Рибомустин

Инструкция по применению

РИБОМУСТИН

(RIBOMUSTIN®)

Состав

действующее вещество: бендамустин;

1 флакон содержит 25 мг или 100 мг бендамустину гидрохлорида;

вспомогательное вещество: маннит(Е 421).

Врачебная форма. Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого цвета, микрокристаллический.

Фармакотерапевтична группа. Противоопухолевый препарат, алкилуюча соединение.

Код АТХ L01A A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Бендамустину гидрохлорид есть алкилуючим противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилуючею активностью. Антинеопластический и цитотоксический эффект бендамустину гидрохлорида связан преимущественно с образованием перекрестных сшивок молекул одинцепной и дволанцюговой ДНК в результате алкилування. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез.

Антинеопластический эффект бендамустину гидрохлорида был подтвержден в многочисленных исследованиях іn vіtro на разных клеточных линиях опухолей(рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легких, рак яичников и разные виды лейкоза) и іn vіvo на разных экспериментальных моделях опухолей животных и человека(меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легких).

Профиль активности бендамустину гидрохлорида проявлялся в клетках опухоли человека и отличался от такого в других алкилуючих средств.

Бендамустину гидрохлорид не демонстрирует или демонстрирует лишь незначительной мерой перекрестную резистентность в человеческих клеточных линиях опухолей с разными механизмами стойкости, которая по меньшей мере частично объясняется взаимодействием из ДНК, которое, сравнительно с другими алкилуючими средствами, длится дольше. Кроме того, в клинических исследованиях было выявлено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилуючими средствами или ритуксимабом. Однако оценивали небольшое количество пациентов.

Фармакокинетика.

Распределение

Длительность периода полувыведения в 1-й фазе(t1/2) после внутривенной 30-минутной инфузии бендамустину в дозе 120 мг/м2 поверхности тела представляла 28,2 мин. После внутривенной инфузии препарата в течение 30 хв центральный объем распределения представлял 19,3 л. Потом болюсного внутривенного введения средства в равновесном состоянии объем распределения представлял 15,8 - 20,5 л.

Больше 95 % активного вещества связывается с белками плазмы крови(главным образом с альбумином).

Метаболизм

Бендамустину гидрохлорид метаболизуеться преимущественно в печенке. Основным путем выведения бендамустину гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустину. В образовании N- десметилбендамустину и метаболиту гамма-гидроксибендамустину в печенке задействованный изофермент СYР 1А2 цитохрома Р450. Другие значительные пути метаболизма бендамустину включают связывание из глутатионом. Іn vіtro бендамустин не ингибуе СYР 1А4, СYР 2С9/10, СYР 2D6, СYР 2Е1 и СYР ЗА4.

Экскреция

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной внутривенной инфузии препарата 12 лицам в дозе 120 мг/м2 представляло 639,4 мл/мин. Около 20 % введенной дозы екскретувалось с мочой в течение 24 часов.

Екскретований с мочой неизменен бендамустин и его метаболити распределено в порядке уменьшения их количеству таким образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окиснений метаболит > N- десметилбендамустин.

С желчью выводятся преимущественно полярные метаболити.

Фармакокинетика при нарушении функции печенки

У пациентов с 30 - 70 % опухолевым/метастатическим поражением органа и незначительным снижением функции печенки(сывороточный билирубин <1,2 мг/дл) по сравнению с пациентами из нормальной функцией печенки и почек не отмечалось значительных отличий в показателях: максимальная концентрация бендамустину в плазме крови(Сmах), время достижения максимальной концентрации в крови(tmах), площадь под фармакокинетичной кривой(АUС), длительность периода полувыведения в фазе(t1/2β) беты, объем распределения, клиренса и экскреции.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/хв(в том числе у пациентов, которые находятся на диализе) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печенки и почек не отмечалось значительных отличий в показателях: Сmaх, tmах, АUС, длительность периода полувыведения в фазе(t1/2β) беты, объем распределения и экскреции.

