Алекенза®

Регистрационный номер: UA/16997/01/01

Импортёр: Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд
Страна: Швейцария
Адреса импортёра: Грензахерштрассе 124, СН- 4070 Базель, Швейцария

Форма

капсулы твердые по 150 мг; по 8 капсулы твердых в блистере, по 7 блистеры в картонной пачке, по 4 пачки в картонной коробке

Состав

1 капсулу твердая содержит алектинибу 150 мг в форме алектинибу гидрохлорида 161,33 мг

Виробники препарату «Алекенза®»

Ф. Хоффманн-ля Рош Лтд(выпуск серии; хранение)
Страна производителя: Швейцария
Адрес производителя: Виадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцария(выпуск серии);
Дельфарм Милано, С.Р.Л.(испытание стабильности, первичная и вторичная упаковка)
Страна производителя: Италия
Адрес производителя: Виа Карневале 1, 20090 Сеграте(провинция Милан), Италiя
Лабор Л+С АГ(испытание контроля качества(микробиологическая чистота))
Страна производителя: Германия
Адрес производителя: Мангельсфелд 4,5,6, Бад Боклет-Гроссенбрах, Бавария, 97708, Германия
Евоник Текнолоджи енд Инфраструктуре ГмбХ(испытание контроля качества(етилхлорид))
Страна производителя: Германия
Адрес производителя: Пауль-Бауманн-Штрассе 1, 45772 Марль, Германия
Екселла ГмбХ енд Ко. КГ(производство нерасфасованной продукции, испытания контроля качества)
Страна производителя: Германия
Адрес производителя: Нюрнбергер Штрассе 12, 90537 Фойхт, Германия
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Алекенза®

(Alecensa®)

Состав

действующее вещество: alectinib;

1 капсулу твердая содержит алектинибу 150 мг в форме алектинибу гидрохлорида 161,33 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; гидроксипропилцеллюлоза; натрию лаурилсульфат; кальцию карбоксиметилцеллюлоза; магнию стеарат;

оболочка капсулы : карагинан; калию хлорид; титану диоксид(E 171); воск карнаубский; крахмал кукурузный; гипромелоза; печатная краска.

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы, размером №1, корпус и крышечка от белого к желтовато-белому цвету, с надписью "150 mg" на корпусе черным цветом и надписью "ALE" на крышечке черным цветом. Капсула содержит порошок или порошок с комом от белого к бледно-желтому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази. Алектиніб. Код АТХ L01X E36.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Алектиніб является высокоселективным и мощным ингибитором тирозинкиназ ALK и RET. Во время доклинических исследований ингибування активности тирозинкинази ALK приводило к блокированию нисходящих сигнальных путей, в частности STAT 3 и PI3K/AKT, и индуктирование гибели клеток опухоли(апоптозу).

В условиях in vitro и in vivo алектиниб обнаруживал активность против мутантных форм фермента ALK, в частности мутаций, которые отвечают за резистентность к кризотинибу. Основной метаболит алектинибу(М4) обнаруживал подобную активность в условиях in vitro.

Согласно доклиническим данным, алектиниб не является субстратом р-глікопротеїну или белка резистентности рака молочной железы, которые являются ефлюксними транспортерами в гематоэнцефалическом барьере, а следовательно, способный проникать и задерживаться в центральной нервной системе.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема 600 мг алектинибу 2 разы на сутки после употребления еды пациентами из ALK- позитивным НДКРЛ Tmax достигалось приблизительно через 4-6 часы. В случае постоянного ежедневного приложения 600 мг алектинибу 2 разы на сутки равновесное состояние достигается в течение 7 дней. Накопление в случае применения 600 мг 2 разы на сутки было приблизительно 6-кратным. Фармакокінетичний анализ(ФК) свидетельствует о пропорциональности дозы алектинибу в диапазоне доз от 300 до 900 мг в случае применения после еды.

Абсолютная биодоступность алектинибу в форме капсул представляла 36,9 % (90 % ДІ: 33,9 %, 40,3 %) в случае применения здоровым добровольцам после еды.

После разового перорального приема 600 мг препарата с едой с высоким содержанием жира, высококалорийными кушаньями экспозиция алектинибу и М4 увеличивалась приблизительно в 3 разы в сравнении с приемом натощак(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение

Алектиніб и его основные метаболит М4 в значительной степени связываются с белками плазмы крови человека(> 99 %) независимо от концентрации действующего вещества. Среднее соотношение концентрации алектинибу и М4 в крови и плазме in vitro представляет 2,64 и 2,50 соответственно при клинически значимых концентрациях.

Средний геометрический объем распределения алектинибу в равновесном состоянии(Vss) после внутривенного приложения представлял 475 л, что свидетельствует о широком распределении препарата в тканях.

Данные исследований in vitro свидетельствуют, что алектиниб не является субстратом P - gp. Алектиніб и М4 не являются субстратами БРРМЗ или транспортного полипептида органических анионов(OATP) 1В1/В3.

Биотрансформация

Исследование метаболизма in vitro показали, что CYP3A4 является основным изоферментом CYP, который катализирует метаболизм алектинибу и его основного метаболиту М4, и за его участием происходит 40-50 % метаболизму алектинибу. Результаты мас-балансового исследования у людей продемонстрировали, что алектиниб и М4 были основными соединениями, которые циркулировали в плазме крови и представляли 76 % общей радиоактивности в плазме. Среднее геометрическое соотношение метаболит/исходное соединение в равновесном состоянии представляло 0,399.

