Кселода®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Кселода®

(Xeloda®)

Состав:

действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит капецитабину 150 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводна, натрию кроскармелоза, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, магнию стеарат; пленочная оболочка: для таблеток по 150 мг - Opadry® розовый 03А14309(гипромелоза, тальк, титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172)); для таблеток по 500 мг - Opadry® розовый 03А14380(гипромелоза, тальк, титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки по 150 мг двояковыпуклы, вытянутой формы, покрытые пленочной оболочкой, светлоперсикового цвета, сверху отпечаток XELODA, снизу - 150;

таблетки по 500 мг двояковыпуклы, вытянутой формы, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета, сверху отпечаток XELODA, снизу - 500.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТХ. L01B С06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Капецитабін - нецитотоксическая производная фторпиримидину карбамату, пероральный предшественник цитотоксического соединения 5-фторурацилу(5-ФУ). Капецитабін активируется в несколько ферментных этапов. Финальное превращение к 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилази в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергичный эффект в комбинации из доцетакселем, которая может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилази доцетакселем.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилювання дезоксиуридиловой кислоты к тимидиловой кислоте, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты(ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызывать дефицит тимидина, который способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Влияния на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с высшим уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабину была определена в диапазоне доз 502-3514 мг/м2/сутки. Параметры капецитабину, 5 '- дезокси-5-фторцитидину(5 '- ДФЦТ) и 5 '- дезокси-5-фторуридину(5 '- ДФУР) на день 1 и 14 были подобными. На день 14 показатель AUC 5-ФУ был на 30-35 % более высоким. Снижение дозы капецитабину приводило к снижению экспозиции 5-ФУ больше чем пропорционально дозе в результате нелинейной фармакокинетики активного метаболиту.

Всасывание

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболити 5 '- дезокси-5-фторцитидин(5 '- ДФЦТ) и 5 '- ДФУР. Прием еды уменьшает скорость всасывания капецитабину, однако не имеет значительного влияния на величину площади под кривой "концентрация-время"(AUC) 5 '- ДФУР и следующего метаболиту 5-ФУ. При назначении препарата в дозе 1250 мг/м2 после приема еды на 14-й день максимальные концентрации Сmах капецитабину, 5 '- ДФЦР, 5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ представляли соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Тmах равняется 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 год, a AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг × год/мл соответственно.

Распределение

Исследование плазмы человека in vitro продемонстрировали, что для капецитабину, 5 '- ДФЦТ, 5 '- ДФУР и 5-ФУ связь с белками(главным образом с альбумином) представляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.

Метаболизм

Метаболізується в печенке под действием карбоксилестерази к метаболиту 5 '- ДФЦТ, который потом трансформируется в 5 '- ДФУР под действием цитидиндезаминази, что находится, в основном, в печенке и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5 '- ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилази. Ферменты, привлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на низшем уровне. Дальнейшая ферментная биотрасформация капецитабину к 5-ФУ приводит к высшим концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальних клетках опухоли. После перорального приложения капецитабину пациентами с колоректальным раком отношения концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях представляла 3,2(диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови представляло 21,4(диапазон от 3,9 до 59,9, N=3D8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови представляло 8,9(диапазон от 3,0 до 25,8, N=3D8). При измерении, активность тимидинфосфорилази была в 4 разы более высокая в первичной колоректальной опухоли сравнительно с прилегающими нормальными тканями. По данным имуногистохимичних исследований большая часть тимидинфосфорилази локализуется в стромальних клетках опухоли.

Потом 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой(ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацилу(ФУН2). Дигідропіримідиназа расщепляет пиримидинове кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты(ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК к α-фтор-β-аланину(ФБАЛ), что оказывается в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогенази ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабину.

Выведение

Период полувыведения(Т1/2) капецитабину, 5 '- ДФЦР, 5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ представляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часы. Капецитабін и метаболити капецитабину в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95,5 %, с калом - 2,6 %. Основным метаболитом у мочи есть ФБАЛ, который представляет 57 % от принятой дозы. Приблизительно 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Комбинированная терапия

В исследованиях фазы И не было выявлено влиянию препарата Кселода® на фармакокинетику доцетакселу и паклитакселу(Cmax и AUC) и влиянию доцетакселу и паклитакселу на фармакокинетику препарата Кселода® и 5 '- ДФУР.

