Кстанди

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КСТАНДІ

(XTANDI)

Состав

действующее вещество: enzalutamide;

1 капсула содержит ензалутамиду 40 мг;

вспомогательные вещества: каприлокапроилмакроголглицериди, бутилгидроксианизол(Е 320), бутилгидрокситолуол(Е 321), оболочка: желатин, сорбито-сорбитановий раствор, глицерин, титану диоксид(Е 171), чернила для печати

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: капсулы мягкие, непрозрачные, продовгуватой формы, белого или почти белого цвета, с маркировкой "ENZ" черного цвета.

Фармакотерапевтична группа. Антиандрогены. Код АТХ L02BB04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Развитие злокачественной опухоли предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на притеснение активности андрогенных рецепторов на клетках опухоли. Невзирая на низкие или очень низкие уровни андрогенов в плазме крови, что не определяются, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессу болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания из ДНК. Ензалутамід является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Ензалутамід конкурентно ингибуе связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, подавляет ядерную транслокацию активированных рецепторов и подавляет связывание активированных рецепторов андрогенов из ДНК, даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Лечение ензалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуктировать гибель клеток и регрессию опухоли. В ходе доклинических исследований у ензалутамиду была отсутствующая активность агониста андрогенных рецепторов.

Фармакодинамічні свойства.

В ходе III фазы клинического исследования(AFFIRM) при участии пациентов после неэффективной химиотерапии доцетакселом у 54% пациентов, которые получали ензалутамид, сравнительно с 1,5% пациентов, которые получали плацебо, наблюдалось по меньшей мере 50%-не снижение уровня простатичного специфического антигену(ПАРСЕКА) сравнительно с исходным уровнем.

В ходе III фазы другого клинического испытания(PREVAIL) при участии пациентов, которые не получали раньше химиотерапию, у больных, которые принимали ензалутамид, был продемонстрирован значительно высший показатель снижения ПАРСЕКА(определяется как ≥ 50% снижение сравнительно с исходным уровнем), чем у пациентов, которые принимали плацебо, : 78,0% против 3,5%(разница - 74,5%, р < 0,0001).

В ходе II фазы клинического испытания(TERRAIN) при участии пациентов, которые не получали раньше химиотерапию, у больных, которые принимали ензалутамид, был продемонстрирован значительно высший показатель снижения ПАРСЕКА(определяется как ≥ 50% снижение сравнительно с исходным уровнем), чем у пациентов, которые принимали бикалутамид, : 82,1% против 20,9%(разница - 61,2%, р < 0,0001).

В исследовании(9785 - CL - 0410) при участии пациентов, которые раньше получали в течение не менее 24 недель абиратерон(плюс преднизолон), у 22,4% пациентов было зарегистрировано ≥ 50% снижение уровня ПАРСЕКА сравнительно с исходным уровнем. В соответствии с предыдущим анамнезом химиотерапии, часть пациентов со снижением уровня ПАРСЕКА ≥ 50% была 22,1% и 23,2%, в группе без предыдущей химиотерапии и группе применения химиотерапии соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность ензалутамиду была установлена в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, многоцентровых клинических исследованиях ІІІ фазы [CRPC2(AFFIRM), MDV3100 - 03(PREVAIL)] у пациентов с прогрессом метастатического рака предстательной железы на фоне неудачной андрогендепривацийной терапии(при применении аналога лютеинизирующего гормона рилізинг-гормону(ЛГРГ) или после билатеральной орхиэктомии). В исследовании PREVAIL участвовали пациенты, которые не получали лечения с применением химиотерапии; а в исследовании AFFIRM участвовали пациенты, которые получали к этому доцетаксел. Все пациенты продолжали применить аналоги ЛГРГ или перенесли билатеральную орхиэктомию. В исследуемой группе лекарственное средство Кстанді применялось перорально в дозе 160 мг на сутки. В обоих клинических исследованиях пациенты получали плацебо в контрольной группе; пациентам также позволялось, но не требовалось применения преднизолона(максимальная допустимая суточная доза преднизолона 10 мг или эквивалентная доза).

Изменения уровня ПАРСЕКА не всегда определяют клиническую эффективность. Таким образом, в обоих исследованиях было рекомендовано, чтобы пациенты продолжали принимать назначенную терапию к появлению у них симптомов, которые отвечают критериям выбывания из исследования, как отмечается ниже для каждого исследования.

Исследование MDV3100 - 03(PREVAIL) (пациенты, которые не получали химиотерапию)

В целом 1717 пациенты без симптомов или с умеренно выраженными симптомами были рандомизированы 1: 1 в группы ензалутамиду в дозе 160 мг 1 раз в сутки(N =3D 872) или плацебо 1 раз в сутки(N =3D 845). В исследование включались пациенты с висцеральними метастазами, с наличием умеренно выраженной и выраженной сердечной недостаточности [класс И или ІІ хронической сердечной недостаточности за функциональной классификацией Нью-йоркской Ассоциации Кардиологов(NYHA)] в анамнезе, и пациенты, которые принимали препараты, которые могут снижать судорожный порог. Из исследования исключались пациенты с судорогами в анамнезе или состоянием, которое может способствовать возникновению судорог, и пациенты с умеренной или выраженной болью, вызванным раком предстательной железы. Лечение в исследовании продолжалось к прогрессу заболевания(наличие радиографической прогрессии, осложнения со стороны костей или клинического прогресса) и начала или цитотоксической терапии, или лечения другим исследуемым препаратом или к развитию непереносимой токсичности.

Данные пациентов и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст представлял 71 год(42 - 93 годы). Среди пациентов европейке представляли 77%, азиаты - 10%, афроамериканци - 2%, представители других рас - 11%. В 68% отмечался балл 0 за шкалой оценки жизнедеятельности ECOG, и у 32% пациентов отмечался балл 1 за шкалой ECOG.