В условиях in vitro и в плазме крови здоровых добровольцев был выявлен второстепенный метаболит М1b. Образование метаболиту M1b и его второстепенного изомера M1a, вероятно, катализируется комбинацией изоферментов CYP(в частности изоферменты, кроме CYP3A) и ферменту альдегиддегидрогенази(AЛДГ).

Исследование in vitro свидетельствуют о том, что ни алектиниб, ни его основной активный метаболит(М4) не ингибують CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Алектиніб не ингибував OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 и OCT2 в клинически значимых концентрациях в условиях in vitro.

Выведение

После перорального применения разовой дозы 14С-міченого алектинибу здоровым добровольцам большинство радиоактивной дозы выводилось с калом(в среднем 97,8 %), а минимальное количество дозы выводилось с мочой(в среднем 0,46 %). С калом в неизмененном виде выводилось 84 % и 5,8 % алектинибу и М4 соответственно.

По результатам популяционного ФК анализа, мнимый клиренс(CL/F) алектинибу представлял 81,9 л/часами Среднее геометрическое значение индивидуально рассчитанного периода полувыведения для алектинибу представляло 32,5 часы. Соответствующие значения для M4 представляли 217 л/год и 30,7 часы соответственно.

Особенные группы пациентов

Нарушение функции почек

Незначительное количество алектинибу и активного метаболиту М4 выводится в неизмененном виде почками(< 0,2 % дозы). На основе популяционного фармакокинетичного анализа установлено, что экспозиция алектинибу и М4 была подобной у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени и у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетику алектинибу у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не изучали.

Нарушение функции печенки

Поскольку выведение алектинибу происходит, главным образом, печенкой, нарушение функции печенки может приводить к повышению концентрации алектинибу та/або его основного метаболиту М4. На основе популяционного фармакокинетичного анализа установлено, что экспозиция алектинибу и М4 была подобной у пациентов с нарушением функции печенки легкой степени и с нормальной функцией печенки.

После применения однократной пероральной дозы алектинибу 300 мг у пациентов с нарушением функции печенки тяжелой степени(класс С за Чайлдом-П'ю) сравнительно со здоровыми добровольцами, максимальная концентрация алектинибу(Cmax) была одинаковой, AUCinf - в 2,2 раза более высокой. В M4 показатели Cmax и AUCinf были на 39% и 34% меньшие, в итоге комбинированная экспозиция алектинибу и M4(AUCinf) была у 1,8 раза больше у пациентов с тяжелым нарушением функции печенки сравнительно с соответствующим показателем в здоровых лицами.

В исследование также были включенные пациенты с нарушением функции печенки средней степени(класс В за Чайлдом-П'ю), в которых наблюдалась умеренно высшая экспозиция алектинибу в сравнении со здоровыми лицами. Однако в целом у пациентов с нарушением функции печенки класса В за Чайлдом-П'ю не наблюдаются патологические изменения уровня билирубина, альбумина и протромбинового времени, которое свидетельствует о том, что показатели исследуемой группы пациентов, возможно, не полностью характеризуют пациентов с нарушением функции печенки средней степени и сниженным метаболизмом.

Влияние возраста, массы тела, расовой принадлежности и пола

Возраст, масса тела, расовая принадлежность и пол пациента не имели клинически значимого влияния на системную экспозицию алектинибу и М4. Диапазон массы тела пациентов, которые участвовали в клинических исследованиях, представлял 36,9-123 кг. Данные относительно пациентов с массой тела ˃ 130 кг отсутствуют(см. раздел "Способ применения и дозы").

Клинические характеристики

Показание

Лекарственное средство Алекенза® как монотерапия показано как препарат первой линии для лечения взрослых пациентов из ALK*-позитивним распространенным немелкоклеточным раком легких.

Лекарственное средство Алекенза® как монотерапия показано для лечения взрослых пациентов из ALK- позитивным распространенным немелкоклеточным раком легких, которые раньше получали кризотиниб.

* ALK - киназа апластичной лимфомы

Противопоказание

Повышенная чувствительность к алектинибу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на алектиниб

Согласно данным, полученным во время исследований in vitro, CYP3A4 является основным ферментом, который катализирует метаболизм алектинибу и его основного активного метаболиту M4, а CYP3A катализирует до 40-50 % общего метаболизма в печенке. М4 показал подобную эффективность и активность in vitro относительно ALK.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение многократных доз мощного индуктора CYP3A рифампицину, по 600 мг один раз на сутки перорально, и одноразовой дозы алектинибу, 600 мг перорально, приводило к снижению Cmax и AUCinf алектинибу на 51 % и 73 % соответственно и к повышению Cmax и AUCinf М4 в 2,20 и 1,79 раза соответственно. Влияние на комбинированную экспозицию алектинибу и М4 было незначительно: снижение Cmax и AUCinf на 4 % и 18 % соответственно. Учитывая влияние на комбинированную экспозицию алектинибу и М4, коррекция дозы препарата Алекенза® в случае одновременного приложения с индукторами CYP3A4 не нужна. Рекомендуется проводить надлежащий мониторинг у пациентов, которые получают сопутствующее лечение мощными индукторами CYP3A4(в частности, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином и зверобоем(Hypericum perforatum), и тому подобное).

