Вальцит®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВАЛЬЦИТ®

(VALCYTE®)

Состав

действующее вещество: valganciclovir;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит валганцикловиру 450,0 мг в виде валганцикловиру гидрохлорида 496,3 мг;

вспомогательные вещества: повидон К- 30, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, порошок кислоты стеариновой;

оболочка таблетки : гипромелоза 3 сР, гипромелоза 6 сР, титану диоксид(Е 171), полиетиленгликоль 400, железа оксид красен(Е 172), полисорбат 80.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: выпуклые, овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, размером 7,8 х 16,5 мм, с отпечатком сверху VGC и отпечатком снизу 450.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства для системного приложения, противовирусные средства прямого действия, нуклеозиди и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптази. Валганцикловір.

Код ATХ J05A B14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Валганцикловір есть L- валиловим эфиром(пролекарствами) ганцикловиру. После приема внутрь валганцикловир быстро и активно метаболизуеться в ганцикловир кишечными и печеночными эстеразами. Ганцикловір является синтетическим аналогом 2 '- дезоксигуанозину и подавляет репликацию вирусов герпеса in vitro и in vivo. Чувствительными вирусами человека является цитомегаловирус человека(ЦМВ), вирус простого герпеса 1 и 2(ВПГ- 1 и ВПГ- 2), вирус герпеса человека 6, 7 и 8(ВГЛ- 6, ВГЛ- 7, ВГЛ- 8), вирус Епштейна-Барр(ВЕБ), вирус ветреной оспы(ВОВ) и вирус гепатита В(ВГВ).

В ЦМВ-інфікованих клетках ганцикловир сначала фосфорилюеться вирусной протеинкиназой pUL97 к ганцикловиру монофосфату. Дальше фосфорилирование происходит клеточными киназами к получению ганцикловиру трифосфату, который потом медленно метаболизуеться внутриклеточный. Было показано, что метаболизм трифосфату происходит в ВПГ-і ЦМВ-інфікованих клетках с периодом полураспада 18 часы и между 6 и 24 часами соответственно после выведения ганцикловиру из внеклеточного пространства. Поскольку фосфорилирование преимущественно зависит от вирусной кинази, фосфорилирование ганцикловиру в основном происходит в инфицированных вирусом клетках.

Вірусостатична активность ганцикловиру обусловлена ингибуванням синтезу вирусной ДНК путем: конкурентного торможения встраивания дезоксигуанозину трифосфату в ДНК с помощью вирусной ДНК-полімерази и включения ганцикловиру трифосфату в вирусную ДНК, которая вызывает терминацию или очень ограниченно, - дальнейшее удлинение вирусной ДНК.

Противовирусная активность

Антивирусная активность in vitro, измеренная как IC50 ганцикловиру против ЦМВ, находится в диапазоне 0,08 мкM (0,02 мкг/мл ̶ 14 мкM (3,5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект препарата Вальцит® был продемонстрирован в лечении больных СПИДОМ с впервые диагностированным ЦМВ-ретинітом. Количество пациентов с выделением ЦМВ в моче снизилось с 46 % (32/69) в начале исследования до 7 % (4/55) в следующие четыре недели лечения препаратом Вальцит®.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства валганцикловиру изучали в ВІЛ- и ЦМВ-серопозитивних пациентов, пациентов, больных СПИДОМ и ЦМВ-ретиніт, и у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов.

Всасывание

Валганцикловір являются пролекарствами ганцикловиру. Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и быстро и активно метаболизуеться в стенке кишечника и в печенке в ганцикловир. Системная экспозиция валганцикловиру транзиторная и низкая. Абсолютная биодоступность ганцикловиру из валганцикловиру приблизительно 60 % во всех группах пациентов, а итоговая экспозиция ганцикловиру аналогична такой после него внутривенного введения(см. ниже). Для сравнения, биодоступность ганцикловиру после приема 1000 мг ганцикловиру перорально(в виде капсул) представляет 6-8 %.

Валганцикловір в ВІЛ-позитивних, ЦМВ-позитивних пациентов

Показатели системной экспозиции в ВІЛ-позитивних, ЦМВ-позитивних пациентов после введения ганцикловиру и валганцикловиру два раза на сутки в течение одной недели приведено в таблице 1.

Таблица 1.Фармакокінетичні параметры в ВІЛ-позитивних, ЦМВ-позитивних пациентов после введения ганцикловиру и валганцикловиру два раза на сутки в течение одной недели

Эффективность ганцикловиру в увеличении времени к прогрессу ЦМВ-ретиніту, как было показано, коррелирует с показателем системной экспозиции(AUC).