У 67% пациентов исходная оценка боли складывала 0 - 1(отсутствие симптомов), а у 32% пациентов - 2 - 3(умеренные симптомы) при оценке согласно короткому питальником относительно оценки боли(сокращенная форма) (усиление боли за прошлые 24 часы по шкале от 0 до 10). Приблизительно у 45% пациентов в начале исследования отмечались заболевания мягких тканей, а у 12% пациентов отмечались висцеральни(легкие та/або печенка) метастазы. Составленными первичными точками были общая выживаемость и выживаемость без радиографической прогрессии(рБПВ). В добавление к первичным точкам эффективность оценивалась по времени к началу цитотоксической химиотерапии, общим ответом со стороны мягких тканей, порою к первому костному осложнению, ПСА-відповіддю(снижение ≥ 50% от исходного уровня), периодом прогрессии за уровнем ПАРСЕКА и периодом ухудшения общего балла за шкалой FACT - P.

Радиографическая прогрессия оценивалась при последовательных лучевых обследованиях с использованием критериев PCWG2(для костных поражений) та/або RECIST v1.1(при поражении мягких тканей). При оценке рБПВ использовалась централизованная оценка радиографической прогрессии.

Анализ рБПВ, что использовался централизовано при оценке радиографической прогрессии.

В промежуточном анализе общей выживаемости при смерти 540 пациенты было показано, что при лечении ензалутамидом отмечалось статистически достоверное увеличение общей выживаемости по сравнению с плацебо со снижением риска смерти на 29,4%(отношение рисков(ВР) =3D 0,706(95% ДІ : 0,596; 0,837) р<0,0001). Обновленный анализ проводился при наличии 784 смертельных случаев. Результаты обновленного анализа выживаемости [средний период выживания представлял 35,3 и 31,3 месяца соответственно, ВР(ДІ 95%) 0,77 (0,67; 0,88, оценка р<0,0002] отвечали данным промежуточного анализа (средний период выживаемости представлял 32,4 и 30,2 месяца соответственно), ВВ 0,71 [ДІ 95% (0,60; 0,84; оценка р<0,00041].

В обновленном анализе 52 % пациентов, которые принимали ензалутамид, и 81% пациентов, которые принимали плацебо, проходили лечения метастатического кастраційно-резистентного рака предстательной железы, которая может продлевать период общей выживаемости.

В запланированном анализе рБПВ отмечалось статистически достоверное улучшение в группах лечения со снижением риска радиографической прогрессии или смерти на 81,4% в группе ензалутамиду [ВР - 0,186(ДІ 95% : 0,149; 0,231), р<0,0001]. Прогрессия отмечалась в 118(14%) пациентов в группе ензалутамиду и у 321(40%) пациента в группе плацебо. Медиана рБПВ не была достигнута(ДІ 95% : 3,7; 5,4) в группе плацебо. Одинаковое улучшение рБПВ отмечалось во всех ранее определенных подгруппах пациентов(возраст, исходный статус ECOG, исходный уровень ПАРСЕКА и ЛДГ, балл Глиссона на момент диагноза, заболевание внутренних органов при скрининге). В запланированном анализе рБПВ во время наблюдения было показано статистически достоверное улучшение в группах лечения со сниженным риском радиографической прогрессии или смерти на 69,3% в группе ензалутамиду [ВВ =3D 0,307(95% ДІ : 0,267; 0,353), р<0,0001]. Медиана рБПВ складывала 19,7 месяца в группе ензалутамиду и 5,4 месяца в группе плацебо.

В добавление к составленным первичным показателям эффективности статистически достоверное улучшение отмечалось за такими проспективно определенными конечными точками.

Медиана времени к началу цитотоксической химиотерапии складывала 28,0 месяца в группе ензалутамиду и 10,8 месяца в группе плацебо [ВР =3D 0,350; 95% ДІ :(0,303;0,403), р<0,0001].

Пациенты из группы ензалутамиду с определенным заболеванием и имеющимся объективным ответом со стороны мягких тканей представляли 58,8%(ДІ 95% : 53,8; 63,7) по сравнению с 5%(ДІ 95% : 3,0; 7,7) пациентов группы плацебо. Абсолютное отличие в объективном ответе со стороны мягких тканей между группами ензалутамиду и плацебо складывало 53,9%(95% ДІ : 48,5%; 59,1%; р<0,0001). Полный ответ отмечался у 19,7% пациентов в группе ензалутамиду по сравнению с 1,0% пациентов в группе плацебо, а частичный ответ отмечался у 39,1% пациентов в группе ензалутамиду против 3,9% пациентов в группе плацебо.

Ензалутамід достоверно снижает риск первого осложнения со стороны костей на 28%(ВВ =3D 0,718(95% ДІ : 0,610; 0,844) р<0,0001). Осложнение со стороны костей определяется как лучевая терапия или хирургия на костных тканях в связи с раком предстательной железы, патологический перелом костей, сдавливания костного мозга или изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях. Анализ включал 587 осложнения со стороны костей, из которых 389 случаи(66,3%), - в результате лучевой терапии, 79 случаи(13,5%) - сдавливания спинного мозга, 70 случаи(11,9%) - патологический костный перелом, 45 случаи(7,6%) - изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях, 22 случаи(3,7%) - хирургия на костной ткани.

У пациентов, которые получали ензалутамид, отмечалась достоверно более высокая Пса-ответ(определялась как снижение ≥ 50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, которые получали плацебо, : 78% против 3,5%(отличие =3D 74,5%, р < 0,0001).

Медиана времени к прогрессии за уровнем ПАРСЕКА согласно критериям PCWG2 складывала 11,2 месяца у пациентов у группы ензалутамиду и 2,8 месяца - у пациентов группы плацебо(ВР =3D 0,169(ДІ: 95% ДІ : 0,147; 0,195), р<0,0001).