Фармакокинетика в особенных клинических группах

Популяционный фармакокинетичний анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м2 дважды на сутки 505 пациенты с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печенку к началу лечения, индекс общего положения пациента за Карновськи, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активности АЛТ и ACT не имели достоверного влияния на фармакокинетику 5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печенки. Согласно данных фармакокинетичних исследований у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печенки, обусловленной метастазами, биодоступность капецитабину и экспозиция 5-ФУ могут повышаться сравнительно с такой у пациентов без нарушений функции печенки. Даны из фармакокинетики относительно больных с тяжелым нарушением функции печенки отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. При разной степени(от легкого к тяжелому) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина(КК). КК влияет на величину AUC 5 '- ДФУР(увеличение AUC на 35 % - при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ(увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ - метаболит, что не имеет антипролиферативной активности.

Пожилой возраст. Базируясь на данных популяционного фармакокинетичного анализа, который включал пациентов широкого векового диапазона(27-86 годы), из которых 234 пациенты(46 %) были в возрасте от 65 лет и старше, возраст не влияет на фармакокинетику 5 '- ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом(увеличение возраста на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, предопределенно изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального приложения 825 мг/м2 капецитабину дважды на сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности(N=3D18) Cmax капецитабину была ниже на 36 %, а AUC - на 24 % сравнительно с такой у пациентов европеоидной расы(N=3D22). А также для ФБАЛ, пациенты японской национальности имели Cmax капецитабину более низкую на 25 % и AUC более низкую на 34 % в сравнении с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитив(5 '- ДФЦТ, 5 '- ДФУР и 5-ФУ).

Клинические характеристики.

Показание.

Рак ободовой кишки, колоректальный рак :

- рак ободовой кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения раку ІІІ стадии(стадия С за Дьюком);

- метастатический колоректальный рак.

Рак желудка :

- препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка, в комбинации с препаратами на основе платины.

Рак молочной железы :

- местный распространен или метастатический рак молочной железы, в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, которая включает препараты антрациклинового ряда;

- местный распространен или метастатический рак молочной железы, как монотерапия после неэффективной химиотерапии, которая включает таксани и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Противопоказание.

Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или фторурацилу. Известное полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогенази(ДПД) (см. раздел "Особенности применения").

Беременность и кормление груддю.

Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Тяжелые нарушения функции печенки.

Тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина < 30 мл/хв).

Одновременный прием соривудину или его структурных аналогов типа бривудину.

Противопоказание для применения любого лекарственного средства, что применяют в комбинации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия были выполнены лишь у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Субстраты цитохрома Р450 2С9.

Исследование относительно взаимодействия капецитабину и других препаратов, что метаболизуються изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарину, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами(например из фенитоином).

Антикоагулянты кумаринового ряда.

Капецитабін усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов(варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновения кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, и в отдельных случаях - в течение одного месяца после окончания лечения препаратом Кселода®. В клиническом фармакокинетичному исследовании взаимодействия после одноразового введения S- варфарину в дозе 20 мг лечения препаратом Кселода® приводило к увеличению AUC варфарину на 57 % и MHO на 91 %. Поскольку метаболизм R- варфарину не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови(международный коэффициент нормализации или протромбиновий время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Фенитоин.

При одновременном применении препарата Кселода® и фенитоину сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоину в плазме крови, что сопровождались возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, которые принимают капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоину в плазме.

Фолінова кислота/фоллиевая кислота.

Фолінова кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабину и его метаболитив. Однако фолинова кислота влияет на фармакодинамику препарата Кселода®, что может привести к увеличению токсичности капецитабину : максимальная переносимая доза препарата Кселода® в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования представляет 3000 мг/м2 на сутки, а при комбинированном приложении с фолиновой кислотой(30 мг перорально дважды на день) - лишь 2000 мг/м2 на сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с 5 - FU/LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фоллиевой кислоты с целью устранения дефицита фоллиевой кислоты через сходство между фолиновой и фоллиевой кислотами.

Соривудин и его аналоги.

В литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ в результате притеснения дигидропиримидиндегидрогенази соривудином. Такое взаимодействие потенциально может привести к летальному усилению токсичности фторпиримидинив. Поэтому препарат Кселода® нельзя одновременно применять из соривудином или его структурными аналогами наподобие бривудину(см. раздел "Противопоказания"). Период между началом лечения препаратом Кселода® и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен представлять по меньшей мере 4 недели.

