Динорет

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Дінорет

(Dienorette)

Состав

действующие вещества: диеногест, етинилестрадиол;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит диеногесту 2,0 мг и етинилестрадиолу 0,03 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К- 30, тальк, магнию стеарат, Opaglos 2 прозрачный(мальтодекстрин, лецитин, декстрозы моногидрат, натрию цитрат, натрию карбоксиметилцеллюлоза).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, без посторонних включений.

Фармакотерапевтична группа. Гормональные контрацептивы для системного приложения.

Код АТХ G03A A16.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Все комбинированные оральные контрацептивы(КОК) характеризуются очень низким показателем контрацептивных неудач при применении согласно инструкции. Показатель контрацептивных неудач может быть выше, если их не применять в соответствии с инструкцией(например, пропуск таблетки).

В процессе клинических исследований, проведенных с препаратом Дінорет, был рассчитан следующий индекс Перля :

- неоткорректированный индекс Перля : 0,454(верхний 95 % доверительный интервал(ДІ) : 0,701);

- откорректированный индекс Перля : 0,182(верхний 95 % доверительный интервал: 0,358).

Дінорет - это комбинированный оральный контрацептив(КОК) из етинилестрадиолом и прогестогеном диеногестом.

Контрацептивное действие препарата Дінорет базируется на взаимодействия разных факторов, важнейшей из которых является супрессия овуляции и изменение цервикальной секреции.

Дієногест - производное нортестостерону с афинностью in vitro к прогестеронових рецепторам в
10-30 разы меньшей сравнительно с другими синтетическими прогестогенами. Даны in vivo у животных свидетельствуют о сильной прогестагенну активности и антиандрогенной активности. Дієногест не проявляет значительную андрогенную, минералокортикоидну или глюкокортикоидну активность in vivo.

Доза диеногесту, что приводит к притеснению овуляции, представляет 1 мг/сутки.

При применении высокодозированных КОК(50 мкг етинилестрадиолу) снижается риск рака эндометрия и яичников. Касается ли это низькодозованих КОК, остается не выясненным.

Фармакокинетика.

Дієногест

Всасывание. После перорального применения диеногест быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается на протяжении 2,5 часов после одноразового перорального приема Дінорет и представляет 51 нг/мл. Абсолютная биодоступность диеногесту в комбинации из етинилестрадиолом представляет приблизительно 96 %.

Распределение. Дієногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается из ГЗСС, или глобулином, который связывает кортикоиди(ГЗК). Лишь 10 % от общей концентрации диеногесту в сыворотке крови находятся в виде свободного стероиду, а 90 % неспецифический связаны с альбумином. Индуктируемое етинилестрадиолом повышение уровня ГЗСС не влияет на связывание диеногесту с белками сыворотки крови. Мнимый объем распределения диеногесту находится в пределах от 37 до 45 л.

Метаболизм. Дієногест метаболизуеться преимущественно путем гидроксилирования и конъюгации с образованием в основном эндокринологически неактивных метаболитив. Эти метаболити очень быстро выводятся из плазмы таким способом, что в плазме крови не наблюдается ни одного активного метаболиту, а лишь диеногест в неизмененном виде. Общий клиренс представляет приблизительно 3,6 л/год после одноразового приложения.

Выведение из организма. Уровень диеногесту в сыворотке крови снижается с периодом полувыведения, которое представляет около 9 часов. Лишь незначительное количество диеногесту екскретуеться почками в неизмененном виде. После применения пероральной дозы в 0,1 мг/кг массы тела соотношения почечной экскреции к фекальной представляет 3,2. Около 86 % примененной дозы выводится в течение 6 дней, большая часть, 42 %, выводится с мочой в первые 24 часы.

Состояние равновесия. Фармакокинетика диеногесту не зависит от уровня ГЗСС. При ежедневном приложении концентрация вещества в сыворотке крови растет в 1,5 раза, достигая равновесного состояния через 4 дни применения.

Данные доклинических исследований из безопасности

Доклинические исследования етинилестрадиолу и диеногесту выявили ожидаемые эстрогенные и прогестагенни эффекты.

Результаты стандартных доклинических исследований токсичности при многократном приложении, генотоксичность, канцерогенность и репродуктивную токсичность не указывают на существование любого специфического риска для человеческого организма. Однако следует заметить, что половые стероиды могут способствовать росту предварительно существующих определенных гормонозалежних тканей и опухолей.