Лечение ензалутамидом снижало риск ухудшения за шкалой FACT - P на 37,5% по сравнению с плацебо(р < 0,001). Медиана времени к ухудшению за шкалой FACT - P складывала 11,3 месяца в группе ензалутамиду и 5,6 месяца в группе плацебо.

Исследование CRPC2(AFFIRM) (пациенты, которые получали химиотерапию)

Эффективность и безопасность ензалутамиду у пациентов с метастатическим кастраційно-резистентним раком предстательной железы(КРРПЗ), которые получали доцетаксел и которым проводили орхиэктомию, оценивалась в рандомизированном плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании ІІІ фазы. 1199 пациенты были рандомизированы 2 : 1 в группе применения ензалутамиду в дозе 160 мг 1 раз в сутки(N =3D 800) или плацебо 1 раз в сутки(N =3D 399). Пациенты могли принимать преднизолон, но это не было обязательным(максимальная ежедневная доза преднизолона или эквивалентная доза составляла 10 мг). Пациенты, рандомизированные в каждую группу, продолжали лечение к прогрессу заболевания(наличие радиографической прогрессии или появление костного осложнения) и начала новой системной противоопухолевой терапии или к развитию непереносимой токсичности или выбыванию.

Данные пациентов и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст представлял 69 годы(41 - 92 годы). Среди пациентов 93% представляли европейцы, 4% - афроамериканци, 1% - азиаты, и 2% - представители других рас. У 91,5% пациентов отмечался балл за шкалой оценки жизнедеятельности ECOG 0 - 1, а 8,5% пациентов имели балл 2 за шкалой ECOG; у 28% пациентов балл по оценке короткого питальника относительно возникновения боли(сокращенная форма) был ≥ 4(пациентами отмечено усиление боли за прошлые 24 часы, которая определялась в течение 7 дней до рандомизации). В большинстве пациентов(91%) отмечались метастазы в кости, а в 23% - висцеральни повреждение легких та/або печенки. При включении в исследование у 41% пациентов была прогрессия только за уровнем ПАРСЕКА, в то время как у 59% пациентов отмечалась прогрессия по рентгенологическим данным. При включении в исследование 51% пациентов получали бифосфонати.

Из исследования AFFIRM исключались пациенты с медицинскими состояниями, которые могли способствовать возникновению судорог(см. раздел "Побочные реакции"), пациенты, которые принимали препараты, которые могут снижать судорожный порог, а также пациенты с клинически выраженными сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как бесконтрольная гипертензия, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в прошлом, сердечная недостаточность(класс NYHA ІІІ или IV при отсутствии фракции выбросов ≥ 45%), клинически выражена желудочковая аритмия или АВ-блокада при отсутствии постоянного водителя ритма).

В исследовании отмечалось статистически клинически значимое преимущество для пациентов, которые принимали ензалутамид, по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо(медиана периода выживаемости представляла 18,4 и 13,6 месяца соответственно), ВР(ДІ 95%) 0,631(0,529; 0,752, р<0,0001).

В добавление к улучшению общей выживаемости, которая отмечалась, в пользу ензалутамиду свидетельствуют и ключевые второстепенные критерии оценки(ПСА-прогресія, радиографическая выживаемость без прогресса заболевания и время к первому осложнению со стороны костной ткани), значение которых статистически значимо отличалось от таких при применении плацебо.

Снижение ПАРСЕКА на 50% или 90% отмечалось в 54% и 24,8% пациентов, которые применяли ензалутамид, и в 1,5% и 0,9% пациентов, которые получали плацебо(р < 0,0001). Среднее время прогресса за уровнем ПАРСЕКА представляло 8,3 месяцы у пациентов, которые получали ензалутамид, и 3 месяцы - у пациентов, которые получали плацебо(р < 0,0001).

Радиографическая выживаемость без прогресса(оценка исследователей с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию(RESICT), версия 1.1, для мягких тканей или появление 2 или больше поражения костей на остеосцинтиграфии) складывала 8,3 месяца у пациентов, которые получали ензалутамид, и 2,9 месяца у пациентов, которые получали плацебо(ВР =3D 0,404; ДІ 95%(0,350; 0,466), р < 0,0001). Анализ включал 216 случаи смерти без документально подтверждения прогресса болезни и 645 случаи документально подтвержденного прогресса, 303 из которых(47%) были связаны с мягкими тканями, 268(42%) были обусловлены прогрессом костных метастазов и 74(11%) были связаны с поражением мягких и костной тканей.

Медиана времени к появлению первого осложнения со стороны костей представляла 16,7 месяца у пациентов, которые получали ензалутамид, и 13,3 месяца - у пациентов, которые получали плацебо(ВР=3D 0,688; ДІ 95%(0,566; 0,835), р<0,0001). Осложнение со стороны костей определялось при лучевой терапии или хирургическом вмешательстве на костных тканях, при наличии патологического перелома костей, компрессии спинного мозга или изменению противоопухолевой терапии для лечения боли в костях. Анализ включал 448 осложнения со стороны костей, 227 из которых(62%) - лучевая терапия костей, 95(21%) - компрессия спинного мозга, 47(10%) - патологические переломы костей, 36(8%) - изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях и 7(2%) - оперативное вмешательство на кости.

Исследование 9785 - CL - 0410(ензалутамид потом абиратерону у пациентов с метастатической карциномой предстательной железы)

В исследование были включены 214 пациенты с прогрессирующей метастатической карциномой предстательной железы, которые получали ензалутамид(160 мг один раз на день) после того, как прошли курс лечения длительностью по меньшей мере 24 недель с применением абиратерону ацетата плюс преднизолон. Медиана времени выживания без прогресса рентгенологических симптомов(первичная конечная точка исследования) представляла 8,1 месяца(95% ДІ : 6.1, 8.3). Медиана OS не была достигнута. Ответ ПАРСЕКА(определяется как ≥ 50% уменьшение сравнительно с выходным) отмечалось у 22,4% пациентов(95% ДІ : 17,0, 28,6 ).