Пациенты пожилого возраста

В фармакокинетичних исследованиях участвовали пациенты в возрасте до 84 лет. Bіковий фактор не имеет существенного влияния на фармакокинетику бендамустину гидрохлорида.

Клинические характеристики

Показание

-Терапия первой линии хронической лимфоцитарной лейкемии(стадия В и С за классификацией Binet), когда не приемлемая комбинированная терапия из флударабином.

-Монотерапия индолентних неходжкинских лимфом при прогрессе болезни под время или через 6 месяцы после лечения ритуксимабом или терапии, которая содержала ритуксимаб.
-Терапия первой линии в комбинации из преднизоном множественной миеломы(за классификацией Дьюрі-Сальмона ІІ стадия с прогрессом или ІІІ стадия) у пациентов возрастом свыше 65 лет, для которых неприемлемая трансплантация стволовых клеток и в которых имеется клиническая нейропатия на момент установления диагноза, когда не приемлемое применение талидомиду или бортезомиду.

Противопоказание

Гиперчувствительность к бендамустину гидрохлориду и/или маннитолу; период кормления груддю; тяжелая печеночная недостаточность(уровень билирубина >3,0 мг/дл); желтуха; тяжелое притеснение костного мозга и выраженные изменения количества форменных элементов в крови(уменьшение количеству лейкоцитов к <3 х109/л и/или тромбоцитов <75 х109/л); хирургическое вмешательство менее чем за 30 дни до начала лечения; инфекции, особенно те, которые сопровождаются лейкопенией; период вакцинации против желтой лихорадки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Не выполнялись исследования in vivo.

При одновременном применении Рибомустину с миелосупрессивными средствами действие Рибомустину и/или препаратов, которые влияют на костный мозг, может потенцироваться. Проведение любого лечения, которое ослаблюе общее положение пациента или подавляет функцию костного мозга, может усиливать токсичные эффекты Рибомустину.

Одновременное применение Рибомустину с циклоспорином или такролимусом может приводить к значительной иммуносупрессии с риском развития лимфопролиферации.

Цитостатики могут уменьшать выработку антител после вакцинации живыми вакцинами и повышать риск возникновения инфекции, которая может привести к летальному следствию. Риск повышается у пациентов с ослабленной иммунной системой в результате основного заболевания.

Бендамустин метаболизуеться изоферментом СYР 1А2 цитохрома Р450(см. раздел "Фармакокинетика"). Таким образом, существует потенциальное взаимодействие с ингибиторами СYР 1А2, такими как флувоксамин, ципрофлоксацин, ацикловир, циметидин.

Особенности применения

Мієлосупресія

У пациентов, которые применяют бендамустин, может развиться миелосупресия, потому необходимо проводить контроль уровня лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов по меньшей мере 1 раз в неделю. Курс лечения Рибомустином можно продолжать при таких показателях: лейкоциты > 4х109/л и тромбоциты >100 х109/л.

Инфекции

При применении бендамустину сообщалось о развитии инфекций с серьезным, в т.о. и летальным следствием, включая бактериальные инфекции(пневмония и сепсис) и инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами(оппортунистичные инфекции), такими как возбудители пневмоцистной пневмонии, ветреной оспы, и цитомегаловирусом. Лечение бендамустину гидрохлоридом может привести к длительной лимфоцитопении(<600/мкл) и сниженному уровню CD4- позитивных Т-клітин(Т-хелперів) (<200/мкл) в течение по крайней мере 7-9 месяцы по завершению лечения. Лимфоцитопения и уменьшение количеству CD4- позитивных Т-клітин оказывается выраженнее, когда бендамустин применяют в комбинации из ритуксимабом. Пациенты с лейкопенией и низким количеством CD4- позитивных Т-клітин, что было вызвано применением бендамустину, более чувствительные к развитию(оппортунистичных) инфекций. Таким образом, пациентам необходимо наблюдать за симптомами нарушение дыхания во время лечения. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о новых признаках инфекций, включая повышение температуры или респираторные симптомы. Если есть признаки(оппортунистичных) инфекций, следует рассмотреть необходимость прекращения терапии бендамустину гидрохлоридом.