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение многократных доз мощного ингибитора CYP3A4 позаконазолу, по 400 мг два раза на сутки перорально, и одноразовой дозы алектинибу, 300 мг перорально, приводило к повышению Cmax и AUCinf алектинибу в 1,18 и 1,75 раза соответственно и к снижению Cmax и AUCinf М4 на 71 % и 25 % соответственно. Влияние на комбинированную экспозицию алектинибу и М4 было незначительно: снижение Cmax на 7 % и повышение AUCinf в 1,36 раза. Учитывая влияние на комбинированную экспозицию алектинибу и М4, коррекция дозы препарата Алекенза® в случае одновременного приложения с ингибиторами CYP3A4 не нужна. Рекомендуется проводить надлежащий мониторинг у пациентов, которые получают сопутствующее лечение мощными ингибиторами CYP3A4(в частности, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, нефазодоном и тому подобное) или употребляют грейпфрут или померанцы.

Лекарственные средства, которые повышают рН в желудке

Во время применения многократных доз ингибитора протонной помпы езомепразолу, по 40 мг один раз на сутки, было продемонстрировано отсутствие клинически значимого влияния на комбинированную экспозицию алектинибу и М4. Поэтому коррекция дозы препарата Алекенза® в случае одновременного приложения с ингибиторами протонной помпы или другими лекарственными средствами, которые повышают рН в желудке(например, антагонисты Н2-рецепторів или антацидные средства), не нужная.

Влияние транспортеров на фармакокинетику алектинибу

М4 является субстратом для P - gp. Поскольку алектиниб ингибуе P - gp, не ожидается, что одновременное приложение с ингибиторами P - gp будет иметь значимое влияние на экспозицию М4.

Влияние алектинибу на другие лекарственные средства

P - gp субстраты

В условиях in vitro алектиниб и его основные метаболит М4 являются ингибиторами ефлюксного транспортера P- гликопротеина(Р- gp). Таким образом, во время одновременного применения алектинибу и М4 могут повышаться плазменные концентрации субстратов P - gp. В течение одновременного применения препарата Алекенза® с субстратами P - gp(например дигоксином, дабигатрану етексилатом, топотеканом, сиролимусом, еверолимусом, нилотинибом и лапатинибом) рекомендуется проводить надлежащий мониторинг.

Субстраты БРРМЗ

В условиях in vitro алектиниб и М4 являются ингибиторами ефлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы(БРРМЗ). Таким образом, в случае одновременного применения алектинибу и М4 могут повышать плазменные концентрации субстратов БРРМЗ. В течение одновременного применения препарата Алекенза® с субстратами БРРМЗ(например, метотрексатом, митоксантроном, топотеканом и лапатинибом) рекомендуется проводить надлежащий мониторинг.

Субстраты CYP

В условиях in vitro алектиниб и М4 продемонстрировали слабое, зависимое от времени ингибування CYP3A4, а алектиниб продемонстрировал слабое индуктирование CYP3A4 и CYP2В6 в терапевтических концентрациях.

Многократные дозы алектинибу 600 мг не влияли на экспозицию мидазоламу(2 мг), чувствительного субстрата CYP3A4. Потому коррекция дозы субстратов CYP3A4 в случае их одновременного приложения не нужна.

Невозможно полностью исключить риск индуктирования CYP2В6 nf ферментов, которые регулируются прегнан-Х-рецептором, кроме CYP3A4. Эффективность пероральных контрацептивов в случае их одновременного приложения может быть снижена.

Особенности применения

Интерстициальное заболевание легких(ІЗЛ) /пневмонит

Во время проведения клинических исследований препарата Алекенза® сообщалось о случаях ІЗЛ/пневмонита(см. раздел "Побочные реакции"). Следует контролировать состояние пациентов относительно появления симптомов со стороны легких, которые свидетельствуют о развитии пневмонита. Применение

препарату Алекенза® пациентам с диагностированным ІЗЛ/пневмонитом следует немедленно приостановить, а в случае, если не выявлено других потенциальных причин возникновения ІЗЛ/пневмонита, лечения следует окончательно прекратить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Гепатотоксичность

Во время проведения базовых клинических исследований препарата Алекенза® сообщалось о случаях повышения уровней аланинаминотрансферази(АЛТ) и аспартатаминотрансферази(АСТ) больше чем в 5 разы от ВМН, а также повышение уровня билирубина больше чем в 3 разы от ВМН(см. раздел "Побочные реакции"). Большинство этих явлений возникало в течение первых 3 месяцев лечения. Во время базовых клинических исследований препарата Алекенза® сообщалось, что у трех пациентов с повышением уровней АСТ/АЛТ 3-4 степени наблюдалось поражение печенки, вызванное применением препарата. Одновременное повышение уровня АЛТ или АСТ в 3 разы выше ВМН или больше и общего билирубина в 2 разы выше ВМН или больше при нормальном уровне щелочной фосфатазы наблюдалось у одного пациента, который получал лечение во время клинических исследований препарата Алекенза®.