Для 145 пациентов, которые раньше получали химиотерапию, медианная времени выживания без прогресса рентгенологических симптомов представляла 7,9 месяца(95% ДІ : 5,5, 10,8). Ответ ПАРСЕКА отмечалось у 23,2% пациентов(95% ДІ : 13.9, 34.9 ).

Для 69 пациентов, которые раньше не получали химиотерапию, медиана времени выживания без прогресса рентгенологических симптомов представляла 8,1 месяца(95% ДІ : 5,7, 8,3). Ответ ПАРСЕКА отмечалось у 22,1% пациентов(95% ДІ : 15,6, 29,7 ).

Невзирая на то, что у некоторых пациентов был зарегистрирован ограниченный ответ на лечение ензалутамидом потом абиратерону, причина этого факта на сегодня неизвестна. Дизайн исследования не дал возможность идентифицировать ни пациентов, которым лечение может принести пользу, ни порядок, в каком ензалутамид и абиратерон нужно последовательно применять для достижения оптимальных результатов.

Пациенты преклонных лет.

Из 1671 пациента, которые получали ензалутамид в исследованиях ІІІ фазы 1261 пациента(75%) в возрасте от 65 лет и 516 пациенты(31%) были возрастом свыше 75 лет. У данных пациентов преклонных лет и более молодых пациентов не отмечались никакие отличия относительно безопасности и эффективности.

Фармакокинетика.

Ензалутамід плохо растворяется в воде. В данном препарате растворимость увеличена благодаря использованию каприлокапроилмакроголглицеридив и эмульгатора/сурфактанта. В доклинических исследованиях абсорбция ензалутамиду увеличивалась при растворении в каприлокапроилмакроглицеридах.

Фармакокинетика ензалутамиду изучалась у пациентов с раком предстательной железы и у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения(T1/2) ензалутамиду у пациентов после однократного перорального приема складывает 5,8 сутки(от 2,8 до 10,2 дня), а равновесная концентрация достигается приблизительно через месяц. При ежедневном пероральном применении ензалутамид аккумулируется приблизительно в 8,3 раза быстрее, чем при применении разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительны(отношение от пика к минимуму 1,25). Выведение ензалутамиду главным образом осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболиту, который является таким же активным, как и ензалутамид, и циркулирует в плазме крови приблизительно в той же концентрации, что и ензалутамид.

Абсорбция

Максимальная концентрация в плазме(Сmax) ензалутамиду у пациентов отмечалась через 1-2 часы после приема. По данным изучения баланса массы у людей, всасывание при пероральном приеме ензалутамиду оценивалось по меньшей мере на уровне 84,2%. Ензалутамід не является субстратом ефлюксних транспортеров Р-глікопротеїнів или белка резистентности рака молочной железы(BCRP). Стабильный уровень, среднее значение(Сmax) ензалутамиду и его активного метаболиту складывает 16,6 пг/мл(коэффициент вариации(CV) 23%) и 12, 7 пг/мл(CV 30%) соответственно.

Прием еды не обнаруживает значительного влияния на степень всасывания ензалутамиду. В ходе клинических исследований лекарственное средство Кстанді применялось независимо от приема еды.

Распределение

Средний объем распределения ензалутамиду у пациентов после однократного перорального приема складывает 110 л. Объем распределения ензалутамиду больше, чем объем общего количества жидкости в организме, который указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на животных показали, что ензалутамид и его активный метаболит может проникать через гематоэнцефалический барьер.

Ензалутамід на 97-98% связывается с белками плазмы крови, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95%. В исследованиях in vitro не отмечалось замещение связывания с белками плазмы между ензалутамидом и другими лекарственными средствами с высокой связывающей способностью(варфарин, ибупрофен и салициловая кислота).

Метаболизм

Ензалутамід активно метаболизуеться. В плазме крови человека присутствующие два основных метаболити: N- десметилензалутамид(активный) и производное соединение карбоновой кислоты(неактивный). Ензалутамід метаболизуеться ферментами CYP2C8 и меньшей мерой CYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболиту(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В исследовании in vitro N- десметилензалутамид метаболизуеться к метаболиту карбоновой кислоты за счет карбоксиестерази 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме ензалутамиду к метаболиту карбоновой кислоты. N- десметил ензалутамид не метаболизувався ферментами CYP in vitro.

В условиях клинического применения ензалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19 и не имеет клинически значимого влияния на фермент CYP2C8(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Выведение

Средний клиренс ензалутамиду у пациентов представляет от 0,520 и 0,564 л/часами

При пероральном приеме меченого 14C-ензалутамиду выводилось 84,6% радиоактивной дозы на 77-й день после введения дозы : 71% выводился почками(в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством ензалутамиду и активного метаболиту) и 13,6% выводилось через кишечник(0,39% дозы ензалутамиду в неизмененном виде).

Данные лабораторных исследований показывают, что ензалутамид не является субстратом для OATP1B1, OATP1B3 или ОСТ1 и N- десметилензалутамид не является субстратом для Р-глікопротеїну и BCRP.

По данным лабораторных исследований ензалутамид и его основные метаболити не ингибують такие транспортеры при клинически значимых концентрациях: OATP1B1, OATP1B3, ОСТ2 или ОАТ1.

Линейность

В диапазоне доз от 40 до 160 мг не отмечалось серьезных отклонений от пропорциональности дозы. Значение стабильного уровня Сmin ензалутамиду и его активного метаболиту у отдельных пациентов оставались неизменными в течение 1 года длительной терапии, демонстрируя временную линейную фармакокинетику после достижения стабильного уровня концентрации.