Антациды.

Изучалось влияние антацидов, которые содержат алюминию и магнию гидроксид, на фармакокинетику препарата Кселода®. Антациды, которые содержат алюминию и магнию гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабину и одного его метаболиту(5 '- ДФЦР) в плазме; на три основных метаболити(5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабину они не влияют.

Аллопуринол.

Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацилу. В связи с этим следует избегать одновременного применения препарата Кселода® и аллопуринолу.

Интерферон альфа.

Максимальная переносимая доза препарата Кселода® представляет 2000 мг/м2 на сутки при комбинированном приложении с интерфероном альфа-2а(3 млн МО/м2 на сутки) сравнительно с 3000 мг/м2 на сутки при применении препарата Кселода® в режиме монотерапии.

Лучевая терапия.

Максимальная переносимая доза препарата Кселода® в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования представляет 3000 мг/м2 на сутки, при комбинированном приложении с лучевой терапией рака прямой кишки - 2000 мг/м2 на сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксаліплатин.

При комбинированном применении капецитабину и оксалиплатину из или без бевацизумабу не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабину или его метаболитив, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб.

Не отмечено клинически значимого действия бевацизумабу на фармакокинетични параметры капецитабину и его метаболитив присутствию при наличии оксалиплатину.

Взаимодействие лекарственное средство - еда

Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме препарата Кселода® в течение 30 хв после употребления еды. Поскольку имеются даны относительно безопасности и эффективности базируются на применении препарата Кселода® с едой, рекомендуется принимать препарат Кселода® с едой. Прием препарата Кселода® с едой приводит к замедлению скорости всасывания капецитабину.

Особенности применения.

Токсичное действие, которое зависит от дозы.

Токсичное действие, которое зависит от дозы выражается в диарее, боли в животе, тошноте, стоматите, ладонно-подошвенном синдроме(ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная еритродизестезия). Большинство побочных реакций оборотно и не нуждаются полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. За больными с тяжелой диареей следует внимательно наблюдать, проводя им регидратацию и возобновление потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты(например, лоперамид). Диарея ІІ степени по критериям Национального онкологического института Канады(NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз на сутки или дефекации ночью; диарея ІІІ степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз на сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея 4 степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥10/сутки или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, блюет или диареей. Дегидратация может повлечь острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или когда капецитабин применяется одновременно с лекарственными средствами с известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации ІІ степени(или выше) лечения препаратом Кселода® необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроли причин преципитации(см. раздел "Способ применения и дозы"). Коррекцию дозы в случае возникновения преципитуючих побочных явлений проводят в случае необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром

Ладонно-подошвенный синдром также известен как ладонно-подошвенные кожные реакции или ладонно-подошвенная еритродизестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией. Ладонно-подошвенный синдром И степень не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, поколюванням, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром ІІ степени проявляется болезненным покраснением и отеками кисти рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром ІІІ степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и/или подошв, и/или тяжелый дискомфорт, который не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью. Персистуючий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром(степени 2 или выше) может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента. В случае появления ладонно-подошвенного синдрома ІІ или ІІІ степени прием капецитабину следует прекратить к исчезновению симптомов или их уменьшению к И степени; при следующем появлении синдрома ІІІ степени дозу капецитабину нужно уменьшить. Больным, которые одновременно получают препарат Кселода® и цисплатин, применение витамина B6(пиридоксин) не рекомендуется с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатину. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективный для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, которые получали препарат Кселода®.

Кардиотоксичность.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен такому при применении других фторпиримидинив и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ(включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении препарата Кселода® сообщается о случаях сердечных аритмий(включая фибрилляцию желудочков, пируетну желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении препарата Кселода® пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо обнаруживать осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия.

Во время лечения препаратом Кселода® сообщалось о гипо- или гиперкальциемию.

Заболевание центральной или периферической нервной системы.

При назначении препарата Кселода® пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например, метастазами в головной мозг или невропатией, необходимо обнаруживать осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов.

При назначении препарата Кселода® пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо обнаруживать осторожность, поскольку применение капецитабину может приводить к ухудшению их хода.

Антикоагулянты - производные кумарина.