Етинілестрадіол

Адсорбция. При пероральном приеме етинилестрадиол быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови представляет приблизительно 67 пкг/мл и достигается на протяжении 1,5-4 часов. В течение всасывания и первого прохождения через печенку етинилестрадиол метаболизуеться экстенсивно, что приводит к средней оральной биодоступности приблизительно 44 %.

Распределение. Етинілестрадіол крепко, однако не специфически связывается с сывороточным альбумином(приблизительно 98 %) и индуктирует увеличение сывороточных концентраций глобулина, который связывает половые стероиды(ГЗСС). Мнимый объем распределения етинилестрадиолу представляет приблизительно 2,8-8,6 л/кг.

Метаболизм. Етинілестрадіол поддается пресистемний конъюгации в слизистой тонкого кишечнику и в печенке. Етинілестрадіол метаболизуеться главным образом путем ароматического гидроксилирования, однако дополнительно образуется большое количество гидроксилировал и метилеваних метаболитив, среди которых существуют как свободные метаболити, так и конъюгати из глюкуронидами и сульфатами. Клиренс представляет 2,3-7 мл/хв/кг.

Выведение из организма. Уровень етинилестрадиолу в сыворотке крови снижается двухфазный с периодом полувыведения приблизительно 1 час и 10-20 часы соответственно. Етинілестрадіол не выводится из организма в неизмененном виде, его метаболити выводятся с мочой и желчью в соотношении 4: 6. Период полувыведения метаболитив представляет приблизительно сутки.

Состояние равновесия. Состояние равновесия достигается в течение второй половины цикла применения, когда концентрация етинилестрадиолу в сыворотке крови приблизительно вдвое более высока сравнительно с приемом разовой дозы.

Клинические характеристики

Показание

Оральная контрацепция.

Противопоказание

Комбинированные гормональные контрацептивы(КГК) не следует применять при наличии хотя бы одного из состояний, отмеченных ниже. Если любое из этих состояний возникает впервые во время применения КГК, его прием следует немедленно прекратить.

· Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии(ВТЕ) :

o наличие ВТЕ на данное время(во время терапии антикоагулянтами) или в анамнезе(например, тромбоз глубоких вен(ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии(ТЕЛА));

o известна наследственная или приобретенная склонность к ВТЕ, такая как резистентность к активированному протеину С,(в том числе мутация фактора V Лейдена) дефицит антитромбина III, недостаточность протеина С, недостаточность протеина S;

o большие оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией(см. раздел "Особенности применения");

o высокий риск ВТЕ через наличие множественных факторов риска(см. раздел "Особенности применения");

· Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии(АТЕ) :

o наличие АТЕ в настоящее время или в анамнезе(например, инфаркт миокарда) или наличие продромальных симптомов(например, стенокардия);

o нарушение мозгового кровообращения в настоящее время или в анамнезе, наличие продромальных симптомов(например, транзиторная ишемическая атака(ТIA));

o известна наследственная или приобретенная склонность к АТЕ, такая как гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам(антитела к кардиолипинам, вовчаковий антикоагулянт);

o мигрень из вогнищевими неврологическими симптомами в анамнезе;

o высокий риск АТЕ через наличие множественных факторов риска(см. раздел "Особенности применения") или через наличие одного серьезного фактора риска, такого как:

- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- тяжелая дислипопротеинемия.

· Панкреатит в настоящее время или в анамнезе, если он связан с тяжелой гипертриглицеридемией.

· Тяжелое заболевание печенки в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печенки не вернулись в пределе нормы.

· Наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печенки(доброкачественных или злокачественных).

· Известные или подозреваемые злокачественные опухоли(например половых органов или молочных желез), зависимые от половых гормонов.

· Установленная или подозреваемая беременность.

· Влагалищное кровотечение незъясованой этиологии.

· Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.

Лекарственное средство Дінорет противопоказано при одновременном приложении с лекарственными средствами, которые содержат омбітасвір/паритапревір/ритонавір и даcабувір(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Примечание: следует ознакомиться с информацией относительно лекарственных средств, которые применяются одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на препарат Дінорет

Взаимодействия возможны с лекарственными средствами, которые индуктируют микросомальни ферменты. Это может привести к увеличению клиренса половых гормонов, что со своей стороны может вызывать изменения характера менструального кровотечения та/або потерю эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция ферментов может быть выявлена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается через несколько недель. Потом отмены лечения индукция ферментов может длиться приблизительно 4 недели.

Краткосрочное лечение

Женщины, которые принимают лекарственные средства, которые индуктируют ферменты, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к КОК. Барьерный метод следует применять в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его приложения. Если терапия начинается в период применения последних таблеток КОК из упаковки, то прием таблеток из следующей упаковки КОК следует начать сразу по завершению приема из предыдущей упаковки без привычного перерыва в приеме таблеток.