Почечная недостаточность

Исследования относительно применения ензалутамиду у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Из клинических исследований исключались пациенты с уровнем сывороточного креатинина > 177 мкмоль/л(2 мг/дл). Согласно популяционному анализу фармакокинетики, для пациентов со значением клиренса креатинина > 30 мл/хв(за формулой Кокрофта и Голта) коррекция дозы не нужна. Эффективность ензалутамиду не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) или терминальной стадией почечной недостаточности, потому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Маловероятно, что ензалутамид будет выводиться в значительной степени с помощью интермитуючего гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа.

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность не имеет значительного влияния на концентрацию ензалутамиду или его активного метаболиту. Однако период полувыведения лекарственного средства был в 2 разы больше у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью в сравнении со здоровыми пациентами(10,4 дня в сравнении из 4,7 дня), что, возможно, связано с повышенным распределением в тканях.

Фармакокинетика ензалутамиду изучалась у пациентов с исходной печеночной недостаточностью легкой степени(N =3D 6), печеночной недостаточностью средней степени(N =3D 8) или тяжелой степени(N =3D 8) (классы А, В и С за шкалой Чайлда-П'ю соответственно) и у 22 пациентов из контрольной группы с нормальной функцией печенки. После однократного перорального приема ензалутамиду в дозе 160 мг значения AUC и Сmax ензалутамиду у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени увеличивались на 5% и 24% соответственно, значения AUC и Сmax ензалутамиду у пациентов с нарушениями средней степени тяжести увеличивались на 29% и снижались на 11% соответственно, а значение AUC и Сmax ензалутамиду у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени увеличивалось на 5% и снижались на 41% соответственно, в сравнении с контрольной группой. AUC и Сmax cуми несвязанного ензалутамиду с несвязанными активными метаболитами у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени повышались на 14% и 19% соответственно, AUC и Сmax у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести повышались на 14% и снижались на 17% соответственно, AUC и Сmax у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени повышались на 34% и снижались на 27% соответственно, в сравнении с контрольной группой.

Раса

Большинство пациентов, которые участвовали в клинических исследованиях(> 84%), были европейцами. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной железы в Японии, клинически значимых отличий в фармакокинетике между европейцами и японцами не наблюдалось. Данных для оценки потенциальных отличий фармакокинетики ензалутамиду между другими расами недостаточно.

Пациенты пожилого возраста.

Не отмечалось клинически значимое влияние возраста на фармакокинетику ензалутамиду.

Клинические характеристики

Показание

Лекарственное средство Кстанді показано для лечения:

- метастатического кастраційно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин без симптомов или с умеренными симптомами на фоне неудачной андрогендепривацийной терапии при отсутствии клинических показаний к проведению химиотерапии.

- метастатического кастраційно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин с прогрессом заболевания под время или после химиотерапии, которая включала доцетаксел.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ. Противопоказано беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, которые могут влиять на уровень ензалутамиду.

Ингибиторы CYP2C8

Фермент CYP2C8 играет важную роль в элиминации ензалутамиду и в формировании его активного метаболиту. После перорального приема гемфиброзилу, мощного ингибитора CYP2C8(600 мг дважды на день), у здоровых добровольцев мужского пола показатель AUC ензалутамиду увеличивался на 326%, а Cmax ензалутамиду уменьшался на 18%. Для показателя суммы несвязанного ензалутамиду и несвязанного активного метаболиту, значение AUC увеличивалось на 77%, а показатель Cmax снижался на 19%. Следует избегать одновременного приложения или применять с осторожностью ензалутамид с мощными ингибиторами CYP2C8(например гемфиброзилом). Если пациенту необходимо одновременно применять мощный ингибитор CYP2C8, следует снизить дозу ензалутамиду до 80 мг один раз на день(см. раздел "Способ применения и дозы").

Ингибиторы CYP3A4

Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме ензалутамиду. После перорального применения потужнего ингибитора CYP3A4 итраконазолу(200 мг один раз на день) у здоровых добровольцев мужского пола показатель AUC ензалутамиду увеличивался на 41%, тогда как значение Cmax не изменялось. Для суммы несвязанного ензалутамиду и несвязанного активного метаболиту показатель AUC увеличивался на 27%, тогда как Cmax, оставался без изменений. При одновременном применении лекарственного средства Кстанді с ингибиторами CYP3A4 не нужно проводить коррекцию дозы.

CYP2C8 и индукторы CYP3A4

После перорального применения умеренного индуктора фермента CYP2C8 и сильного индуктора фермента CYP3A4 препарата рифампицин(600 мг один раз на сутки ежедневно) у здоровых мужчин AUC ензалутамиду и активного метаболиту снизилась на 37%, а Cmax не изменялась. При одновременном применении лекарственного средства Кстанді с индукторами CYP2C8 или CYP3A4 коррекции дозы не требуется.

Влияние ензалутамиду на другие лекарственные средства.

Индукторы ферментов.

Ензалутамід является мощным индуктором ферментов, который повышает синтез многих ферментов и транспортеров, потому ожидается взаимодействие с многочисленными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или транспортеров. Снижение концентрации в плазме крови может быть существенным и приводить к потере или уменьшению клинического эффекта. Также существует риск образования активных метаболитив. К ферментам, образование которых может быть индуктируемым, относятся CYP3A в печенке и кишечнике, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и уродин- 5 '- дифосфат глюкоронозилтрансфераза. Также возможная индукция транспортного белка Р-глікопротеїну и других транспортеров, а также, например, белка численной врачебной резистентности 2(MRP2), белка резистентности рака молочной железы(BCRP) и органического анион-транспортуючего полипептида 1В1(ОАТР1В1).