Валганцикловір у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов

Постоянное состояние системной экспозиции ганцикловиру у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов после ежедневного перорального введения ганцикловиру и валганцикловиру приведены в таблице 2.

Таблица 2. Фармакокінетичні параметры у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов после ежедневного перорального приема ганцикловиру и валганцикловиру

Системная экспозиция ганцикловиру в сердце, почках и печенке реципиентов была подобна после перорального приема валганцикловиру в соответствии с алгоритмом дозирования с учетом почечной функции.

Эффект еды

Дозопропорційність касательно AUC ганцикловиру после приема валганцикловиру в диапазоне доз от 450 до 2625 мг была продемонстрирована только в условиях после приема еды. Когда валганцикловир применяли с едой в рекомендованной дозе 900 мг, были установлены выше, чем при приеме натощак значения как средней AUC ганцикловиру(около 30 %), так и средней Cmax ганцикловиру(около 14 %). Кроме того, индивидуальные отличия во влиянии ганцикловиру уменьшаются при приеме препарата Вальцит® с едой. В клинических исследованиях Вальцит® применялся только с едой. Поэтому рекомендуется Вальцит® применять с едой(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение

Через быстрое превращение валганцикловиру на ганцикловир связывание с белками валганцикловиру не было определено. Связывание с белками плазмы ганцикловиру представляло 1-2 % для концентраций препарата от 0,5 до 51 мкг/мл. Постоянный объем распределения(Vd) ганцикловиру после внутривенного введения представлял 0,680 ±0,161 л/кг(n =3D 114).

Биотрансформация

Валганцикловір быстро и активно метаболизуеться в ганцикловир; никаких других метаболитив не было выявлено. После одноразового перорального приема 1000 мг радиоактивного меченого ганцикловиру часть ни одного из метаболитив не представляла больше 1-2 % радиоактивности, которые определялись в калении и моче.

Выведение

Вальцит®, как и ганцикловир, выводится преимущественно благодаря почечной экскреции путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Почечный клиренс представляет 81,5 % ± 22 % (n =3D 70) из системного клиренса ганцикловиру. Ретроспективные байесовски оценки для популяции значат, что явный клиренс ганцикловиру у больных из КК> 60 мл/хв составляет 14,05 ± 4,13 л/часами У пациентов с нарушениями функции почек средний явный клиренс ганцикловиру представляет 8,46 ± 1,67 л/год(КК от 40 до 60 мл/хв) и 7,00 ± 1,08 л/год(КК от 25 до 40 мл/хв).

Период полувыведения ганцикловиру, производного из валганцикловиру, представляет 4,1 ± 0,9 часы в ВІЛ- и ЦМВ-серопозитивних пациентов.

Фармакокинетика в особенных клинических популяциях

Пациенты с нарушением функции почек

Снижение функции почек приводит к снижению клиренса ганцикловиру из валганцикловиру с соответствующим увеличением периода полувыведения. Таким образом, для больных с нарушением функции почек нужная коррекция дозы(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Пациенты, которые находятся на гемодиализе

Для пациентов, которые находятся на гемодиализе, рекомендации относительно дозы препарата Вальцит® не могут быть предоставлены, поскольку индивидуальная доза препарата Вальцит® для этих пациентов меньше, чем 450 мг, которые содержатся в таблетке. Таким образом, Вальцит® в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не следует применять этим больным(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Пациенты с нарушением функции печенки

Безопасность и эффективность препарата Вальцит® не были изучены у пациентов с нарушениями функции печенки. Печеночная недостаточность не должна влиять на фармакокинетику ганцикловиру, поскольку препарат выводится почками, потому никакие конкретные рекомендации из дозирования не предоставляются.

Пациенты с муковисцидозом

В фармакокинетичному исследовании I фазы при участии пациентов после трансплантации легких с муковисцидозом(МВ) или без такого, 31 пациент(16 из МВ/15 без МВ) получил после трансплантации профилактику препаратом Вальцит® в дозе 900 мг/сутки. Исследование показало, что муковисцидоз не имел статистически значимого влияния на общую среднюю системную экспозицию ганцикловиру в легких пациентов после трансплантации. Экспозиция ганцикловиру в легких пациентов после трансплантации была сравнимой с такой, которая продемонстрировала эффективность в профилактике ЦМВ-інфекції у других пациентов после трансплантации органов.