Реактивація гепатита В

Реактивація гепатита В у пациентов с хроническим течением заболевания происходит после лечения бендамустину гидрохлоридом. В отдельных случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность, в т. ч. с летальным следствием. Прежде чем начать лечение бендамустину гидрохлоридом, пациенты должны пройти тест на HBV- инфекцию. К началу лечения пациенты с позитивными результатами теста на гепатит В(в том числе с активным заболеванием) и пациенты с позитивным результатом относительно HBV- инфекции во время лечения должны проконсультироваться с врачом(врачом-гепатологом). Носителе HBV, которые нуждаются лечения бендамустину гидрохлоридом, должны быть под тщательным надзором для выявления симптомов активных проявлений инфекции HBV в течение всего курса терапии и нескольких месяцев после окончания терапии.

Кожные реакции

Отмечались реакции со стороны кожи, включая сыпи, токсичные кожные реакции и буллезную екзантему. В связи с применением бендамустину гидрохлорида были зарегистрированы случаи синдрома Стівенса-Джонсона, токсичного эпидермального некролиза и системными симтомами(DRESS синдром), иногда - с летальным следствием.

Некоторые реакции возникали при применении бендамустину гидрохлорида в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, потому причинно-следственную связь четко установить нельзя. Кожные реакции, которые возникли, могут прогрессировать при продолжении лечения, а их проявления усиливаться. При прогрессе кожных реакций следует воздержаться от применения Рибомустину. При тяжелых кожных реакциях, когда подозревается причино-наслідковий связь из бендамустином, отменить применение препарата.

Сердечные расстройства

Во время лечения бендамустину гидрохлоридом пациентам с заболеваниями сердца следует контролировать уровень калия в крови и применять препараты калия, если его уровень <3,5 ммоль/л, а также проводить электрокардиографический мониторинг.

Во время лечения бендамустином отмечались случаи инфаркта миокарда и сердечной недостаточности с летальным следствием. Пациенты с заболеваниями сердца или с наличием заболеваний сердца в анамнезе должны находиться под тщательным медицинским надзором.

Тошнота, блюет

Для симптоматического лечения тошноты и блюет следует применять противорвотные лекарственные средства.

Синдром лизиса опухоли

В клинических исследованиях сообщалось о синдроме лизиса опухоли(СЛП). Как правило, он возникает в течение 48 часов после применения первой дозы препарата и без лечения может привести к острой почечной недостаточности и смерти. Перед проведением терапии применяют профилактические меры, такие как адекватная гидратация, тщательный контроль биохимии крови(особенно уровня калия и мочевой кислоты), а также использование гипоурикемичних средств(аллопуринолу и розбурикази).

При одновременном приложении применении бендамустину и аллопуринолу сообщалось о нескольких случаях синдрома Стівенса-Джонсона и токсичного эпидермального некролиза.

Анафилаксия

Инфузионные реакции на бендамустин часто возникали в клинических исследованиях. Симптомы обычно были умеренными и включали лихорадку, озноб, зуд и сыпи. Редко возникали тяжелые анафилактические и анафилактоидни реакции. После первого цикла терапии пациента необходимо опросить относительно наличия у него в анамнезе симптомов, характерных для инфузионных реакций. Для пациентов, в которых в прошлом возникали инфузионные реакции, следует рассмотреть возможность принятия мер для предупреждения данных реакций, включая применение антигистаминных лекарственных средств, антипиретиков и кортикостероидов.

Пациентам, в которых отмечались аллергические реакции ІІІ степени или выше, не следует повторно назначать препарат.

Контрацепция

Бендамустину гидрохлорид делает тератогенное и мутагенное действие. Женщинам следует применять эффективные методы контрацепции для предупреждения беременности в течение лечения препаратом. Пациентам-мужчинам рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после применения препарата. К началу лечения бендамустином гидрохлоридом рекомендуется рассмотреть вопрос относительно консервирования спермы через вероятность развития необоротной бесплодности.