Показатели функциональных проб печенки, в частности уровни АЛТ, АСТ и общего билирубина, следует контролировать перед началом лечения, а дальше - каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения. В дальнейшем, поскольку явления гепатотоксичности могут возникать позже, чем через 3 месяцы, следует проводить мониторинг периодически, а у пациентов с повышенными уровнями аминотрансфераз и билирубина - чаще. В зависимости от степени тяжести побочных реакций применения препарата Алекенза® необходимо приостановить и возобновить в сниженной дозе или прекратить окончательно, как описано в таблице 2(см. разделе "Способ применения и дозы").

Тяжелая миалгия и повышение уровня креатинфосфокинази(КФК)

Во время базовых клинических исследований препарата Алекенза® сообщалось о случаях миалгии и костно-мышечной боли, в частности 3 степени тяжести(см. раздел "Побочные реакции").

Также во время базовых клинических исследований наблюдались случаи повышения уровня КФК, в частности 3 степени тяжести(см. раздел "Побочные реакции"). Среднее время до возникновения повышения уровня КФК 3 степени во время клинических исследований(NP28761, NP28673, BO28984) представляло 14 дни.

Пациентам следует рекомендовать сообщать о любых случаях боли, чувствительности или слабости в мышцах неизвестной этиологии. Уровни КФК следует контролировать каждые две недели в течение первого месяца лечения и за клиническими показаниями у пациентов, которые сообщили о соответствующих симптомах. В зависимости от степени повышения уровня КФК, применения препарата Алекенза® необходимо приостановить, а потом возобновить в сниженной дозе(см. раздел "Способ применения и дозы").

Брадикардия

Во время применения препарата Алекенза® может возникать симптоматическая брадикардия(см. раздел "Побочные реакции"). Следует регулярно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление за клиническими показаниями. В случае развития асимптоматичной брадикардии коррекция дозы препарата не нужна(см. раздел "Способ применения и дозы"). Если у пациентов возникает симптоматическая брадикардия или угрожающие для жизни эффекты, следует оценить сопутствующую терапию лекарственными средствами, которые способны вызывать брадикардию, а также антигипертензивными лекарственными средствами, а лечение препаратом Алекенза® следует откорректировать, как описано в таблице 2(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Фотосенсибилизация

Во время применения препарата Алекенза® сообщалось о повышенной чувствительности к солнечному свету(см. раздел "Побочные реакции"). Пациентам следует рекомендовать избегать длительного влияния солнечного света во время применения препарата Алекенза®, а также в течение по крайней мере 7 дни после прекращения лечения. Пациентам также следует рекомендовать пользоваться солнцезащитными средствами широкого спектра ультрафиолет А(УФА) /ультрафиолет В(УФВ) и бальзамом для губ(солнцезащитный фактор ≥ 50) для защиты от возможных солнечных ожогов.

Женщины репродуктивного возраста

Препарат Алекенза® может вызывать вредное влияние на плод в случае применения беременной женщине. Пациентам женского пола репродуктивного возраста, которые получают препарат Алекенза®, необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере 3 месяцев после приема последней дозы препарата Алекенза® (см. разделы "Применения в период беременности или кормления груддю").

Непереносимость лактозы

Данное лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Содержимое натрия

Суточная доза препарата Алекенза® (1200 мг) содержит 48 мг натрия, что эквивалентно 2,4% рекомендованного ВОЗ максимального уровня ежедневного приема(2 г) натрия для взрослых.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременностей во время применения препарата Алекенза®. Пациенткам репродуктивного возраста, которые получают препарат Алекенза®, необходимо использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере 3 месяцев после приема последней дозы препарата Алекенза®.

Беременность

Даны относительно применения препарата Алекенза® беременным женщинам отсутствуют или имеются в ограниченном количестве. Учитывая механизм действия препарата Алекенза®, в случае применения беременной женщине он может иметь вредное влияние на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Пациентки, которые забеременели во время применения препарата Алекенза® или в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата Алекенза®, должны обратиться к своему врачу и быть предупрежденные о возможном вредном влиянии лечения на плод.

Кормление груддю

Неизвестно, или екскретуються алектиниб и его метаболити в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Женщинам следует рекомендовать воздерживаться от грудного выкармливания во время применения препарата Алекенза®.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности на животных с целью оценки влияния препарата Алекенза® не проводили. В исследованиях общей токсичности нежелательного влияния на мужские и женские половые органы не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Алекенза® имеет незначительное влияние на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами. Следует соблюдать осторожность во время управления автотранспортом и работы с другими механизмами, поскольку во время применения препарата Алекенза® у пациентов может наблюдаться симптоматическая брадикардия(например синкопе, головокружение, артериальная гипотензия) или нарушение зрения(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Алекенза® следует начинать и проводить под надзором врача, который имеет опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Следует использовать валидований тест для подтверждения ALK- позитивного НДРЛ. ALK- позитивный статус НДРЛ следует установить к началу лечения препаратом Алекенза®.

Дозирование

Рекомендованная доза препарата Алекенза® представляет 600 мг(четыре капсулы по 150 мг) 2 разы на сутки(общая суточная доза представляет 1200 мг) во время употребления еды.

Начальная доза пациентам с нарушением функции печенки тяжелой степени(класс С за Чайлдом-П'ю) представляет 450 мг дважды на сутки во время употребления еды(общая суточная доза представляет 900 мг).