Деть

В исследованиях фармакокинетики и безопасности II фазы при участии детей после трансплантации паренхиматозных органов(в возрасте от 4 месяцев до 16 лет, n =3D 63) валганцикловир(порошок для орального раствора или таблетки) применяли один раз на день в течение до 100 дней. Параметры фармакокинетики были похожи по типу органов и возрасту и сравнении с такими у взрослых. Популяционное фармакокинетичне моделирование показало биодоступность близко 60%. На клиренс положительно влияют площадь поверхности тела и функция почек.

В исследовании фармакокинетики и безопасности I фазы при участии детей после трансплантации сердца(в возрасте от 3 недель до 125 дней, n =3D 14) валганцикловир(порошок для орального раствора) применяли один раз на день в течение двух дней исследования. По популяционной оценке фармакокинетики средняя биодоступность представляла 64%.

Сравнение результатов этих двух исследований и фармакокинетичних результатов у взрослого населения показывает, что диапазоны AUC0 - 24 год были очень похожи во всех возрастных группах, в том числе у взрослых. Средние значения AUC0 - 24 год и Cmax были также похожи в возрастных группах детей возрастом <12 годы, хотя наблюдалась тенденция снижения средних значений AUC0-24год и Cmax у детей всего векового диапазона, что, как выявлено, коррелирует с увеличением возраста. Эта тенденция была очевиднее для средних значений клиренса и периода полувыведения(t1/2). Однако это было ожидаемо, поскольку клиренс зависит от изменений массы, вырасту и связанной с ростом почечной функции, что было показано с помощью популяционного фармакокинетичного моделирования.

В таблице 3 обобщены модель-оциночни диапазоны AUC0 - 24 год ганцикловиру из этих двух исследований, а также среднее и стандартное отклонение значения AUC0 - 24 год, Cmax, клиренсу и t1/2 в соответствующих детских возрастных группах в сравнении с взрослыми.

Таблица 3. Фармакокінетичні параметры ганцикловиру в соответствующих детских возрастных группах в сравнении с взрослыми

* Вытянул из отчета исследование PV 16000.

Разовая суточная доза препарата Вальцит® в обоих вышеупомянутых исследованиях определялась за площадью поверхности тела(ППТ) и клиренсом креатинина(КК), высчитанным за модифицированной формулой Шварца, :

Доза для ребенка(мг) =3D 7 × ППТ × КК(см. формулу для ППТ за Мостеллером и формулу для КК за Шварцом), где:

;

;

где k =3D 0,45* для пациентов возрастом <2 годов, k =3D 0,55 для мальчиков в возрасте от 2 до 13 лет и девочек в возрасте от 2 до 16 лет, k =3D 0,7 для мальчиков в возрасте от 13 до 16 лет.

Доза не должна превышать 900 мг дозы для взрослых. Если расчетный клиренс креатинина за Шварцом превышает 150 мл/хв/1,73 м2, то в уравнении следует использовать максимальное значение 150 мл/хв/1,73 м2.

Фармакокинетику ганцикловиру после введения валганцикловиру(порошку для орального приложения) также оценили в двух исследованиях в новорожденных и младенцев с симптоматической врожденной ЦМВ-інфекцією. В первом исследовании 24 новорожденных в возрасте от 8 до 34 дней получали ганцикловир 6 мг/кг внутривенно два раза на день. Пациенты потом получали валганцикловир перорально, доза валганцикловиру, порошку для орального раствора, представляла от 14 мг/кг до 20 мг/кг дважды на день, общая длительность лечения представляла 6 недели. Доза валганцикловиру, порошку для орального раствора, 16 мг/кг дважды на день обеспечивает экспозицию ганцикловиру, сравнимую с такой при применении 6 мг/кг внутривенно дважды на день в новорожденных, а также аналогичную эффективной внутривенной дозе для взрослых 5 мг/кг.

Во втором исследовании 109 новорожденные в возрасте от 2 до 30 дней получали по 16 мг/кг валганцикловиру, порошку для перорального раствора, два раза на сутки в течение 6 недель, а потом 96 из 109 зарегистрированных пациентов были рандомизированы для продолжения приема валганцикловиру или плацебо в течение 6 месяцев. Однако средняя AUC0-12год была ниже, чем средние значения AUC0-12год в первом исследовании. В таблице 4 приведены средние значения AUC, Cmax и t½, включая стандартные отклонения в сравнении с взрослыми.

Таблица 4. Фармакокінетичні параметры ганцикловиру и валганцикловиру у детей в сравнении с взрослыми

ГАН =3D ганцикловир, внутривенно.

ВАЛ=3D валганцикловир, перорально.