Екстравазація

В случае екстравазации инфузию следует срочно прекратить. После короткой аспирации следует вынуть иглу. Участок екстравазации следует охладить; поднять руку, где состоялась екстравазация. Применения кортикостероидов как и вспомогательного лечения не дает значительного улучшения.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Недостаточно данных относительно применения Рибомустину во время беременности. В доклинических исследованиях бендамустин делает ембріо-/фетолетальну, тератогенную и генотоксичну действую. Беременным не следует назначать препарат, кроме случаев применения за жизненными показаниями. Женщину нужно проинформировать о потенциальном риске для будущего ребенка. При наступлении беременности во время лечения необходима генетическая консультация.

Контрацепция

Перед и во время лечения препаратом рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции.

Пациентам-мужчинам рекомендуется избегать отцовств во время терапии и в течение 6 месяцев после применения препарата. Через вероятность развития необоротной бесплодности рекомендуется консервирование спермы к началу лечения бендамустином гидрохлоридом.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает бендамустин в грудное молоко, потому назначение бендамустину гидрохлорида в период кормления груддю противопоказано(см. раздел "Противопоказания"). Если возникает необходимость в применении бендамустину гидрохлорида в период лактации, кормления груддю нужно прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Рибомустин имеет значительное влияние на способность управления автомобилем и другими механизмами.

Во время лечения Рибомустином сообщалось об атаксии, периферической нейропатии и сонливости(см. раздел "Побочные реакции"). Пациентов необходимо предупредить, что в случае возникновения данных реакций следует избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Предназначен для внутривенного введения в течение 30-60 мин.

Рибомустин применяют только под контролем врача, который имеет опыт проведения противоопухолевой терапии. Во время лечения препаратом следует сурово придерживаться инструкции относительно его приложения.

Подавление функции костного мозга связано с повышением гематологической токсичности химиотерапии. Лечения препаратом не следует начинать, если в периферической крови количество лейкоцитов <3х109/л и/или количество тромбоцитов < 75х109/л(см. раздел "Противопоказания").

Монотерапия хронической лимфоцитарной лейкемии

Рибомустин вводят в дозе 100 мг/м2 в 1-й и на 2-й день курса; курс повторяют каждые 4 недели.

Монотерапия индолентних неходжкинских лимфом, рефрактерных к ритуксимабу

Рибомустин вводят в дозе 120 мг/м2 в 1-й и на 2-й день курса; курс повторяют каждые 3 недели.

Множественная миелома

Рибомустин применяют в дозе 120-150 мг/м2 в 1-й и на 2-й день курса, в дозе 60 мг/м2 ежедневно из 1-го по 4-й день курса с преднизолоном внутривенно или перорально; курс повторяют каждые 4 недели.

Лечение препаратом необходимо прекратить, если в периферической крови количество лейкоцитов <3х109/л и/или количество тромбоцитов <75 х109/л. Лечение можно продолжить при повышении количеству лейкоцитов до > 4х109/л и тромбоциты >100 х109/л.

Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило, наблюдается на 14 - 20 день, возобновление - через 3-5 недели. Во время терапии препаратом рекомендовано проводить контроль показателей крови(см. раздел "Особенности применения").

При негематологической токсичности снижение дозы должно базироваться на ухудшении общих критериев токсичности при предыдущем курсе лечения. Рекомендовано снизить дозу на 50% при 3-ом уровне общих критериев токсичности, прекратить применение препарата - при 4-ом уровне общих критериев токсичности.

В случае необходимости снижения дозы следует проводить индивидуально в 1-й и 2-й день курса лечения.

Применение пациентам с нарушением функции печенки

На основании фармакокинетичних данных нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с умеренно сниженной функцией печенки(уровень билирубина в сыворотке крови <1,2 мг/дл).

Рекомендуется снижение дозы препарата на 30 % для пациентов со средней степенью печеночной недостаточности(уровень билирубина в сыворотке крови 1,2 - 3 мг/дл). Нет данных относительно применения пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(уровень билирубина в сыворотке крови >3 мг/дл) (см. раздел "Противопоказания").