Длительность лечения

Лечение препаратом Алекенза® следует продолжать к прогрессу заболевания или к возникновению неприемлемой токсичности.

Пропущенная доза

В случае пропуска запланированного приема дозы препарата Алекенза®, пациенту следует принять эту дозу, если к приему следующей дозы осталось не менее 6 часов. Пациентам не следует принимать две дозы одновременно, чтобы компенсировать пропущенную дозу. В случае возникновения блюющего после приема препарата Алекенза® пациентам следует принимать следующую дозу в запланированное время.

Коррекция дозы

Для контроля над развитием побочных реакций может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата, временной приостановке или окончательном прекращении лечения препаратом Алекенза®. Снижать дозу препарата Алекенза® следует постепенно - на 150 мг 2 разы на сутки, в зависимости от переносимости препарата. Следует окончательно прекратить лечение препаратом Алекенза® в случае непереносимости пациентом дозы 300 мг 2 разы на сутки.

Рекомендации относительно коррекции дозы приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1 Схема снижения дозы

Снижение дозы

Дозирование

Доза

600 мг 2 разы на сутки

Первое снижение дозы

450 мг 2 разы на сутки

Второе снижение дозы

300 мг 2 разы на сутки

Таблица 2 Рекомендации относительно коррекции дозы в случае развития отмеченных побочных реакций(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции")

Степень согласно CTCAE

Лечение препаратом Алекенза®

ІЗЛ/пневмонит любой степени тяжести

Немедленно приостановить или окончательно прекратить применение препарата Алекенза®, если не выявлено других возможных причин возникновения ІЗЛ/пневмонита.

Повышение уровня АЛТ или АСТ ≥ 3 степени(в ˃ 5 разы выше ВМН) с повышением уровня общего билирубина в ≤ 2 разы выше ВМН

Временно приостановить лечение к возобновлению показателей до исходного уровня или до ≤ 1 степени(в ≤ 3 разы выше ВМН), потом возобновить прием препарата в сниженной дозе(см. таблицу 1).

Повышение уровня АЛТ или АСТ ≥ 2 степени(в ˃ 3 разы выше ВМН) с повышением уровня общего билирубина в ˃ 2 разы выше ВМН в случае отсутствия холестаза или гемолиза

Окончательно прекратить лечение препаратом Алекенза®.

Брадикардіяа 2 степени или 3 степени(симптоматическая, может быть тяжелой степени и клинически значимая, показано медицинское вмешательство)

Временно прекратить лечение к исчезновению симптомов брадикардии(≤ 1 степени) или к возобновлению частоты сердечных сокращений ≥ 60 уд/мин. Оценить сопутствующее применение лекарственных средств, которые могут вызывать брадикардию, а также антигипертензивных лекарственных средств.

Если был определен препарат сопутствующей терапии, которая влияет на ЧСС, и его отменили или изменили дозирование, тогда следует возобновить лечение в предварительно применяемой дозе после исчезновения симптомов брадикардии(≤ 1 степени) или возобновления частоты сердечных сокращений до ≥ 60 уд/мин.

Если препарат сопутствующей терапии, которая влияет на ЧСС, не был определен или его приложение не было прекращено или не было изменено дозирование, тогда следует возобновить лечение в сниженной дозе после исчезновения симптомов брадикардии(≤ 1 степени) или возобновления частоты сердечных сокращений до ≥ 60 уд/хв(см. таблицу 1).

Брадикардіяа 4 степени(угрожающие для жизни последствия, показано немедленное медицинское вмешательство)

Следует окончательно прекратить лечение, если не было определено другого препарата сопутствующей терапии, которая вызывает брадикардию.

Если был определен препарат сопутствующей терапии, которая вызывает брадикардию, и его отменили или изменили дозирование, тогда следует возобновить лечение в сниженной дозе(см. таблицу 1) после исчезновения симптомов брадикардии(≤ 1 степени) или возобновления частоты сердечных сокращений до ≥ 60 уд/хв и проводить частый мониторинг согласно клиническим показаниям.

В случае рецидива следует окончательно прекратить лечение препаратом.

Повышение уровня КФК в ˃ 5 разы выше ВМН

Временно прекратить лечение к возобновлению показателей до исходного уровня или до уровня КФК в ≤ 2,5 раза выше ВМН, потом возобновить лечение в той же дозе.

Повышение уровня КФК в ˃ 10 разы выше ВМН или повышение КФК в ˃ 5 разы выше ВМН во второй раз

Временно прекратить лечение к возобновлению показателей до исходного уровня или до уровня КФК в ≤ 2,5 раза выше ВМН, потом возобновить лечение в сниженной дозе, согласно таблице 1.

АЛТ - аланинаминотрансфераза; АСТ - аспартатаминотрансфераза; КФК - креатинфосфокиназа; СТСАЕ - общие критерии терминологии побочных явлений(Common Terminology Criteria for Adverse Events) Национального института онкологии США; ІЗЛ - интерстициальное заболевание легких; ВМН - верхний предел нормы

аЧастота сердечных сокращений менее 60 ударов за минуту(уд/хв).

Особенные группы пациентов

Нарушение функции печенки

Коррекция начальной дозы пациентам с нарушением функции печенки легкой(класс А за Чайлдом-П'ю) или средней(класс В за Чайлдом-П'ю) степени тяжести не нужна.