Исследование in vivo показали, что ензалутамид является мощным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное применение ензалутамиду(160 мг один раз на день) у пациентов с раком предстательной железы приводило к снижению AUC мидазоламу(субстрат CYP3A4) на 86%, к снижению AUC S- варфарину(субстрат CYP2C9) на 56% и к снижению AUC омепразолу(субстрат CYP2C19) на 70%. Также может отмечаться индукция UGT1А1. В клиническом исследовании у пациентов с метастатическим кастраційно-резистентним раком предстательной железы(КРРПЗ) применения лекарственного средства Кстанді(160 мг один раз на день) не мало клинически значимого эффекта на фармакокинетику доцетакселу, что вводили внутривенно(75 мг/м2 каждые 3 недели). AUC доцетакселу снизилась на 12% (среднее геометрическое отношение (СГВ) =3D 0,882 (90% ДІ : 0,767, 1,02), тогда как Cmax снизилась на 4% (СГВ) =3D 0,963 (90% ДІ : 0,834, 1,11).

Также ожидается взаимодействие с нижеозначенными лекарственными средствами, что елиминуються в процессе метаболизма или активного транспорта. Следует избегать одновременного применения этих лекарственных средств или применять с осторожностью, если терапевтическое действие данных лекарственных средств имеет большое значение для пациента и сложно провести коррекцию дозы на основании мониторинга эффективности или уровня концентрации в крови. Считается, что риск повреждения печенки после приема парацетамолу более высок у пациентов, которым одновременно применяли индукторы ферментов.

К лекарственным средствам, которые могут взаимодействовать с препаратом, принадлежат такие группы лекарственных средств :

• Аналгетики(например, фентанил, трамадол)
• Антибиотики(например, кларитромицин, доксициклин)
• Противоопухолевые препараты(например кабазитаксел)
• Антикоагулянты(например, аценокумарол, варфарин)
• Противоэпилептические средства(например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроева кислота)
• Нейролептики(например, галоперидол)
• Блокаторы(например, бисопролол, пропранолол) Беты
• Блокаторы кальциевых каналов(например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)
• Сердечные гликозиды(например, дигоксин)
• Кортикостероиды(например, дексаметазон, преднизолон)
• Противовирусные лекарственные средства для лечения Вич-инфекции(например, индинавир, ритонавир)
• Снотворные лекарственные средства(например, диазепам, мидазолам, золпидем)
• Статини, что метаболизуються ферментом CYP3A4(например, аторвастатин, симвастатин)
• Тиреоидные лекарственные средства(например, левотироксин)

Индукционные свойства ензалутамиду могут возникать приблизительно через 1 месяц после начала лечения после достижения стабильной концентрации ензалутамиду в плазме крови, хотя некоторое индукционное влияние может проявляться и раньше. У пациентов, которые принимают лекарственные средства, которые являются субстратами CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1, следует оценить возможное снижение фармакологического эффекта(увеличение ли действия в случае образования активных метаболитив) в течение первого месяца лечения ензалутамидом и соответствующим образом видкорегувати дозы. Учитывая длительный период полувыведения ензалутамиду(5,8 дня, см. раздел "Способ применения и дозы"), влияние на ферменты может храниться в течение месяца и больше после прекращения применения ензалутамиду. При прекращении применения ензалутамиду может возникнуть потребность в снижении дозы лекарственных средств.

Субстраты CYP1A2 и CYP2C8

Ензалутамід(160 мг один раз на сутки) не вызывает клинически значимых изменений в AUC или Cmax кофеина(субстрат CYP1A2) или пиоглитазону(субстрат CYP2C8). AUC пиоглитазону увеличивается на 20%, в то время как Cmax снижается на 18%. AUC и Cmax кофеина снижается на 11% и 4% соответственно. Если субстраты CYP1A2 или CYP2C8 применяют с лекарственным средством Кстанді, коррекции дозы не требуется.

Субстраты P- гликопротеина

Даны in vitro показывают, что ензалутамид может быть ингибитором ефлюксного транспортера Р-глікопротеїну. Не оценивалось влияние ензалутамиду на субстраты Р-глікопротеїну in vivo, однако при клиническом применении ензалутамид может быть индуктором P- гликопротеина через активацию ядерного рецептора прегнану(прегнан-Х-рецептор). Следует применять с осторожностью лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами для Р-глікопротеїну(например, колхицин, дабигатрану етексилат, дигоксин), при одновременном приложении с лекарственным средством Кстанді, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может возникать потребность в коррекции дозы.

Субстраты белков резистентности рака молочной железы(BCRP), белков мульти- резистентности лекарственных средств 2(MRP2), транспортера органических анионов человека 3 типа(OAT3) и транспортера органических катионов человека 1(OCT1).

На основании данных лабораторных исследований невозможно исключить ингибування BCRP и MRP2(в кишечнике), а также транспортеров органических анионов человека 3 типа(OAT3) и транспортеров органических катионов человека 1(OCT1) (системного). Теоретически возможная индукция этих транспортеров, суммарное влияние на сегодня неизвестно.

Лекарственные средства, которые продлевают интервалы QT

В связи с тем, что андрогендепривацийна терапия может продлевать интервал QT, следует тщательным образом оценивать риски одновременного применения лекарственного средства Кстанді с препаратами, которые продлевают интервал QT, а также лекарственными средствами, при применении которых возможное возникновение аритмии по типу torsade de pointes, такими как антиаритмичные препарату класса ІА(например, хинидин, дизопирамид) или классу ІІІ(например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и др.(см. раздел "Особенности применения").

Влияние еды на экспозицию ензалутамиду.

Прием еды не имеет клинически значимого влияния на степень всасывания ензалутамиду.

Особенности применения

Риск развития судорог.