Применение пациентам с нарушением функции почек

На основании фармакокинетичних данных нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин. Ограниченный опыт применения пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Рекомендации относительно приготовления раствора для инфузий.

При приготовлении раствора органы дыхания, кожа и слизистые оболочки медицинского персонала должны быть защищены(одеть перчатки и защитную одежду). При попадании препарата на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом, при попадании в глаза - промыть солевым физраствором. Если возможно, рекомендовано пользоваться одноразовыми специальными средствами защиты с водонепроницаемой абсорбирующей поверхностью. Беременные женщины не должны разводить цитостатики.

Для приготовления раствора содержимое флакона Рибомустину растворяют в воде для инъекций, как указано ниже:

в флакон, который содержит 25 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 10 мл воды для инъекций, после чего флакон стряхивают;

в флакон, который содержит 100 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 40 мл воды для инъекций, после чего флакон стряхивают.

Сразу же после получения прозрачного раствора(обычно через 5-10 хв) общую дозу Рибомустину разводят 0,9 % раствором натрия хлорида, при этом конечный объем раствора должен быть около 500 мл.

Разводить Рибомустин можно только 0,9 % раствором натрия хлорида; другие растворы для инъекций применять не следует.

Необходимо придерживаться правил асептики.

Деть.

Рибомустин не применяют детям из-за отсутствия данных относительно эффективности и безопасности применения препарата.

Передозировка

Максимальной переносимой дозой было 280 мг/м2 в виде 30-минутной инфузии Рибомустину 1 раз каждые 3 недели.

Сердечные явления общих критериев токсичности 2 степени проявлялись ишемическими изменениями на ЭКГ и оценивались как пограничные дозы.

В дальнейшем исследовании при проведении 30-минутной инфузии Рибомустину в 1-й и на 2-й день курса каждые три недели максимальная переносимая доза была 180 мг/м2. Дозолімітуючою токсичностью была тромбоцитопения 4 степени. В этой схеме лечения сердечная токсичность не была дозолимитуючею токсичностью.

При передозировке возможное усиление проявлений побочных реакций.

Лечебные мероприятия

Специфического антидота нет. Для коррекции гематологических побочных эффектов может возникнуть потребность в трансплантации костного мозга и трансфузийний терапии(тромбоциты, эритроцитарная масса) или применении гематологических факторов роста. Бендамустину гидрохлорид или его метаболити при проведении диализа удаляются незначительной мерой.

Побочные реакции

Самыми частыми побочными реакциями при применении бендамустину гидрохлорида являются гематологические побочные реакции(лейкопения, тромбоцитопения), кожная токсичность(аллергические реакции), конституционные симптомы(лихорадка), желудочно-кишечные симптомы(тошнота, блюет).

NOS =3D не указано другое

(*=3D комбинированная терапия из ритуксимабом)

Приходили отдельные сообщения о крапивнице; местное раздражение и тромбофлебит; некроз мягких тканей после случайного введения препарата за сосуд; панцитопению; реактивация вирусу гепатита В; синдром лизиса опухоли и анафилаксию.

Риск миелодиспластичного синдрома и острой миелоидной лейкемии повышается у пациентов, которые получают алкилуючи средства(включая бендамустин). Возникновение вторичных опухолей может развиться через несколько лет после того, как химиотерапия была прекращена.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 25 мг порошка в флаконах; по 1, 5, 10 или 20 флаконы в картонной коробке.

По 100 мг порошка в флаконах; по 1 или 5 флаконы в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Пфаффенридер Штрассе 5, 82515 Вольфратсхаузен, Германия.

Заявитель. Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды / Astellas Pharma Europe B. V.

Местонахождение заявителя. Сильвіусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

Представительство в Украине: 04050, г. Киев, ул. Пимоненка, 13, корп. 7-В, офис 41.

В случае возникновения побочных эффектов просим направлять информацию к представительству Астеллас Фарма Юроп Б. В. по адресу: 04050, г. Киев, ул. Пимоненка, 13, корп. 7-В, офис 41, тел.: 044-490-68-25, факс: 044-490-68-26.