Эти данные слишком ограничены, чтобы сделать выводы относительно эффективности или предоставить рекомендации относительно дозирования для детей с врожденной ЦМВ-інфекцією.

Клинические характеристики

Показание

- Индукция и поддерживающее лечение цитомегаловирусного ретинита у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита(СПИД).

- Профилактика ЦМВ-інфекції у ЦМВ-негативних пациентов, которым проведена трансплантация паренхиматозных органов от ЦМВ-позитивних доноров.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или к любому из вспомогательных веществ.

- Повышенная чувствительность к ацикловиру и валацикловиру(через сходство химической структуры валганцикловиру и ацикловиру и валацикловиру возможная реакция перекрестной гиперчувствительности между этими препаратами).

- Период кормления груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействия лекарственных средств из валганцикловиром

Исследование взаимодействия лекарственных средств из Вальцитом® in vivo не проводились. Поскольку валганцикловир интенсивно и быстро метаболизуеться в ганцикловир, взаимодействия лекарственных средств, связанные с ганцикловиром, ожидаются и для валганцикловиру.

Взаимодействия лекарственных средств из ганцикловиром

Іміпенем-циластатин

Судороги были зарегистрированы у пациентов, которые принимают ганцикловир и имипенем-циластатин одновременно. Эти препараты могут применяться одновременно, только если потенциальная польза преобладает потенциальные риски(см. раздел "Особенности применения").

Пробенецид

Одновременное пероральное применение пробенециду статистически существенно уменьшает почечный клиренс ганцикловиру(20%), что статистически достоверно увеличивает его экспозицию(40%). Это объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией за канальцеву почечную экскрецию. Необходимо тщательным образом наблюдать за больными, которые одновременно принимают пробенецид и Вальцит®, во избежание токсичного влияния ганцикловиру.

Триметоприм

Клинически значимые фармакокинетични взаимодействия не наблюдались при применении триметоприму и ганцикловиру в комбинации. Однако токсичность может быть повышена, поскольку оба препарата, как известно, есть миелосупресантами, потому оба препарата могут применяться одновременно, только если потенциальная польза преобладает риски.

Мофетилу микофенолат

Поскольку и мофетилу микофенолат(ММФ), и ганцикловир могут вызывать нейтропению и лейкопению, следует проводить мониторинг относительно адитивной токсичности.

Ставудин

Клинически значимых взаимодействий не наблюдалось, когда ставудин и ганцикловир применяли в комбинации.

Зидовудин

Когда зидовудин применяли одновременно с пероральным приемом ганцикловиру, отмечали небольшое(17 %), но статистически значимое увеличение AUC зидовудину. Также была отмеченная тенденция к снижению концентраций ганцикловиру при применении из зидовудином, хотя это не было статистически значимым. Однако, поскольку и зидовудин, и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, некоторые пациенты могут не переносить сопутствующую терапию в полной дозе(см. раздел "Особенности применения").

Диданозин

Концентрация диданозину в плазме была постоянно повышена, когда его применяли одновременно с ганцикловиром(или внутривенно, или перорально). Во время перорального применения ганцикловиру в дозах 3 и 6 г/день наблюдалось увеличение AUC диданозину в диапазоне от 84 до 124 %, а во время внутривенного приложения в дозах 5 и 10 мг/кг/день увеличения AUC диданозину было в диапазоне от 38 до 67 %. Клинически значимое влияние на концентрацию ганцикловиру отсутствует. Следует внимательно следить за проявлениями токсичности диданозину(см. раздел "Особенности применения").

Другие антиретровирусные препараты(включая препараты для лечения ВИЧ, ВГВ/ВГС)

Маловероятно, что в клинически значимых плазменных концентрациях ганцикловир и другие противовирусные препараты для лечения ВИЧ или ВГВ/ВГС будут проявлять синергичный или антагонистичный эффект относительно ганцикловиру или других противовирусных препаратов.

Возможность метаболического взаимодействия валганцикловиру или ганцикловиру низкая из-за отсутствия участия цитохрома P450 в метаболизме или валганцикловиру, или ганцикловиру. Кроме того, ганцикловир не является субстратом для Р-глікопротеїну, а также не влияет на УДФ-глюкуронозилтрансферазу(фермент УГТ). Поэтому метаболические и врачебные транспортные взаимодействия валганцикловиру или ганцикловиру с нижеозначенными классами противовирусных препаратов считаются маловероятными:

- ненуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази(ННІЗТ), например рилпивирин, етравирин, ефавиренц;

- ингибиторы протеазы(ІП), например дарунавир, боцепревир и телапревир;

- ингибиторы входа(ингибитор слияния и антагонист хемокинового ко-рецептора CCR5), например енфувиртид и маравирок;

- ингибитор интегразы перенесения цепи ВИЧ(ІІПЛ), например ралтегравир.