Начальная доза пациентам с нарушением функции печенки тяжелой степени(класс С за Чайлдом-П'ю) представляет 450 мг дважды на сутки(общая суточная доза представляет 900 мг) (см. раздел "Фармакологические свойства"). Всем пациентам с нарушением функции печенки рекомендуется соответствующий мониторинг(в частности, маркеров печеночной функции), см. раздел "Особенности применения".

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени не нужна. Применение препарата Алекенза® пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени не исследовали. Однако, поскольку выведение алектинибу почками незначительно, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени не нужна(см. раздел "Фармакологические свойства").

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

Ограниченные даны относительно безопасности и эффективности применения препарата Алекенза® пациентам в возрасте от 65 лет не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста(см. раздел "Фармакологические свойства"). Даны относительно пациентов возрастом свыше 80 лет отсутствуют.

Пациенты с большой массой тела(˃ 130 кг)

Хотя моделирования ФК препарата Алекенза® не свидетельствует о низкой экспозиции у пациентов с большой массой тела(˃ 130 кг), однако алектиниб распределяется в значительной степени и клинические исследования алектинибу проводили при участии пациентов с массой тела 36,9-123 кг. Даны относительно применения пациентам с массой тела больше 130 кг отсутствуют.

Способ применения

Препарат Алекенза® предназначен для перорального приложения. Капсулы твердые следует глотать целыми, не открывать и не растворять их. Принимать их необходимо во время употребления еды(см. раздел "Фармакологические свойства").

Деть

Безопасность и эффективность применения препарата Алекенза® детям и подросткам(в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

В случае передозировки необходимо тщательным образом контролировать состояние пациента и проводить общие поддерживающие мероприятия. Специфического антидота для препарата Алекенза® нет.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Даны, нижеприведенные, отображают экспозицию препарата Алекенза® в 405 пациентов из ALK- позитивным распространенным НДКРЛ, которые участвовали в одном рандомизированном клиническом исследовании III фазы(BO28984) и в двух несравнительных клинических исследованиях II фазы(NP28761, NP28673). Эти пациенты получали препарат в рекомендованной дозе 600 мг два раза на сутки. В клинических исследованиях ІІ фазы(NP28761, NP28673; N=3D253) средняя длительность экспозиции препарата Алекенза® представляла 11 месяцы. В исследовании BO28984(ALEX; N=3D152) средняя длительность экспозиции препарата Алекенза® представляла 17,9 месяца, тогда как средняя длительность экспозиции кризотинибу представляла 10,7 месяца.

Наиболее частыми побочными реакциями(≥ 20 %) были запор(35 %), отеки(30 %, в частности периферические отеки, отеки, генерализуемый отек, отек ввек, периорбитальний отек, отек лица и локализованные отеки) и миалгия(28 %, в частности миалгия и костно-мышечная боль).

Перечень побочных реакций

В таблице 3 приведены побочные реакции, которые возникали у пациентов, которые получали препарат Алекенза® в ходе двух клинических исследований II фазы(NP28761, NP28673) и одного клинического исследования III фазы(BO28984; ALEX), а также в постмаркетинговый период.

Побочные реакции, приведенные в таблице 3, представлены за классами систем органов и категориями частоты, определенными по таким критериям, : очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10 000). В каждом классе системы органов нежелательные эффекты представленные в порядке уменьшения их частоты.

Таблица 3. Побочные реакции, о которых сообщали во время проведения клинических исследований препарата Алекенза® (NP28761, NP28673, BO28984; N=3D405) и во время постмаркетингового периода.

Класс системы органов

Алекенза®

N=3D405

Все степени

(%)

Категория частоты(все степени)

Степени 3-4

(%)

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы

Анемія1)

17

Очень часто

3,0

Нарушение со стороны нервной системы

Дисгевзія2)

5,2

Часто

0,2

Нарушение со стороны органов зрения

Нарушение зору3)

8,6

Часто

0

Кардиологические нарушения

Брадикардія4)

8,9

Часто

0

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит

0,7

Нечасто

0,2

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта

Запор

35

Очень часто

0

Тошнота

19

Очень часто

0,5

Диарея

16

Очень часто

0,7

Блюет

11

Очень часто

0,2

Стоматит5)

3,0

Часто

0

Нарушение со стороны гепатобилиарной системы

Повышенный уровень білірубіну6)

18

Очень часто

3,2

Повышенный уровень АСТ

15

Очень часто

3,7

Повышенный уровень АЛТ

14

Очень часто

3,7

Повышенный уровень щелочной фосфатазы**

6,2

Часто

0,2

Поражение печенки, вызванное применением препарату7)

0,7

Нечасто

0,7

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки

Висип8)

18

Очень часто

0,5

Фотосенсибилизация

9,1

Часто

0,2

Нарушение со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Міалгія9)

28

Очень часто

0,7

Повышенный уровень креатинфосфокинази в крови

10

Очень часто

3,2

Нарушение со стороны почек и сечевидильной системы

Повышенный уровень креатинина в крови

7,2

Часто

0,7*

Острое поражение почек

1,0

Часто

1,0*

Общие нарушения и реакции в месте введения

Набряки10)