Лекарственное средство Кстанді следует применять с осторожностью у пациентов с наличием в анамнезе судорог или других факторов, которые содействуют развитию судорог, включая, но не ограничиваясь такими факторами: травмы головного мозга, инсульт, первичные опухоли головного мозга или метастазы в головной мозг, алкоголизм. Кроме того, риск развития судорог может быть повышен у пациентов, которые получают сопутствующую терапию лекарственными средствами, которые снижают судорожный порог. Решение относительно продолжения терапии при возникновении у пациента судорог необходимо рассматривать в каждом отдельном случае индивидуально.

Синдром задней оборотной энцефалопатии

В ходе применения пациентами лекарственного средства Кстанді редко сообщалось о развитии синдрома задней оборотной энцефалопатии(см. раздел "Побочные реакции"). Синдром задней оборотной энцефалопатии - это оборотное неврологическое заболевание, которое редко встречается. Оно характеризуется такими симптомами, которые развиваются быстро, : судороги, головная боль, спутывание сознания, слепота и другая зрению и неврологические расстройства, которые сопровождаются или не сопровождаются гипертензией. Диагноз синдрома задней оборотной энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше результатами МРТ. При подтвержденном диагнозе следует прекратить прием лекарственного средства Кстанді.

Одновременное приложение с другими лекарственными средствами.

Ензалутамід является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих лекарственных средств, что часто применяется(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Поэтому перед началом применения ензалутамиду необходимо провести анализ лекарственных средств, которые одновременно применяются из ензалутамидом. Следует избегать одновременного применения ензалутамиду со средствами, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизуючих ферментов или транспортеров(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), если их терапевтическое действие очень важно для пациента и если сложно видкорегувати дозу, базируясь на контроле эффективности или уровня концентрации в крови.

Необходимо избегать одновременного применения варфарину и кумариноподибних антикоагулянтов. При одновременном применении лекарственного средства Кстанді с антикоагулянтами, что метаболизуються CYP2C9(такими, как варфарин или аценокумарол), следует дополнительно контролировать международное нормализованное отношение(МНВ) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при применении пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку применение ензалутамиду таким пациентам не изучалось.

Тяжелая печеночная недостаточность

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отмечалось увеличение периода полувыведения лекарственного средства, что, возможно, связано с распределением в тканях. Клиническое значение этого наблюдения неизвестно. Может нуждаться больше времени для достижения стабильных концентраций и максимального фармакологического эффекта, а также время для начала и снижение индукции ферментов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Недавно перенесены сердечно-сосудистые заболевания.

В исследование 3 фазы не включали пациентов, которые недавно перенесли инфаркт миокарда(в течение последних 6 месяцы) или пациентов с нестабильной стенокардией(в течение последних 3 месяцев), пациентов с сердечной недостаточностью класса ІІІ- IV за шкалой Нью-йоркской кардиологической ассоциации(NYHA), за исключением пациентов с фракцией выбросов левого желудочка(ФВ ЛВ) ≥ 45%, брадикардией или неконтролируемой гипертензией. Эти данные следует принимать во внимание в случае назначения лекарственного средства Кстанді таким пациентам.

Андрогендеприваційна терапия может продлевать интервал QT

У пациентов с продленным интервалом QT или с факторами, которые содействуют развитию продленного интервала QT(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), врач перед назначение лекарственного средства Кстанді должен оценить соотношение польза/риск, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа пируэт.

Одновременное приложение с химиотерапией.

Безопасность и эффективность одновременного применения Кстанді с цитотоксической химиотерапией не оценивалась. Одновременное применение ензалутамиду не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику доцетакселу, что применяется внутривенно(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), однако нельзя исключить увеличение частоты развития нейтропении, вызванной применением доцетакселу.

Вспомогательные вещества.

Кстанді содержит сорбитол(E 420). Пациентам с редкой врожденной непереносимостью фруктозы не следует принимать это лекарственное средство.

Реакции гиперчувствительности.

При применении ензалутамиду наблюдались аллергические реакции, которые проявлялись симптомами, включая отек языка, отек губ и глотки(см. раздел "Побочные реакции").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Отсутствующие даны относительно применения лекарственного средства Кстанді женщинам во время беременности и это лекарственное средство не предназначено для женщин детородного возраста. Лекарственное средство может повлечь вред для нерожденного ребенка или привести к потенциальной потере беременности при применении беременной женщиной.

Контрацепция для мужчин и женщин

Неизвестно, или ензалутамид или его метаболити присутствующие в сперме. Если пациент имеет сексуальные отношения с беременной женщиной, следует использовать презервативы во время лечения ензалутамидом и в течение 3 месяцев после окончания приема ензалутамиду. Если пациент имеет половые контакты с женщиной репродуктивного возраста, в период лечения и в течение 3 месяцев после прекращения применения ензалутамиду следует применять презервативы и другие эффективные методы контрацепции. Исследования на животных показывают наличие репродуктивной токсичности.

Беременность и лактация

Ензалутамід не применяется женщинам. Ензалутамід противопоказанный беременным женщинам и женщинам детородного возраста(см. раздел "Противопоказания"). Неизвестно, или присутствующий ензалутамид в грудном молоке женщин. Однако, ензалутамид та/або его метаболити присутствующие в молоке крыс.

Способность к оплодотворению

Исследования на животных показали, что ензалутамид влияет на репродуктивную систему у самцов крыс и собак.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Так как при применении ензалутамиду наблюдались психические и неврологические нарушения, в т.о. судороги, ензалутамид может иметь умеренное влияние на способность руководить автомобилем или работать с другими механизмами(см. раздел "Побочные эффекты"). Пациентов с наличием в анамнезе судорог или с другими факторами, которые содействуют развитию судорог(см. раздел "Особенности применения"), следует предупреждать о возможном риске при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Исследование из оценки влияния ензалутамиду на способность руководить автотранспортом или другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы

Рекомендованная суточная доза 160 мг(4 капсулы по 40 мг) 1 раз в сутки.