В исследовании взаимодействия с одноразовым применением варфарину наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой "концентрация-время"(AUC) S- варфарину(на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, достоверно, в результате притеснения капецитабином изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови(международное нормализованное соотношение или протромбиновий время) и подбирать дозу антикоагулянту.

Нарушение функции печенки.

В связи с отсутствием данных из безопасности и эффективности у больных с нарушением функции печенки применения препарата Кселода® необходимо тщательным образом мониторувати у пациентов с нарушением функции печенки легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печенку. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, которая превышает верхний предел нормы больше чем в 3 разы, или повышается активность печеночных аминотрансфераз(АЛТ, ACT) больше чем в 2,5 разы сравнительно с верхним пределом нормы, применения капецитабину следует приостановить. Лечение капецитабином как монотерапией можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Нарушение функции почек.

Частота возникновения побочных реакций ІІІ и ІV степени у больных с нарушением функции почек умеренной степени тяжести(клиренс креатинина - 30-50 мл/хв) повышена сравнительно с такой в общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогенази(ДПД).

Иногда в результате дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность(например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-фторурацилом(5-ФУ).

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД, фермента, который участвует в расщеплении фторурацилу, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно установить точно, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локуси DPYD, которые могут повлечь полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД(по определению лабораторных анализов), наблюдается наивысший риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таких пациентов не следует лечить препаратом Кселода® (см. раздел "Противопоказания"). Для пациентов с полным отсутствием активности ДПД нет дозы с доказанной безопасностью.

Пациентов с частичным дефицитом ДПД(в частности из гетерозиготные мутации гена DPYD) и если считают, что польза применения препарата Кселода® преобладает риски(учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии не на основе фторпиримидину), следует лечить с чрезвычайной осторожностью и проводить частый мониторинг с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Существует недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста.

У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, могут наблюдаться проявления угрожающей для жизни токсичности, подобные острой передозировке(см. раздел "Передозировки"). В случае острой токсичности ІІ- IV степени лечения следует немедленно отменить. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, базируясь на клинической оценке возникновения, длительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения.

Состояние пациентов следует тщательным образом контролировать относительно офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушение со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции.

Лечение препаратом Кселода® может повлечь тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение препарата Кселода® пациентам, в которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Поскольку препарат, как вспомогательное вещество, содержит безводную лактозу, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять препарат Кселода®.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности : поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов" при наличии такой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать предотвращать беременности в течение лечения капецитабином. При наступлении беременности в течение лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения.

Беременность

Применение препарата Кселода® беременным не изучалось, однако можно допустить, что применение препарата Кселода® может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал ембриолетальнисть и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидину. В период беременности не следует применять препарат Кселода®.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает препарат Кселода® в грудное молоко человека. В грудном молоке лактуючих мышей были выявлены значительные количества капецитабину и его метаболитив. Поэтому при лечении препаратом Кселода® не рекомендуется младенцев кормить груддю.

Фертильность

Отсутствующие даны о влиянии препарата Кселода® на фертильность. В базовые исследования применения препарата Кселода® были включены только те женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предупреждения беременности в течение исследования и соответствующий срок потому. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат имеет незначительное или умеренное влияние на способность руководить транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Препарат Кселода® может повлечь головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы.

Препарат Кселода® может назначать лишь квалифицированный врач, который имеет опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендованный тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессе заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Препарат принимают перорально, не позже чем через 30 минуты после употребления еды, запивая водой.

Монотерапия

Рак ободовой кишки, колоректальный рак и рак молочной железы. Рекомендованная начальная суточная доза препарата Кселода® как адъювантной терапии представляет 2 500 мг/м2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимать ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу препарата Кселода® распределяют на два приема(по 1250 мг/м2 поверхности тела утром и вечером). Рекомендованная общая длительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободовой кишки ІІІ стадии представляет 6 месяцы.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы. В комбинации из доцетакселом рекомендованная начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы представляет по1250 мг/м2 2 разы на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом(в сочетании с доцетакселом 75 мг/м2 1 раз на 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикацию пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводят перед введением доцетакселу в соответствии с инструкцией для применения доцетакселу пациентам, которые получают комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободовой кишки, колоректальный рак, рак желудка. В режиме комбинированного лечения начальную дозу препарата Кселода® необходимо уменьшить до 800 - 1000 мг/м2 2 разы на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 разы на сутки при непрерывном приложении. При комбинации из иринотеканом(200 мг/м2 в день 1) рекомендованная начальная доза представляет 800 мг/м2 2 разы на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом. Включение бевацизумабу в схему комбинированного лечения не влияет на начальную дозу препарата Кселода®.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, которые получают препарат Кселода® в комбинации из цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатину в соответствии с инструкцией для применения цисплатину и оксалиплатину. Общая рекомендованная длительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободовой кишки ІІІ стадии представляет 6 месяцы.