30

Очень часто

0,7

Обследование

Увеличение массы тела

12

Очень часто

0,7

* Включает один случай 5 степени тяжести

** Повышенный уровень щелочной фосфатазы наблюдался в постмаркетинговом периоде и в базовых исследованиях II и III фазы.

1) включает случаи анемии и снижения уровня гемоглобина

2) включает случаи дисгевзии и гипогевзии

3) включает случаи нечеткости зрения, нарушения зрения, плавающие помутнения склистого тела, снижения остроты зрения, астенопию и диплопию

4) включает случаи брадикардии и синусовой брадикардии

5) включает случаи стоматита и образования язв в ротовой полости

6) включает случаи повышенного уровня билирубина у крови, гипербилирубинемии и повышенного уровня конъюгованого билирубина

7) в частности у двух пациентов сообщалось о такой побочной реакции(согласно MedDRA), как поражение печенки, вызванное применением препарата; а также в один пациент зафиксирован повышение уровней АСТ и АЛТ 4 степени, у какого поражения печенки, вызванное применением препарата, было подтверждено биопсией печенки

8) в частности случаи сыпи, макуло-папульозного сыпи, акнеиформного дерматита, эритемы, генерализуемой сыпи, папулезной сыпи, сверблячего сыпи, макулезного сыпи и ексфолиативного сыпи

9) включает случаи миалгии и костно-мышечной боли

10) включает случаи периферических отеков, отеков, генерализуемого отека, отека ввек, периорбитального отека, отека лица и локализованных отеков

Описание отдельных побочных реакций

Профиль безопасности препарата Алекенза® в целом оставался неизмененным в ходе базовых клинических исследований ІІІ фазы BO28984(ALEX) и ІІ фазы(NP28761, NP28673).

Интерстициальное заболевание легких(ІЗЛ) /пневмонит

У пациентов, которые получали лечение препаратом Алекенза®, возникали ІЗЛ/пневмонит тяжелой степени. Во время проведения клинических исследований(NP28761, NP28673, BO28984) в 1 из 405 пациентов, которые получали препарат Алекенза® (0,2 %), наблюдалось ІЗЛ 3 степени. Это явление привело к прекращению лечения препаратом Алекенза®. В клиническом исследовании ІІІ фазы BO28984 ІЗЛ/пневмонит 3 и 4 степени у пациентов, которые получали препарат Алекенза®, не наблюдали, в отличие от 2 % пациентов, которые получали кризотиниб. Летальных случаев ІЗЛ во время клинических исследований не было. Следует контролировать состояние пациентов относительно появления симптомов со стороны легких, которые указывают на пневмонит(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Гепатотоксичность

Во время проведения клинических исследований(NP28761, NP28673, BO28984) два пациента с повышением уровней АСТ/АЛТ 3-4 степени имели поражение печенки, вызванное применением препарата, которое было подтверждено биопсией печенки. Кроме того, у одного пациента наблюдалось поражение печенки 4 степени, вызванное применением препарата. В двух из этих случаев это привело к прекращению лечения препаратом Алекенза®. У пациентов, которые получали препарат Алекенза® во время клинических исследований(NP28761, NP28673, BO28984), наблюдались такие побочные реакции, как повышение уровней АСТ и АЛТ(15 % и 14 % соответственно). Большинство этих явлений были 1 и 2 степени тяжести, а явления ≥ 3 степени наблюдались в 3,7 % пациентов. Побочные явления обычно возникали в течение первых 3 месяцев лечения, были, как правило, неустановившимися и проходили в случае временной приостановки лечения препаратом Алекенза® (зафиксированы в 1,5 % и 3,0 % пациенты соответственно) или в случае снижения дозы препарата(2,2 % и 1,2 % соответственно). В 1,2 % и 1,5 % пациенты повышения уровней АСТ и АЛТ соответственно привело к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Во время клинического исследования ІІІ фазы BO28984 повышения уровней АЛТ или АСТ 3 или 4 степени наблюдалось в 5 % пациентов, которые получали препарат Алекенза®, сравнительно с 15 % и 11 % пациентов, которые получали кризотиниб.

Во время клинических исследований(NP28761, NP28673, BO28984) повышения уровня билирубина как побочная реакция, наблюдалось в 18 % пациентов, которые получали препарат Алекенза®. Большинство явлений были 1 и 2 степени тяжести; явления 3 степени наблюдались в 3,2 % пациентов. Такие явления обычно возникали в течение первых 3 месяцев лечения, были, как правило, временными и большинство из них проходили в случае коррекции дозы препарата Алекенза®. В 5,2 % пациентов повышения уровня билирубина приводило к коррекции дозы препарата, а в 1,5 % пациентов повышения уровня билирубина приводило к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Во время клинического исследования ІІІ фазы BO28984 повышения уровня билирубина 3 или 4 степени возникало в 3,3 % пациентов, которые получали препарат Алекенза®, сравнительно с отсутствием таких случаев у пациентов, которые получали кризотиниб.

Одновременное повышение уровней АЛТ или АСТ в три раза выше ВМН или больше и общего билирубина в два раза выше ВМН или больше при нормальных показателях щелочной фосфатазы наблюдалось у одного пациента(0,2 %), который получал лечение в ходе клинических исследований препарата Алекенза®.