Долгосрочное лечение

Женщинам при долгосрочной терапии действующими веществами, которые индуктируют ферменты печенки, рекомендуется избрать другой надежный негормональный метод контрацепции.

Действующие вещества, которые увеличивают клиренс КОК(снижение эффективности КОК через индукцию ферментов), например: барбитураты, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; также, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и лекарственные средства, которые содержат экстракт зверобоя(Hypericum perfiratum).

Действующие вещества с непостоянным влиянием на клиренс КОК

При одновременном приложении из КОК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ/ВГС-протеази и ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази может повышать или снижать концентрацию эстрогена или прогестинив в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, который принимается одновременно. При наличии любых сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптази.

Действующие вещества, которые снижают клиренс КОК(ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остается незъясованой.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена, прогестина или обоих компонентов.

Еторикоксиб в дозах от 60 до 120 мг/сутки продемонстрировал повышение плазменных концентраций етинилестрадиолу в 1,4-1,6 раза соответственно при одновременном приложении из КГК, что содержит 0,035 мг етинилестрадиолу.

Влияние препарата Дінорет на другие лекарственные средства

КОК могут повлиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно, концентрация в плазме крови и тканях может увеличиваться(например, циклоспорин) или уменьшаться(например, ламотриджин). Однако по данным in vitro притеснения ферментов системы CYP диеногестом в терапевтической дозе маловероятное.

Клинические данные свидетельствуют о том, что етинилестрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что со своей стороны вызывает слабое(например, при применении теофиллина) или умеренное(например, при применении тизанидину) повышение их плазменных концентраций.

Фармакодинамічні взаимодействия

Одновременное применение естрадиоловмисних лекарственных средств с противовирусными лекарственными средствами прямого действия, которые содержат омбитасвир, паритапревир или дасабувир и их комбинации, увеличивает риск повышения уровня аланинаминотрансферази(АЛТ) больше чем в 20 разы выше верхнего предела нормы у здоровых пациенток и у пациенток с вирусным гепатитом С(см. раздел "Противопоказания").

Одновременное приложение с лекарственными средствами, которые содержат омбітасвір/паритапревір/ритонавір и дасабувир с добавлением рибавирину потому что без такого, увеличивает риск повышения уровня АЛТ(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Поэтому женщинам, которые применяют лекарственное средство Дінорет, необходимо использовать альтернативный метод контрацепции(например контрацептивы, которые содержат только прогестаген, или негормональные методы) перед началом терапии с применением отмеченной комбинации лекарственных средств. Применение лекарственного средства Дінорет можно возобновить через 2 недели по завершению терапии отмеченной комбинацией.

Другие виды взаимодействий

Лабораторные анализы

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты определенных лабораторных анализов, в том числе на биохимические параметры функции печенки, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрацию в плазме билкив-(носителей), таких как ГЗК, фракции липидов/липопротеина, параметры углеводного обмена, а также показатели коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах нормы.

Особенности применения

Решение о назначении препарата Дінорет следует принимать с учетом факторов риска, в том числе факторов риска развития ВТЕ, а также риска ВТЕ, связанного с приемом препарата Дінорет сравнительно с другими КГК(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Предупреждение. При наличии любых состояний или факторов риска, отмеченных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Дінорет.

В случае обострения или при первых проявлениях любых из этих состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения применения препарата Дінорет.

В случае подозреваемой или подтвержденной ВТЕ или АТЕ следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию через тератогенное влияние антикоагулянтов(кумарины).

• Циркуляторные нарушения

Риск развития ВТЕ

Применение любых КГК повышает риск развития ВТЕ у женщин, которые их применяют, сравнительно с теми, которые их не применяют. Препараты, которые содержат левоноргестрел, норгестимат или норетистерон, ассоциируются с самым низким риском развития ВТЕ. Доныне неизвестный риск применения препарата Дінорет сравнительно с препаратами с низшим риском. Решение о применении препарата, кроме тех, которые имеют самый низкий риск развития ВТЕ, следует принимать лишь после обсуждения с женщиной. Следует убедиться, что она осознает риск развития ВТЕ, ассоциируемый с применением КГК, степень влияния имеющихся у нее факторов риска и тот факт, что риск ВТЕ наивысший в течение первого года применения. По некоторым данным, риск ВТЕ может расти при возобновлении применения КГК потом перерывы в 4 недели или дольше.

В 2 из 10000 женщин, которые не применяют КГК и не являются беременными, развивается ВТЕ в течение одного года. Однако для каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше в зависимости от имеющихся у нее факторов риска(см. ниже).

По данным эпидемиологических исследований у женщин, которые применяют низькодозови(<50 мкг етинилестрадиолу) КГК, показано, что из 10000 женщин в 6-12 женщин разовьется ВТЕ в течение
одного года.

Предусматривается, что из 10000 женщин, которые применяют КГК, что содержат левоноргестрел, приблизительно в 61 из них разовьется ВТЕ в течение одного года.

Ограничены данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что риск ВТЕ при применении КГК, что содержат диеногест, может быть подобным такому при применении КГК, что содержат левоноргестрел.

Указанное количество случаев ВТЕ за год были меньше, чем ожидают в течение беременности или в послеродовой период.

ВТЕ может иметь летальные последствия у 1-2 % случаев.

Чрезвычайно редко сообщалось о возникновении тромбоза в других кровеносных сосудах, например артериях и венах печенки, почек, мезентериальных сосудах или сосудах сетчатки у женщин, которые применяют КГК.

1 В среднем 5-7 случаи на 10000 жінко-років на основе расчета относительного риска применения КГК, которые содержат левоноргестрел, сравнительно с таким у женщин, какие застосовуютьКГК(приблизительно 2,3-3,6 случаю).

Факторы риска развития ВТЕ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, которые применяют КГК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных

( см. таблицу 1).

Применение препарата Дінорет противопоказано женщинам с множественными факторами риска, который может повысить риск развития венозного тромбоза(см. раздел "Противопоказания"). Если женщина имеет больше одного фактора риска, роста риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциируемых с каждым отдельным фактором, потому следует учесть общий риск развития ВТЕ. Если соотношение польза/риск неблагоприятным, не следует назначать КГК(см. раздел "Противопоказания").

Таблица 1.

Факторы риска развития ВТЕ

Нет единственной мысли относительно возможного влияния варикоза вен и поверхностного тромбофлебита на наступление или развитие венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития ВТЕ в период беременности, особенно в течение 6 недель после родов(информацию относительно беременности и лактации см. в разделе "Применения в период беременности или кормления груддю").

Симптомы ВТЕ(ТГВ и ТЕЛА)

Женщинам следует посоветовать в случае появления нижчевказаних симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК.

Симптомы ТГВ могут включать:

- односторонний отек бедра, голени та/або стопы или участка вдоль вены на ноге;

- боль или повышенная чувствительность в ноге, которая может чувствоваться только при стоянии или ходьбе;

- ощущение жара в пораженной ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомы ТЕЛА могут включать:

- внезапную одышку незъясованой этиологии или ускоренное дыхание;

- внезапный кашель, возможно с кровью;

- внезапная боль в грудной клеточке;

- тяжелое головокружение или нарушение равновесия;

- быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов(например, одышка, кашель) неспецифические или могут быть неправильно интерпретированы как более распространены или менее тяжелые явления(например, инфекции дыхательных путей).

Другие проявления васкулярной окклюзии могут включать внезапную боль, отек и незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов глаза начальной симптоматикой может быть нечеткость зрения, которое не сопровождается болевыми ощущениями и может прогрессировать к потере зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск развития АТЕ

По данным эпидемиологических исследований применения любых КГК ассоциируется с повышенным риском АТЕ(например, инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий(например, ТІА, инсульт). Артериальные тромбоэмболические явления могут иметь летальные последствия.

Факторы риска развития АТЕ

При применении КГК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий растет у женщин с факторами риска(см. таблицу 2). Применение препарата Дінорет противопоказано, если женщины имеют один серьезный или множественные факторы риска развития АТЕ, что могут повысить риск развития артериального тромбоза(см. раздел "Противопоказания"). Если женщина имеет больше одного фактора риска, роста риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциируемых с каждым отдельным фактором, потому следует учитывать общий риск. Если соотношение польза/риск неблагоприятное, не следует назначать КГК(см. раздел "Противопоказания").

Таблица 2

Факторы риска развития АТЕ

Симптомы АТЕ

Женщинам следует посоветовать в случае появления таких симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК.

Симптомы цереброваскулярного расстройства могут включать:

- внезапное онемение или слабость лица, верхней или нижней конечности, особенно односторонно;

- внезапное нарушение ходьбы, головокружения, потеря равновесия или координации;

- внезапное спутывание сознания, нарушения вещания или понимания;

- внезапное ухудшение зрения одного или обоих глаз;

- внезапная, сильная или длительная головная боль без определенной причины;

- потеря сознания или зомлиння с судорогами или без них.

Транзиторный характер симптомов может свидетельствовать о ТІА.

Симптомы инфаркта миокарда могут включать:

- боль, дискомфорт, ощущение тяжести, ощущения сжатия или переповнення в грудной клетке, руке или ниже груднини;

- дискомфортное ощущение, которое отдает в спину, челюсть, горло, руку, желудок;

- ощущение переповнення желудка, нарушения пищеварения или удушье;

- усиленное потовыделение, тошнота, блюет или головокружение;

- чрезвычайная слабость, тревожное состояние или одышка;

- быстрое или нерегулярное сердцебиение.

• Опухоли

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при долговременном приложении КОК, однако это утверждение остается противоречивым, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например половое поведение и другие факторы, например папиломавирусну инфекцию человека.

Метаанализ на основании 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска(ВР =3D 1,24) развития рака молочной железы у женщин, которые применяют КОК. Этот повышенный риск постепенно возвращается до уровня базового риска, связанного с возрастом женщины, в течение 10 лет после окончания применения КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин младший 40 годы встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые применяют в данное время или недавно применяли КОК, незначительное относительно общего риска рака молочной железы.

В одиночных случаях у женщин, которые применяют КОК, наблюдались доброкачественные, а еще реже - злокачественные опухоли печенки, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае возникновения сильной боли в эпигастральном участке, увеличение печенки или признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печенки при применении КОК.

Новообразования могут представлять угрозу жизни или приводить к летальному следствию.

• Другие состояния

Женщины с гипертриглицеридемией или с этим нарушением в семейном анамнезе представляют группу риска развития панкреатита при применении КОК.

Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у многих женщин, которые принимают КОК, клинически значимое повышение артериального давления является редким явлением. Однако, если длилась клинически выраженная артериальная гипертензия возникает во время применения КОК, то следует отменить КОК и лечить артериальную гипертензию. Если это целесообразно, применение КОК может быть возобновлено после достижения нормотонии с помощью антигипертензивной терапии. Следует прекратить применение КОК, если в течение их приложения при артериальной гипертензии, которая была диагностирована к приему КОК, хранятся стабильно высокие цифры артериального давления, невзирая на адекватную антигипертензивную терапию. Сообщалось о возникновении или обострении отмеченных ниже заболеваний во время беременности и при применении КОК, но их взаимосвязь с применением КОК окончательно не выяснен: желтуха та/або зуд, связанный с холестазом; образование желчных конкрементов; порфирия; системная красная волчанка; гемолітико-уремічний синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственной склонностью к ангионевротическому отеку экзогенные естрогени могут вызывать симптомы ангионевротического отека или усиливать их.

При острых или хронических нарушениях функции печенки может возникнуть необходимость прекращения применения КОК, пока показатели функции печенки не вернутся к норме. При рецидиве холестатической желтухи та/або зуда, связанного с холестазом, который впервые возник во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, применения КОК следует прекратить.

Хотя КОК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных относительно потребности изменять терапевтический режим женщинам с диабетом, которые принимают низькодозовани КОК(<0,05 мг етинилестрадиолу). Однако женщин, которые страдают на сахарный диабет, необходимо тщательным образом обследовать в течение применения КОК, особенно в начале их приложения.

Случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также наблюдались во время применения КОК.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин из хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазми, должны избегать действия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время применения КОК.

1 таблетка препарата содержит 27 мг лактозы и 1,65 мг глюкозы. В случае наличия редких наследственных заболеваний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы пациенткам, которые соблюдают безлактозную диету, рекомендуется учитывать это количество лактозы.

Повышение уровня АЛТ

В ходе клинических исследований при участии пациентов, которые получали терапию для лечения вирусного гепатита С лекарственными средствами, которые содержат омбітасвір/паритапревір/ритонавір и дасабувир с добавлением рибавирину или без такого, повышение уровня трансаминаз(АЛТ) в свыше 5 раз выше верхнего предела нормы(ВМН) наблюдалось значительно чаще у женщин, которые применяли лекарственные средства, которые содержат етинилестрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы(КГК) (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Медицинское обследование/консультация

Перед началом или возобновлением применения препарата Дінорет® рекомендуется сбор полного медицинского анамнеза(включая семейный анамнез) и исключение беременности. Необходимо измерять артериальное давление и провести медицинское обследование, учитывая противопоказание(см. раздел "Противопоказания") и особенности применения(см. раздел "Особенности применения"). Следует обратить внимание женщины на информацию относительно венозного и артериального тромбоза, в том числе на риск, связанный с применением препарата Дінорет®, сравнительно с таким при применении других КГК, симптомов ВТЕ и АТЕ, известных факторов риска и действий, которые необходимо осуществить при подозрении на тромбоз.

Пациенткам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию для медицинского применения лекарственного средства и придерживаться рекомендаций, которые содержатся в ней. Частота и характер обзоров должны зависеть от установленных протоколов лечения и быть адаптированными к каждой отдельной женщине.

Пациенток следует предупредить, что гормональные контрацептивы не защищают от заражения Вич-инфекцией(СПИДОМ) и любыми другими заболеваниями, которые передаются половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может снижаться при пропуске приема таблеток(см. раздел "Способ применения и дозы"), при расстройствах желудочно-кишечного тракта(см. раздел "Способ применения и дозы") или сопутствующем применении других лекарственных средств(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нарушение цикла

При применении всех КОК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения(кровомазання или прорывные кровотечения), особенно в течение первых нескольких месяцев. Принимая во внимание это, оценку любых нерегулярных кровотечений можно проводить лишь после периода адаптации организма к препарату(обычно после трех циклов применения).

Если нерегулярные кровотечения хранятся после периода адаптации или появляются после периода регулярных кровотечений, следует рассмотреть негормональные причины кровотечений и провести соответствующие диагностические мероприятия, включая обследование, с целью исключения наличия опухолей или беременности. К диагностическим мероприятиям можно включить кюретаж.

У некоторых женщин может не наступить кровотечение отмены во время перерыва в применении препарата. В случае применения КОК в соответствии с рекомендациями, указанными в разделе "Способ применения и дозы", беременность маловероятна. Однако, если применение КОК происходило нерегулярно перед первым отсутствующим кровотечением отмены или если два кровотечения отмены отсутствуют, перед продолжением применения КОК необходимо исключить беременность.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Препарат не показан к применению в период беременности.

В случае возникновения беременности во время применения препарата Дінорет его прием необходимо прекратить немедленно. Результаты экстенсивных эпидемиологических исследований не указывают на повышение риска появления врожденных пороков у детей, которые родились от женщин, которые применяли КОК к беременности, равно как и на существование тератогенного действия при неумышленном приложении КОК в период беременности.

Исследования на животных показали наличие побочных эффектов в период беременности

( см. раздел "Фармакологические свойства"). На основе данных исследований на животных нельзя исключать побочные эффекты в результате гормонального влияния действующих веществ. Однако общий опыт применения КОК в течение беременности не свидетельствует о существующем нежелательном влиянии у людей.

При возобновлении применения препарата Дінорет следует учитывать повышение риска развития ВТЕ в послеродовом периоде(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Период кормления груддю.

КОК могут влиять на кормление груддю, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. Небольшие количества контрацептивных стероидов та/або их метаболити могут проникать в грудное молоко во время применения КОК. Эти количества могут повлиять на ребенка. Принимая во внимание это, препарат Дінорет не рекомендуется применять к полному окончанию периоду кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование относительно влияния препарата на способность руководить автотранспортом или работать с механизмами не проводили. У женщин, которые применяют КОК, не выявлено влиянию на способность руководить автотранспортом или работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Для перорального приложения.

Дозирование

Как принимать препарат Дінорет

Принимать 1 таблетку на сутки регулярно приблизительно в одно и то же время, запивая при необходимости небольшим количеством жидкости, в порядке, отмеченном на блистере. Препарат принимать по 1 таблетке на сутки в течение 21-го дня подряд. Прием таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать после окончания 7-дневного перерыва в приеме препарата, в течение которой должно состояться кровотечение отмены. Обычно, кровотечение отмены начинается на 2-3-й день после применения последней таблетки и может не закончиться к началу применения таблеток из следующей упаковки.

Как начать лечение препаратом Дінорет

· Гормональные контрацептивы в предыдущий период(прошлый месяц) не применяли

Прием таблеток следует начинать в 1-й день естественного цикла(то есть в 1-й день менструального кровотечения).

· Переход из другого КОК

Желательно начать прием таблеток препарата Дінорет на следующий день после приема последней гормоновмисной таблетки предыдущего КОК, но не позже следующего дня после привычного перерыва в приеме таблеток или после приема таблеток плацебо предыдущего КОК.

· Переход из влагалищного кольца или трансдермального пластыря

Желательно начать применение препарата Дінорет® в день удаления влагалищного кольца или трансдермального пластыря, но не позже дня, когда необходимо следующее применение этих препаратов.

· Переход из метода, который базируется на применении лишь прогестогену("мини-пили", инъекции, имплантат) или внутриматочной системы из прогестогеном

Можно начать прием препарата Дінорет® в любой день после прекращения приема "мини-пили"(в случае имплантата или внутриматочной системы - в день их удаления, в случае инъекции - вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дни приему препарата.

· После аборта в И триместре беременности

Можно начинать прием препарата Дінорет сразу ж. В таком случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

· После родов или аборта в ІІ триместре

В случае кормления груддю см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю".

Рекомендуется начинать принятие препарата Дінорет с 21-28-го дня после родов или аборта в ІІ триместре беременности. При более позднем начале приема таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дни применение таблеток. Однако, если половой акт уже состоялся, то перед началом применения КОК следует исключить возможную беременность или дождаться наступления следующей менструации.

Для женщин, которые кормят груддю, см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю".

Что делать в случае пропуска приема таблетки

Если опоздание в приеме таблетки не превышает 12 часы, противозачаточное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку надо принять сразу, как только это выяснилось. Следующую таблетку из этой упаковки необходимо принимать в привычное время.

Если опоздание с приемом забытой таблетки превышает 12 часы, контрацептивная защита может уменьшиться. В таком случае можно руководствоваться двумя основными правилами:

1. Перерыв в приеме таблеток никогда не может представлять больше 7 дней.

2. Адекватное притеснение системы гіпоталамус-гіпофіз-яєчники достигается непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней.

В соответствии с этим в повседневной жизни следует руководствоваться нижеозначенными рекомендациями:

§ 1 -ю неделю

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно быстрее, даже если придется принять 2 таблетки одновременно. После этого продолжать принимать таблетки в привычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дни следует использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. В случае, если в предыдущие 7 дни состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблетки пропущены и чем ближе перерыв в приеме препарата, тем больший риск беременности.

§ 2-ю неделю

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно быстрее, даже если придется принять 2 таблетки одновременно. После этого продолжать принимать таблетки в привычное время. При условии правильного приема таблеток в течение 7 дней перед пропуском нет необходимости применения дополнительных противозачаточных средств. Однако при пропуске больше чем 1 таблетки рекомендуется дополнительно использовать другие методы контрацепции в течение 7 дней.

§ 3-ю неделю

Риск снижения надежности растет при приближении 7-дневного интервала в приеме таблеток. Однако при соблюдении схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одного из двух нижеследующих вариантов, то не возникнет необходимости в применении дополнительных контрацептивных средств при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска. В ином случае рекомендуется придерживаться первого из нижеследующих вариантов и использовать дополнительные предостерегающие методы в течение следующих 7 дни.

1. Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно быстрее, даже если придется принять 2 таблетки одновременно. После этого продолжать принимать таблетки в привычное время. Таблетки из следующей упаковки следует начать принимать сразу же после окончания предыдущей, то есть не должно быть перерывы между упаковками. Маловероятно, что у женщины начнется кровотечение отмены к окончанию приема таблеток из второй упаковки, хотя во время приема таблеток может наблюдаться кровомазання или прорывное кровотечение.

2. Можно также прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В таком случае перерыв в приеме препарата должен представлять до 7 дней, включая дни пропуска таблеток; прием таблеток следует начать со следующей упаковки.

Если после пропуска таблеток отсутствует ожидаемое кровотечение отмены в течение первого нормального перерыва в приеме препарата, то вероятная беременность.

Рекомендации в случае расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта

В случае тяжелых расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта возможно неполное всасывание препарата, в таком случае следует использовать дополнительные средства контрацепции. Если блюет началось на протяжении 3-4 часов после приема препарата, как можно быстрее необходимо принять новую таблетку. Если миновало больше 12 часов, приемлемой является рекомендация, вышеприведенная в разделе "Способ применения и дозы" подпункт "Что делать в случае пропуска приема таблетки". Если женщина не хочет изменять свой график применения таблеток, ей необходимо принять дополнительную(і) таблетку(и) из следующей упаковки.

Как отсрочить наступление кровотечения отмены

Чтобы задержать кровотечение отмены, следует продолжать принимать таблетки препарата Дінорет из новой упаковки и не делать перерыва в приеме препарата. Если есть желание, срок приема можно продлить вплоть до окончания таблеток из второй упаковки. При этом могут наблюдаться прорывное кровотечение или кровомазання. Регулярный прием препарата Дінорет возобновляют после привычного 7-дневного перерыва в приеме таблеток.

Чтобы сместить время наступления кровотечения отмены на другой день недели, чем тот, что предусмотрено текущей схемой приема, рекомендуется сократить перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько желательно. Следует отметить, что чем короче будет перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие кровотечения отмены и больший риск прорывного кровотечения или кровомазання в течение приема таблеток из второй упаковки(как и в случае задержки наступления кровотечения отмены).

Дополнительная информация относительно особенных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не применять. Препарат Дінорет не показан после наступления менопаузы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Дінорет противопоказан женщинам с заболеваниями печенки тяжелой степени

( см. также раздел "Противопоказания").

Пациентки с почечной недостаточностью

Препарат Дінорет специально не изучали у пациенток с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не свидетельствуют о необходимости изменения способа применения у этой группы пациенток.

Деть.

Препарат показан для применения только после наступления менструации.

Передозировка

Острая токсичность етинилестрадиолу и диеногесту при пероральном приложении является очень низкой. Если, например, ребенок примет несколько таблеток препарата Дінорет одновременно, маловероятным является появление симптомов интоксикации. Симптомы, которые могут наблюдаться в этом случае, включают тошноту, блюет и кровотечение отмены. Кровотечение отмены может наблюдаться у девушек даже к наступлению менархе в случае неумышленного/случайного применения лекарственного средства. Специфическое лечение обычно не нужно. В случае необходимости может быть проведена симптоматическая терапия.

Побочные реакции

Частота побочных реакций, о которых сообщалось в процессе клинических исследований препарата Дінорет(N =3D 4942) у женщин, которые принимали препарат как оральный контрацептив, подытожена в таблице 3. В каждой колонке побочные реакции отмеченные в порядке уменьшения тяжести. Частота определяется в соответствии с такими критериями частые(от ≥1/100 к < 1/10), нечастые(от ≥1/1000 к <1/100) и одиночные(от ≥1/10000 к <1/1000). Другие побочные реакции, которые наблюдались только в период постмаркетингового наблюдения, частота которых не может быть оценена, отмеченные в колонке "Частота неизвестна".

Таблица 3

Частота побочных реакций, о которых сообщалось в процессе клинических исследований препарата Дінорет

2 включая увеличение частоты сердечных сокращений;

3 включая боль в верхней и нижней части живота, дискомфорт в брюшной полости/вздутия;

4 включая макулярные высыпания;

5 включая генерализуемый зуд;

6 включая ощущение дискомфорта и напряженности молочных желез;

7 включая меноррагию, гипоменорею, олигоменорею и аменорею;

8 в том числе влагалищные кровотечения и метрорагии;

9 включая нагрубание и набухание молочных желез;

10 в том числе слабость и недомогание.

Наиболее соответствующий термин MedDRA употреблен для описания каждой побочной реакции.

Синонимы или связанные состояния не приведены, но должны быть учтены.

Описание отдельных побочных реакций

Нижеследующие серьезные побочные реакции наблюдались у женщин, которые применяли КОК(также см. раздел "Особенные предостережения").

Опухоли

· Частота диагностирования рака молочной железы несколько повышается среди женщин, которые применяют оральные контрацептивы. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, частота является незначительной относительно общего риска рака молочной железы. Связь с применением КОК неизвестен.

· Опухоли печенки(доброкачественные и злокачественные).

· Рак шейки матки.

· Другие состояния

· Гипертриглицеридемия(повышенный риск панкреатита при применении КОК).

· Артериальная гипертензия.

· Развитие или обострения заболеваний, связь которых с приемом КОК не выяснен окончательно : желтуха та/або зуд, связанный с холестазом; образование желчных камней; порфирия; системная красная волчанка; гемолітико-уремічний синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

· У женщин с наследственной склонностью к ангионевротическому отеку экзогенные естрогени могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

· Расстройства функции печенки.

· Изменения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую резистентность к инсулину.

· Болезнь Крона, язвенный колит.

· Хлоазма.

Взаимодействия

Прорывные кровотечения та/або снижения контрацептивного действия могут возникнуть в результате взаимодействия других лекарственных средств(индукторов ферментов) с оральными контрацептивами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка

По 21 таблетке в блистере, по 1 или 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Лабораторіос Леон Фарма, С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

С/Ла Валліна с/н, Полігоно Індустріал Наватеджера, Віллакіламбре, 24008 Леон, Испания.