Дозу препарата Кселода® рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела.

В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и сниженной(см. "Коррекция дозы в процессе лечения") начальной дозы препарата Кселода® 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.

Таблица 1

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы препарата Кселода® 1250 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы препарата Кселода® 1000 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении препаратом Кселода® можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы препарата Кселода® (прервав лечение или уменьшив дозу препарату). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно могут быть серьезными или могут угрожать жизни, например, аллопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применения препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу препарату.

Пациентов, которые получают лечение препаратом Кселода®, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсичных реакций. Если через токсичные явления было пропущено несколько приемов капецитабину, то пропущенные дозы не нужно применять дополнительно.

Гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов <1,5 × 109/л и/или тромбоциты <100 × 109/л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если в ходе лечения во время внеплановых лабораторных исследований выявлено снижение уровня нейтрофилов <1,0 × 109/л или тромбоциты <75 × 109/л.

Ниже приводятся рекомендации относительно изменения дозы в случае токсичных явлений в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады(NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы препарата Кселода® (3-недельный цикл или непрерывное лечение)

* в соответствии с общими критериями токсичности(версия 1) группы специалистов по клиническим исследованием Национального института рака Канады(NCIC CTG) или общих критериев оценки степени тяжести побочных реакций(CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4.0. Информацию относительно ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии см. в разделе "Особенности применения".

Изменение дозы в случае возникновения явлений токсичности при применении капецитабину в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении препарата Кселода® в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабину и в соответствии с инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии препаратом Кселода® или другим лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов к периоду возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсичных явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабину, терапию препаратом Кселода® необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других врачебных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями для медицинского приложения.

В случае необходимости отмены других врачебных средств-компонентов схемы лечения препаратом Кселода® можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения препарата Кселода®.

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабину в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабину в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабину и в соответствии с инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особенных случаях

Больные с нарушениями функции печенки

Данных из безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печенки недостаточно для предоставления рекомендаций относительно коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печенки в результате цирроза или гепатита.

Больные с нарушениями функции почек

Капецитабін противопоказанный больным с нарушением функции почек тяжелой степени(клиренс креатинина ниже 30 мл/хв за Кокрофтом-Голтом на начальном уровне). Частота возникновения побочных реакций 3 или 4 степеней у пациентов с умеренным нарушением функции почек(клиренс креатинина 30-50 мл/хв на начальном уровне) повышается сравнительно с таким в общей популяции. Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендовано уменьшить начальную дозу до 75 % от стандартной(1250 мг/м2). Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью снижения начальной дозы 1000 мг/м2 не нужно. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести(клиренс креатинина 51-80 мл/хв) коррекция начальной дозы не нужна.

Рекомендуется тщательный мониторинг и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явлений 2, 3 или 4 степеней, а также, дальнейшая корректировка дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина менее 30 мл/хв лечения препаратом Кселода® необходимо прекратить. Рекомендации относительно коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковые как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Больные пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не нужна. Однако у больных возрастом ≥ 60 годы побочные реакции 3 и 4 степеней, связанные с лечением, развивались чаще, чем у младших пациентов.

При применении препарата Кселода® в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста(≥ 65 годы) отмечалась большая частота побочных реакций 3 и 4 степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, сравнительно с больными младшего возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных возрастом ≥ 60 годы.

При лечении препаратом Кселода® в комбинации из доцетакселом у больных возрастом свыше 60 лет отмечалось увеличение частоты побочных реакций 3 и 4 степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении препаратом Кселода® и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу препарата Кселода® до 75 % (950 мг/м2 дважды на сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов возрастом ≥ 60 годы сниженной начальной дозой капецитабину в комбинации из доцетакселем, дозу капецитабину можно постепенно увеличить до 1250 мг/м2 дважды на сутки.