У пациентов следует контролировать показатели функции печенки, в частности АЛТ, АСТ и общий билирубин, как отмечено в разделе "Особенности применения", а также лечить такие состояния, как рекомендован в разделе "Способ применения и дозы".

Брадикардия

Во время проведения клинических исследований(NP28761, NP28673, BO28984) сообщали о случаях брадикардии(8,9 %) 1 или 2 степени у пациентов, которые получали препарат Алекенза®. Явлений ≥ 3 степени тяжести не наблюдалось. В 66 из 365 пациентов(18 %), которых лечили препаратом Алекенза®, наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений менее 50 ударов за минуту после применения препарата. Во время клинического исследования ІІІ фазы BO28984 снижения частоты сердечных сокращений менее 50 уд/хв после применения препарата наблюдалось в 15 % пациентов, которых лечили препаратом Алекенза®, сравнительно с 20 % пациенты, которые получали кризотиниб. Лечения пациентов, в которых наблюдается симптоматическая брадикардия, следует проводить согласно рекомендациям, которые приведены в разделах "Способ применения и дозы" и "Особенности применения". Ни один случай брадикардии не привел к прекращению лечения препаратом Алекенза®.

Тяжелая миалгия и повышение уровня КФК

Во время клинических исследований(NP28761, NP28673, BO28984) сообщалось о случаях миалгии(28 %), в частности явления миалгии(22 %) и костно-мышечная боль(7,4 %),у пациентов, которые получали препарат Алекенза®. Большинство явлений были 1 или 2 степени, а у трех пациентов(0,7 %) наблюдались явления 3 степени. Коррекция дозы препарата Алекенза® через эти побочные явления была необходима лишь для двух пациентов(0,5 %); лечение препаратом Алекенза® не было прекращено через эти явления миалгии. Повышение уровня КФК возникало в 43 % из 362 пациентов, лабораторные данные которых относительно КФК имелись в клинических исследованиях(NP28761, NP28673, BO28984) с применением препарата Алекенза®. Частота повышения уровня КФК 3 степени наблюдалось в 3,7 % пациентов. Медиана времени к повышению КФК 3 степени представляла 14 дни в клинических исследованиях(NP28761, NP28673, BO28984). Коррекция дозы в связи с повышением уровня КФК проводилась в 3,2 % пациентов; прекращение лечения препаратом Алекенза® в результате повышения уровня КФК не отмечалось. Во время клинического исследования BO28984 не сообщалось о тяжелой миалгии. Во время базового клинического исследования ІІІ фазы BO28984(ALEX) сообщалось о повышении уровня КФК 3 степени в 2,6 % пациентов, которые получали препарат Алекенза®, и в 1,3 % пациентов, которые получали кризотиниб; медиана времени к повышению уровня КФК 3 степени представляла 27,5 дня и 369 дни соответственно.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Наиболее частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта(ЖКТ) были запор(35 %), тошнота(19 %), диарея(16 %) и блюет(11 %). Большинство этих явлений были легкой или средней степени; сообщали о таких явлениях 3 степени, как диарея(0,7 %), тошнота(0,5 %) и блюет(0,2 %). Эти явления не приводили к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Среднее время до возникновения запора, тошноты, диареи та/або блюет во время клинических исследований(NP28761, NP28673, BO28984) представляло 21 день. Частота возникновения побочных явлений снижалась после первого месяца лечения. Во время клинического исследования ІІІ фазы BO28984 у одного пациента(0,2 %) в группе лечения препаратом Алекенза® наблюдалась тошнота 4 степени, а частота тошноты, блюет и диареи 3 и 4 степени в группе лечения кризотинибом представляла 3,3 %, 3,3 % и 2,0 % соответственно.

Срок пригодности

3 годы

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке с целью защиты от света и влаги при температуре не выше 30 оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 8 капсулы твердых в блистере из трехслойной пленки и алюминиевой фольги. По 7 блистеры в картонной пачке, по 4 пачки в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Віадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцария

Другие медикаменты этого же производителя

КСЕЛОДА® — UA/5143/01/01

Форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 150 мг in bulk: по 10 таблетки в блистерах

МАДОПАР® — UA/11355/01/01

Форма: таблетки, 200 мг/50 мг по 100 таблетки в бутылке; по 1 бутылке в картонной коробке

АЛЕКЕНЗА® — UA/16997/01/01

Форма: капсулы твердые по 150 мг; по 8 капсулы твердых в блистере, по 7 блистеры в картонной пачке, по 4 пачки в картонной коробке

МИРЦЕРА® — UA/16434/01/01

Форма: раствор для инъекций, 75 мкг/0,3 мл в предварительно наполненному шприцу вместе с иглой для инъекций в картонной коробке

РЕКОРМОН® — UA/5146/01/02

Форма: раствор для инъекций по 2000 МО/0,3 мл; по 3 предварительно наполненных шприцы по 2000 МО/0,3 мл вместе с 3 иглами для инъекций 27G1/2(игла помещена в пластиковую упаковку) в контурной ячейковой упаковке, которая состоит из 3 отдельных пластиковых контейнеров(1 предварительно наполненный шприц и 1 игла в одном пластиковом контейнере); по 2 контурные ячейковые упаковки(6 предварительно наполненных шприцев и 6 иглы) в картонной коробке