Медикаментозная кастрация с использованием аналога ЛГРГ должна быть продолжена во время лечения пациентов, которым не проводили хирургическую кастрацию.

Капсулы следует глотать целыми, запивая водой, можно применять независимо от приема еды.

Если пациент пропустил прием Кстанді в обычное время, назначенную дозу следует принять как можно быстрее до обычного времени. Если пациент пропустил прием препарата в течение целого дня, лечение следует возобновить на следующий день из обычной суточной дозы.

Если у пациента развивается токсичность ІІІ степени и выше или опасные побочные реакции, прием препарата необходимо отменить на одну неделю или к снижению симптомов до уровня ІІ степени токсичности и ниже, а потом, если это оправдано, возобновить прием в такой же или в уменьшенной дозе(120 или 80 мг).

Одновременный прием с сильными ингибиторами фермента CYP2C8.

По возможности следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов фермента CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор фермента CYP2C8, необходимо снизить дозу ензалутамиду до 80 мг один раз на сутки. Если прекращено применение сильного ингибитора фермента CYP2C8, дозу ензалутамиду следует повысить до начального уровня(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты пожилого возраста.

Нет необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста(см. "Фармакодинамика", "Фармакокинетика").

Печеночная недостаточность

Нет необходимости корегувати дозу пациентам с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени(класс А, В и С соответственно согласно классификации Чайлда-П'ю). Хотя у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отмечался продленный период полувыведения препарата(см. разделы "Особенности применения", "Фармакокінетичні свойства").

Почечная недостаточность.

Отсутствующая необходимость коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести(см. раздел "Фармакокінетичні свойства"). Следует соблюдать осторожность у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности(см. раздел "Особенности применения").

Деть.

Отсутствующие даны относительно применения ензалутамиду у детей.

Передозировка

Отсутствующий антидот ензалутамиду. Лечение ензалутамидом следует прекратить в случае передозировки и принять соответствующие меры, учитывая то, что период полувыведения представляет 5,8 дня. В случае передозировки у пациентов возможен повышенный риск возникновения судорог.

Побочные реакции.

Самыми частыми побочными реакциями были астения/утомляемость, приливы, головная боль и гипертония. Другие побочные реакции включали падение, непатологические переломы, когнитивные расстройства и нейтропению.

Судороги возникали у 0,5% пациентов, которые получали ензалутамид, у 0,1% пациентов группы плацебо и у 0,3% пациентов, которые получали бикатуламид. При лечении ензалутамидом редко наблюдались случаи синдрома задней оборотной энцефалопатии "см. раздел "Особенности применения").

Ниже приведены побочные реакции, распределенные за частотой, : очень часто(≥1/10); часто(от ≥1/100 к <1/10); нечасто(от ≥1/1000 к <1/100), редко(от ≥1/10 000 к <1/1000), очень редко(<1/10 000), неизвестно(невозможно оценить из имеющихся данных). Побочные реакции в каждой группе предоставляются в порядке уменьшения серьезности.

Побочные реакции, зарегистрированные во время клинических исследований или в писляреестрацийному надзоре.

* Спонтанные случаи из писляреестрацийного надзора.

** Включает все переломы, за исключением патологических.

Описание отдельных побочных реакций

Судороги

В ходе контролируемых клинических исследований отмечались судороги в 11(0,5%) из 2051 пациента, которые принимали 160 мг ензалутамиду на сутки, тогда как в 1 пациента(0,1%), которые принимали плацебо, и у одного пациента(0,3%), который принимал бикалутамид, отмечались судороги. Важным предиктором риску развития судорог есть доза, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований и данные исследований с увеличением дозы. Из обоих исследований исключались пациенты с наличием в анамнезе судорог или факторов риска возникновения судорог. В исследовании AFFIRM судороги наблюдались в 7 пациентов из 800(0,9%), которые принимали 160 мг ензалутамиду за сутки после перенесенной химиотерапии, в то время как у пациентов, которые получали плацебо, судороги не наблюдались. Факторы риска развития судорог были присутствующими в некоторых из этих пациентов. В исследовании PREVAIL судороги наблюдались в 1 из 871 пациента(0,1%), которые не получали химиотерапию и принимали 160 мг ензалутамиду на сутки, и в 1 пациента(0,1%) из группы плацебо. В контролируемых исследованиях применения бикалутамиду в 3(0,8%) из 380 пациентов, которые не получали химиотерапию и принимали ензалутамид, и в 1(0,3%) из 387 пациентов, которые принимали бикалутамид, наблюдались судороги.

В клиническом исследовании оценивали возникновение судорог у пациентов с наличием фактора риска возникновения судорог(1,6% имели судороги в анамнезе). В 8(2,2%) из 366 пациентов, которые принимали ензалутамид, отмечались судороги. Средняя длительность терапии представляла 9,3 месяца.

Неизвестный механизм, через какой ензалутамид может снижать судорожный порог. Данные исследования in vitro указывают на то, что ензалутамид и его активные метаболити связывают и могут подавлять активность хлоридних каналов гамма-аминомасляной кислоты(ГАМК).

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30° С.

Упаковка. По 28 капсулы в блистере; по 1 блистеру в картонном футляре; по 4 картонных футляры в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Хогемат 2, 7942 ДЖ Меппел, Нидерланды / Hоgemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Заявитель

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды /Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands

Местонахождение заявителя

Сильвіусвег, 62, 2333 ВЕ Лейден, Нидерланды / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

Представительство в Украине: 04050, г. Киев, ул. Пимоненка, 13, кор. 7-В, оф. 41.