Деть.

Безопасность и эффективность препарата Кселода® для детей не изучались.

Передозировка.

Симптомы острой передозировки : тошнота, блюет, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также притеснение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и пидтримуючи мероприятия по цели коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности препарата Кселода® базируется на основе данных больше 3000 пациентов, которые получали лечение препаратом Кселода® в режиме монотерапии или в комбинации с разными схемами химиотерапии для разных показаний для применения. Профиль безопасности монотерапии препаратом Кселода® при метастатическом раку молочной железы, метастатическому колоректальному раку и раку ободовой кишки в адъювантной терапии является сравнимым.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта(диарея, тошнота, блюет, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром(ладонно-подошвенная еритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогресс нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связаны с применением препарата Кселода®, были получены в клинических исследованиях монотерапии препаратом Кселода® и в клинических исследованиях применения препарата Кселода® в комбинации с разными схемами химиотерапии для разных показаний для применения.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые(≥1/10), частые(от ≥1/100 к <1/10), нечастые(от ≥1/1000 к <1/100), жидкие(от ≥1/10000 к <1/1000), очень жидкие(<1/10000). В каждой группе за частотой побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Монотерапия препаратом Кселода®

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных в ходе трех основных исследований при участии 1900 пациентов(М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу за частотой согласно общей частоте в объединенном анализе.

Инфекции и инвазия : частые - герпес(вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечастые - сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит(воспаление пышной клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечастые - липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : частые - анемия, нейтропения; нечастые - фебрильна нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения(МНО) /удлинения протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечастые - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень частые - анорексия; частые - дегидратация, уменьшение массы тела; нечастые - сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, сниженное питание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: частые - бессонница, депрессия; нечастые - спутывание сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: частые - головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии; нечастые - афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, расстройства баланса, чувствительные расстройства, периферическая нейропатия; очень редко - токсичная лейкоенцефалопатия.

Со стороны органов зрения : частые - слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечастые - снижение остроты зрения, диплопия; редко - стеноз слезного пролива, расстройства роговицы, кератит, точечный кератит.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха : нечастые - головокружение, боль в ушах.

Кардиальные нарушения: нечастые - нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция передсердь, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения; редко - фибрилляция желудочков, удлинения интервала QT, пируетна желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм.

Сосудистые расстройства: частые - тромбофлебит; нечастые - тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : частые - одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечастые - легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - диарея, блюет, тошнота, стоматит, боль в животе; частые - желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость в рту; нечастые - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, колит, кровь в фекалиях.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые - гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечастые - желтуха; редко - печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень частые - синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии (на основе постмаркетингового опыта, персистуючий или тяжелый синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев (см. раздел "Особенности применения"); частые - высыпание, аллопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярное высыпание, злущення кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечастые - образование пузырей и язв на коже, высыпание, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отек лица, пурпура, оборотный лучевой синдром; редко - кожная красная волчанка; очень редко - тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые - боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечастые - отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны почек и сечевидильной системы : нечастые - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез : нечастые - влагалищные кровотечения.

Общие расстройства: очень частые - слабость, астения; частые - гипертермия, периферические отеки, недомогания, боль в грудной клетке; нечастые - отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела.

В данном контексте "частые побочные реакции" в подразделении "Монотерапия препаратом Кселода®" указаны тяжелые побочные реакции и/или побочные реакции, которые угрожают жизни(3-4 степени), или медицинский значимые побочные реакции.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении препарата Кселода® в комбинации с разными схемами химиотерапии при разных показаниях к применению на основе данных из безопасности от больше чем 3000 пациенты, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или наблюдались с высшей частотой в любом из основных клинических исследований.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии(например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетакселу или оксалиплатину, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумабу). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных реакций при применении препарата Кселода®.

Инфекции и инвазия : частые - оперизувальний лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень частые - нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; частые - притеснение костного мозга, фебрильна нейтропенія*.

Со стороны иммунной системы: частые - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень частые - снижение аппетита; частые - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: частые - расстройства сна, беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень частые - парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, искажение вкуса, головная боль; частые - нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения : очень частые - слезоточивость; частые - нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатость зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха : частые - звон в ушах, снижение слуха.

Кардиальные нарушения: частые - фибрилляция передсердь, ишемия/инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: очень частые - отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; частые - приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень частые - ангина, дизестезия глотки; частые - икота, фаринголарингеальний боль, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - запор, диспепсия; частые - кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, боль в рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии ротовой полости, парестезии ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые - отклонение уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень частые - аллопеция, нарушение со стороны ногтей; частые - гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : очень частые - артралгии, миалгии, боль в конечностях; частые - боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и сечевидильной системы : частые - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия; редко - острая почечная недостаточность в результате обезвоживания(см. раздел "Особенности применения").

Общие расстройства: очень частые - повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре, астения; частые - воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Повреждение(травмы, раны), отравление : частые - забой.

* Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком "*", что включали лишь побочные реакции 3 - 4 степени.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабину в дозе 1250 мг/м2 дважды на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии(адъювантной терапии рака ободовой кишки, лечения метастатического колоректального рака, лечения рака молочной железы) регистрировался в 53-60 % пациентов и в 63 % больных с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабину в дозе 1000 мг/м2 дважды на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался в 22-30 % больных, которые получали комбинированное лечение из капецитабином.

Метаанализ данных, полученных от больше чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований продемонстрировал, что ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабину в режиме монотерапии или комбинированного лечения с разными схемами химиотерапии при разных показаниях для применения(рак ободовой кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал в 43 % (2066) больных в среднем через 239 дни после начала лечения капецитабином(95 % ДІ 201-288). С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коварианти: увеличение начальной дозы капецитабину(в граммах), уменьшения кумулятивной дозы капецитабину(0,1*кг), увеличения относительной интенсивности дозы в первые 6 недели лечения, увеличения длительности лечения(недели), увеличения возраста пациента(прирост на 10 годы), женский пол, добрый начальный общий статус пациента(0 против ≥ 1).

Диарея

Возникновения диареи во время лечения препаратом Кселода® наблюдали в почти 50 % больных. По результатам целевого анализа данных, полученных от больше чем 4700 пациенты в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коварианти: увеличение начальной дозы капецитабину(в граммах), увеличение длительности лечения(недели), увеличения возраста пациента(прирост на 10 годы), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие коварианти: рост кумулятивной дозы капецитабину(0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недели лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0,1 % при монотерапии капецитабином на основе объединенного анализа данных из безопасности, полученных от 949 пациентов - участников 7 клинические исследования(2 - фазы ІІІ и 5 - фазы ІІ при метастатическому колоректальному раку и метастатическому раку молочной железы), : кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия препаратом Кселода® на основе объединенного анализа данных из безопасности полученных в ходе 7 клинических исследований ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1 %.

Побочные реакции в особенных группах пациентов

Больные пожилого возраста. У пациентов возрастом ≥60 годы, которые получали монотерапию препаратом Кселода® и комбинированное лечение препаратом Кселода® и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, сравнительно с пациентами возрастом <60 годы. У большего количества пациентов возрастом ≥60 годы, которые получали комбинированное лечение препаратом Кселода® и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций сравнительно с пациентами возрастом <60 годы.

Цель-анализ данных от больше чем 4700 пациенты - участники 14 клинические исследования продемонстрировал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом(увеличение возраста на 10 годы) наблюдали статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Цель-анализ данных от больше чем 4700 пациенты - участники 14 клинические исследования, при объединении данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Больные с нарушением функции почек

У больных с нарушением функции почек к началу лечения, которые получали монотерапию препаратом Кселода® (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций 3 и 4 степени, связанных с лечением, сравнительно с больными с нормальной функцией почек(36 % - у больных без нарушения функции почек(N=3D268), 41 % - у больных с почечной недостаточностью легкой степени(N=3D257) и 54 % - у больных с умеренной почечной недостаточностью(N=3D59)). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы(44 %) сравнительно с 33 % и 32 % больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно, и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения(в 21 % больных во время первых двух курсов) сравнительно с 5 % и 8 % у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Срок пригодности.

3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

10 таблетки по 150 мг или по 500 мг в блистере. 6 блистеры с таблетками по 150 мг(60 таблетки) или 12 блистеры с таблетками по 500 мг(120 таблетки) в картонной коробке.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Грензахерштрассе 124, 4070 Базель, Швейцария