІІІ фазы BO28984 ІЗЛ/пневмонит 3 и 4 степени у пациентов, которые получали препарат Алекенза®, не наблюдали, в отличие от 2 % пациентов, которые получали кризотиниб. Летальных случаев ІЗЛ во время клинических исследований не было. Следует контролировать состояние пациентов относительно появления симптомов со стороны легких, которые указывают на пневмонит(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Гепатотоксичность

Во время проведения клинических исследований(NP28761, NP28673, BO28984) два пациента с повышением уровней АСТ/АЛТ 3-4 степени имели поражение печенки, вызванное применением препарата, которое было подтверждено биопсией печенки. Кроме того, у одного пациента наблюдалось поражение печенки 4 степени, вызванное применением препарата. В двух из этих случаев это привело к прекращению лечения препаратом Алекенза®. У пациентов, которые получали препарат Алекенза® во время клинических исследований(NP28761, NP28673, BO28984), наблюдались такие побочные реакции, как повышение уровней АСТ и АЛТ(15 % и 14 % соответственно). Большинство этих явлений были 1 и 2 степени тяжести, а явления ≥ 3 степени наблюдались в 3,7 % пациентов. Побочные явления обычно возникали в течение первых 3 месяцев лечения, были, как правило, неустановившимися и проходили в случае временной приостановки лечения препаратом Алекенза® (зафиксированы в 1,5 % и 3,0 % пациенты соответственно) или в случае снижения дозы препарата(2,2 % и 1,2 % соответственно). В 1,2 % и 1,5 % пациенты повышения уровней АСТ и АЛТ соответственно привело к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Во время клинического исследования ІІІ фазы BO28984 повышения уровней АЛТ или АСТ 3 или 4 степени наблюдалось в 5 % пациентов, которые получали препарат Алекенза®, сравнительно с 15 % и 11 % пациентов, которые получали кризотиниб.

Во время клинических исследований(NP28761, NP28673, BO28984) повышения уровня билирубина как побочная реакция, наблюдалось в 18 % пациентов, которые получали препарат Алекенза®. Большинство явлений были 1 и 2 степени тяжести; явления 3 степени наблюдались в 3,2 % пациентов. Такие явления обычно возникали в течение первых 3 месяцев лечения, были, как правило, временными и большинство из них проходили в случае коррекции дозы препарата Алекенза®. В 5,2 % пациентов повышения уровня билирубина приводило к коррекции дозы препарата, а в 1,5 % пациентов повышения уровня билирубина приводило к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Во время клинического исследования ІІІ фазы BO28984 повышения уровня билирубина 3 или 4 степени возникало в 3,3 % пациентов, которые получали препарат Алекенза®, сравнительно с отсутствием таких случаев у пациентов, которые получали кризотиниб.

Одновременное повышение уровней АЛТ или АСТ в три раза выше ВМН или больше и общего билирубина в два раза выше ВМН или больше при нормальных показателях щелочной фосфатазы наблюдалось у одного пациента(0,2 %), который получал лечение в ходе клинических исследований препарата Алекенза®.

У пациентов следует контролировать показатели функции печенки, в частности АЛТ, АСТ и общий билирубин, как отмечено в разделе "Особенности применения", а также лечить такие состояния, как рекомендован в разделе "Способ применения и дозы".

Брадикардия

Во время проведения клинических исследований(NP28761, NP28673, BO28984) сообщали о случаях брадикардии(8,9 %) 1 или 2 степени у пациентов, которые получали препарат Алекенза®. Явлений ≥ 3 степени тяжести не наблюдалось. В 66 из 365 пациентов(18 %), которых лечили препаратом Алекенза®, наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений менее 50 ударов за минуту после применения препарата. Во время клинического исследования ІІІ фазы BO28984 снижения частоты сердечных сокращений менее 50 уд/хв после применения препарата наблюдалось в 15 % пациентов, которых лечили препаратом Алекенза®, сравнительно с 20 % пациенты, которые получали кризотиниб. Лечения пациентов, в которых наблюдается симптоматическая брадикардия, следует проводить согласно рекомендациям, которые приведены в разделах "Способ применения и дозы" и "Особенности применения". Ни один случай брадикардии не привел к прекращению лечения препаратом Алекенза®.

Тяжелая миалгия и повышение уровня КФК

Во время клинических исследований(NP28761, NP28673, BO28984) сообщалось о случаях миалгии(28 %), в частности явления миалгии(22 %) и костно-мышечная боль(7,4 %),у пациентов, которые получали препарат Алекенза®. Большинство явлений были 1 или 2 степени, а у трех пациентов(0,7 %) наблюдались явления 3 степени. Коррекция дозы препарата Алекенза® через эти побочные явления была необходима лишь для двух пациентов(0,5 %); лечение препаратом Алекенза® не было прекращено через эти явления миалгии. Повышение уровня КФК возникало в 43 % из 362 пациентов, лабораторные данные которых относительно КФК имелись в клинических исследованиях(NP28761, NP28673, BO28984) с применением препарата Алекенза®. Частота повышения уровня КФК 3 степени наблюдалось в 3,7 % пациентов. Медиана времени к повышению КФК 3 степени представляла 14 дни в клинических исследованиях(NP28761, NP28673, BO28984). Коррекция дозы в связи с повышением уровня КФК проводилась в 3,2 % пациентов; прекращение лечения препаратом Алекенза® в результате повышения уровня КФК не отмечалось. Во время клинического исследования BO28984 не сообщалось о тяжелой миалгии. Во время базового клинического исследования ІІІ фазы BO28984(ALEX) сообщалось о повышении уровня КФК 3 степени в 2,6 % пациентов, которые получали препарат Алекенза®, и в 1,3 % пациентов, которые получали кризотиниб; медиана времени к повышению уровня КФК 3 степени представляла 27,5 дня и 369 дни соответственно.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Наиболее частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта(ЖКТ) были запор(35 %), тошнота(19 %), диарея(16 %) и блюет(11 %). Большинство этих явлений были легкой или средней степени; сообщали о таких явлениях 3 степени, как диарея(0,7 %), тошнота(0,5 %) и блюет(0,2 %). Эти явления не приводили к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Среднее время до возникновения запора, тошноты, диареи та/або блюет во время клинических исследований(NP28761, NP28673, BO28984) представляло 21 день. Частота возникновения побочных явлений снижалась после первого месяца лечения. Во время клинического исследования ІІІ фазы BO28984 у одного пациента(0,2 %) в группе лечения препаратом Алекенза® наблюдалась тошнота 4 степени, а частота тошноты, блюет и диареи 3 и 4 степени в группе лечения кризотинибом представляла 3,3 %, 3,3 % и 2,0 % соответственно.

Срок пригодности

3 годы

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке с целью защиты от света и влаги при температуре не выше 30 оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 8 капсулы твердых в блистере из трехслойной пленки и алюминиевой фольги. По 7 блистеры в картонной пачке, по 4 пачки в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Віадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцария