Дификлир

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДИФІКЛІР

(DIFICLIR)

Состав

действующее вещество: fidaxomicin;

1 таблетка содержит фидаксомицину 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизований, гидроксипропилцеллюлоза, бутилгидрокситолуол(Е321), натрию крохмальгликолят, магнию стеарат; оболочка: Опадрай ІІ белый 85G18490.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсулоподибной формы, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с гравированием "FDX" на одной стороне и "200" на другой стороне.

Фармакотерапевтична группа. Противодиарейные лекарственные средства, кишечные противовоспалительные/противоинфекционные средства. Антибиотики. Код АТХ A07A A12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фідаксоміцин - антибиотик, который принадлежит к классу макроциклических антибактериальных средств. Фідаксоміцин имеет бактерицидное действие и тормозит синтез РНК бактериальной РНК-полімеразою. Препятствует действию РНК-полімерази в области, отличающемся от области действии рифамицинив. Притеснение действия РНК-полімерази клостридии происходит при концентрации в 20 разы ниже от концентрации, необходимого для притеснения действия ферментов кишечной палочки E. Coli(1 мкМ против 20 мкМ), что частично объясняет выраженную специфичность действия фидаксомицину. In vitro фидаксомицин подавляет спорообразование C. Difficile.

Фідаксоміцин является лекарственным средством с местным действием. Поэтому оценка системной фармакокинетики/фармакодинамики не проводилась, хотя даны, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что для фидаксомицину характерное бактерицидное действие, которое зависит от времени, и срок, в течение которого концентрация превышает минимальную пригничувальну концентрацию(МПК), может быть наилучшим прогностическим параметром клинической эффективности.

Фідаксоміцин является лекарственным средством местного действия и не может применяться для лечения системных инфекций, потому не суть важно установление пределов клинического порога.
Эпидемиологическое пороговое значение для фидаксомицину и C. difficile, что отделяет популяцию дикого типа от штаммов с приобретенной резистентностью, ≥ 1,0 мг/л.

Спектр противомикробного действия.

Фідаксоміцин является противомикробным лекарственным средством с узким спектром действия, которое имеет бактерицидное действие относительно C. difficile. МПК90 фидаксомицину относительно C. difficile складывает 0,25 мг/л, а относительно него основного метаболиту ОР- 1118 8 мг/л. Грамотрицательные микроорганизмы нечувствительные к фидаксомицину.

Влияние на микрофлору кишечника.

Во время проведения исследований показано, что лечение фидаксомицином не влияет на концентрацию бактероидов и других основных компонентов микробиоты кала у пациентов с инфекциями, предопределенными Clostridium difficile.

Механизм развития резистентности.

Не известные механизмы развития резистентности. Не было выявлено также перекрестной стойкости к любому другому классу антибиотиков, включая β-лактамни антибиотики, макролиды, метронидазол, хинолоны, рифампицин и ванкомицин. Снижение чувствительности к фидаксомицину связано со специфическими мутациями РНК-полімерази.

Клиническая эффективность.

В ключевых клинических исследованиях частота рецидивов в течение 30 дней после окончания лечения оценивалась как вторичная конечная точка.

Случаи рецидивов(включая обострение) отмечались значительно реже при лечении фидаксомицином(14,1% по сравнению с 26,0% при доверительном интервале(ДІ) 95% [- 16,8 %, - 6,8 %]), хотя план этих исследований не позволял предупредить повторное инфицирование новым штаммом.

Фармакокинетика.

Даны относительно биодоступности у человека отсутствуют. У здоровых взрослых добровольцев Смакс после приема 200 мг фидаксомицину складывает приблизительно 9,88 нг/мл, а AUC0 - t 69,5 нг х год/мл, при этом Тмакс складывает 1,75 часы У пациентов с инфекцией C. difficile средние значения максимальных концентраций фидаксомицину и его метаболиту ОР- 1118 в плазме крови в 2-6 раз превышают концентрации у взрослых здоровых добровольцев. После приема 200 мг фидаксомицину каждые 12 часы в течение 10 дней отмечалось совсем незначительное накопление фидаксомицину и ОР- 1118 в плазме крови.

При одновременном приеме фидаксомицину с едой с высоким содержанием жира концентрация фидаксомицину и ОР- 1118(Смакс ) в плазме крови была ниже(22 %), чем при приеме натощак, когда концентрация в крови представляла 33 %, хотя показатели AUC0 - t были одинаковыми.

Фідаксоміцин и метаболит ОР- 1118 являются субстратами для P- гликопротеинов.

В исследованиях in vitro показано, что фидаксомицин и его метаболити ОР- 1118 являются ингибиторами транспортеров BCRP, MRP2 и OATP2B1, однако не отмечалось, что они являются их субстратами. Клиническая значимость пока что не известна.

Распределение.

Через очень ограниченное всасывание фидаксомицину у людей объем распределения неизвестен.

Биотрансформация.

В связи с низким всасыванием фидаксомицину не проводился развернутый анализ относительно наличия метаболитив в плазме крови.

В результате гидролиза эфира изомасляной кислоты образуется основной метаболит ОР- 1118.

Исследование метаболизма in vitro показывают, что образование ОР- 1118 не зависит от ферментов цитохрома Р450. Этот метаболит имеет также противомикробное действие(см. раздел "Фармакодинамика").

Іn vitro фидаксомицин не активирует и не подавляет ферменты цитохрома P450.

Выведение.

После одноразового приема 200 мг фидаксомицину большая часть дозы(сверх 92%) выводится с калом в виде фидаксомицину и его метаболиту ОР- 1118(66 %).

Основные пути выведения фидаксомицину из системного кровообращения не описаны. Фідаксоміцин незначительно выводится с мочой(< 1 %). В моче людей обнаруживали только очень малое количество ОР- 1118, фидаксомицин в моче не оказывался. Период полувыведения фидаксомицину складывает приблизительно 8-10 часы.

Фармакокинетика в особенных клинических ситуациях.

У людей пожилого возраста(≥ 65 годы) в плазме крови отмечаются высшие концентрации фидаксомицину. Концентрации фидаксомицину и ОР- 1118 были приблизительно в 2 разы выше у пациентов возрастом ≥ 65 годы по сравнению с пациентами возрастом < 65 годы. Это отличие не считается клинически значимым.

Некоторые данные, полученные в исследованиях ІІІ фазы свидетельствуют, что у пациентов с наличием в анамнезе хронического цирроза печенки средние концентрации фидаксомицину и ОР- 1118 в плазме крови могут быть могут быть соответственно у 2 и 3 разы выше, чем у пациентов без цирроза печенки.

Некоторые данные указывают на отсутствие существенных отличий концентрации фидаксомицину или ОР- 1118 в плазме крови у пациентов со сниженной функцией почек(клиренс креатинина <50мл/хв) и у пациентов с нормальной функцией почек(клиренс креатинина ≥ 50 мл/хв).

По данным исследований пол, масса тела и раса не влияют на концентрацию фидаксомицину или его метаболиту ОР- 1118 в плазме крови.

Клинические характеристики

Показание

Лечение инфекций у взрослых, вызванных Clostridium difficile, известных также как диарея, ассоциируемая из C. difficile.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к фидаксомицину или к любым другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фідаксоміцин является субстратом для Р-глікопротеїну и может быть слабым или умеренным ингибитором Р-глікопротеїну в кишечнике.

Одновременное применение однократных доз ингибитора Р-глікопротеїну циклоспорина Но и лекарственного средства Дифіклір у здоровых добровольцев приводило к повышению значений Смакс и AUC(Area Under the Curve - площади под фармакокинетичной кривой) фидаксомицину в 4 разы и 2 разы соответственно и к повышению значений Смакс и AUC его основного метаболиту, ОР- 1118, у 9,5 раза и 4 разы соответственно. Поскольку клиническая значимость этого явления непонятная, не рекомендуется одновременное применение фидаксомицину с сильными ингибиторами Р-глікопротеїну, такими как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон.

Дифіклір при приеме в дозе 200 мг 2 разы на сутки обнаруживает клинически незначительное влияние на концентрацию дигоксина в системном кровообращении.

Однако нельзя исключить более выраженное влияние на субстраты Р-глікопротеїну с низшей биодоступностью, которые более восприимчивые к притеснению Р-глікопротеїну в кишечнике, такие как дабигатрану етексилат.

Особенности применения

Сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности, включая тяжелый ангионевротический отек. Если в течение лечения Дифікліром возникают тяжелые аллергические реакции, прием препарата необходимо прекратить и принять соответствующие меры.

У некоторых пациентов с реакциями гиперчувствительности аллергические реакции на макролиды отмечались в анамнезе. Следует с осторожностью применять фидаксомицин пациентам с известной аллергией на макролиды.

В связи с ограниченностью клинических данных фидаксомицин необходимо применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью и пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью(см. раздел "Фармакокинетика").

Также фидаксомицин необходимо с осторожностью применять пациентам с псевдомембранозным колитом, фульминантной или угрожающей для жизни инфекцией, вызванной C. difficile.

Отсутствующие даны относительно применения пациентам с сопутствующими зажигательными заболеваниями кишечника. Этим пациентам препарат следует применять с осторожностью в связи с риском усиленного всасывания фидаксомицину и развитию системных побочных реакций.

Не рекомендуется одновременный прием фидаксомицину с сильными ингибиторами Р-глікопротеїну, такими как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Даны относительно применения фидаксомицину беременным женщинам отсутствуют. Результаты исследований у животных не указывали о наличии прямого или опосредствованного токсичного действия на репродуктивную систему. Как предостерегающего мероприятия желательно избегать применение лекарственного средства Дифіклір во время беременности.

Кормление груддю.

Неизвестно, или выводится фидаксомицин и его метаболити с грудным молоком. В связи с низкой концентрацией фидаксомицину в системном кровообращении не ожидается никакое действие на новорожденных или младенцев, которые находятся на грудном кормлении, но невозможно исключить риск для новорожденных или младенцев. Следует решить вопрос относительно прекращения кормления груддю или отмены/прекращения лечения лекарственным средством Дифіклір матери, принимая во внимание пользу лечения для женщины или грудного кормления для ребенка.

Фертильность

Не отмечалось влияние фидаксомицину на фертильность при проведении исследований у животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дифіклір не влияет на способность руководить автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые в т.о. и пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

Рекомендованная доза 200 мг(1 таблетка) 2 разы на сутки(каждые 12 часы) в течение 10 дней.

Почечная недостаточность.

Отсутствующая необходимость в коррекции дозы. В связи с ограниченностью клинических данных относительно применения этой группе пациентов Дифіклір следует с осторожностью применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность.

Отсутствующая необходимость в коррекции дозы. В связи с ограниченностью клинических данных относительно применения в этой группе пациентов Дифіклір следует с осторожностью применять пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью(см. разделы "Особенности применения", "Фармакокинетика").

Дифіклір предназначен для перорального приложения.

Дифіклір можно принимать под время или независимо от приема еды.

Деть.

Беспечность и эффективность применения фидаксомицину для детей(в возрасте до 18 лет) не оценивалась. Отсутствующие даны относительно применения детям.

Передозировка

О случаях острой передозировки не сообщалось.

Побочные реакции.

Самыми частыми побочными реакциями, связанными с лечением, были блюет(1,2%), тошнота(2,7%) и запор(1,2%).

В таблице 1 поданы побочные реакции, связанные с применением фидаксомицину 2 разы на сутки для лечения инфекций, вызванных C. Difficile, которые наблюдались по меньшей мере у двух пациентов; побочные реакции распределены за системами.

Частота побочных реакций определяется таким образом: очень часто(≥ 1/ 10); часто(≥ 1/ 100 - <1/ 10); нечасто(≥ 1 000 - < 1/ 100); редко(≥ 1/ 10 000 - < 1/1 000); очень редко(< 1/ 10 000), частота неизвестна(невозможно оценить по доступным данным). В пределах отмеченной частоты побочные реакции подаются в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 1: Побочные реакции соответственно классификации MedDRA

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.

Упаковка.

По 10 таблетки в блистере; по 2 или 10 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Астеллас Фарма Юроп Б.В. / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Ул. Хогемат 2, 7942 ДЖ Меппел, Нидерланды / Hоgemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Заявитель

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands.

Местонахождение заявителя

Сильвіусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

Представительство в Украине: 04050, г. Киев, ул. Пимоненка, 13, кор. 7-В, оф. 41.