Поскольку ганцикловир выделяется почками с помощью клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции(см. раздел "Фармакокинетика"), одновременное применение валганцикловиру с противовирусными препаратами, которые конкурируют за путь канальцевой секреции, может изменить концентрации в плазме валганцикловиру та/або препарату, который применяется одновременно. Такие препараты включают нуклеозидни аналоги ингибиторов обратной транскриптази(НІЗТ) (в том числе те, которые применяются для терапии ВГВ), например ламивудин, емтрицитабин, тенофовир, адефовир и ентекавир. Почечный клиренс ганцикловиру может также подавляться в результате нефротоксичности, вызванной такими препаратами, как цидофовир, фоскарнет, НІЗТ(например тенофовир, адефовир). Одновременное применение валганцикловиру с любым из этих препаратов можно рассматривать, только если потенциальная польза преобладает потенциальные риски(см. раздел "Особенности применения").

Другие возможные взаимодействия с лекарственными средствами

Может повышаться токсичность, когда валганцикловир применяется одновременно или непосредственно перед или после применения других препаратов, которые ингибують репликацию клеточных популяций, которые быстро делятся, например в костном мозге, семенниках, зародышевых слоях кожи и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Примеры этих типов препаратов : дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В, комбинации триметоприм/сульфаниламиды, аналоги нуклеозидив, гидроксисечевина и пегилевани интерфероны/рибавирин(из боцепревиром или телапревиром или без таких).

Применение валганцикловиру одновременно с этими препаратами можно рассматривать, только если потенциальная польза преобладает потенциальные риски(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

К началу лечения валганцикловиром пациентов следует предупреждать о потенциальных рисках для плода. В исследованиях ганцикловиру на животных была установлена его мутагенная, тератогенная, асперматогенна и канцерогенное действие, а также супресивна действие относительно женской фертильности. Таким образом, Вальцит® следует рассматривать как потенциальный тератоген и канцероген для людей, что может вызывать врожденные дефекты и рак. Также считается вероятным, что Вальцит® вызывает временное или постоянное притеснение сперматогенеза. Женщины детородного возраста должны получить советы относительно использования эффективной контрацепции во время лечения.

Мужчинам следует рекомендовать практиковать барьерную контрацепцию во время лечения и по крайней мере 90 дни после него, если только он не уверен, что партнерша не имеет риска беременности(см. разделы "Применения в период беременности или кормления груддю", "Побочные реакции").

Валганцикловір может делать канцерогенную и репродуктивную токсичность в отдаленной перспективе.

Тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, притеснение костного мозга и апластична анемия наблюдались у пациентов, которые получали Вальцит® (и ганцикловир). Терапия не должна начинаться, если абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток/мкл или количество тромбоцитов менее 25000/мкл или уровень гемоглобина менее 80 г/л(см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочные реакции").

Если профилактика длится больше 100 дней следует принять во внимание возможный риск развития лейкопении и нейтропении(см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочные реакции", "Фармакодинамика").

Вальцит® следует применять с осторожностью больным с уже имеющейся гематологической цитопенией или с гематологической цитопенией, связанной с лекарственными средствами, в анамнезе и у пациентов, которые получают лучевую терапию.

Рекомендуется в процессе лечения регулярно проводить развернутый анализ крови и подсчет тромбоцитов. Усиленный гематологический контроль по крайней мере каждый раз во время посещения трансплантационного центра может быть оправдан у больных с почечной недостаточностью и детей. Если у пациентов развиваются тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия та/або тромбоцитопения, рекомендуется рассмотреть вопрос о необходимости лечения гемопоетичними факторами роста и/или прерывания терапии(см. раздел "Способ применения и дозы").

Биодоступность ганцикловиру после применения одноразовой дозы 900 мг валганцикловиру представляет приблизительно 60 %, сравнительно с приблизительно 6 % после перорального приложения 1000 мг ганцикловиру(в виде капсул). Чрезмерная доза ганцикловиру может повлечь угрожающие для жизни побочные реакции. Поэтому строгое соблюдение рекомендаций из дозирования необходимо в начале терапии, при переходе из индукционной на поддерживающую терапию и для пациентов, которые могут переходить из перорального применения ганцикловиру на валганцикловир, поскольку Вальцит® не может быть заменен на ганцикловир по принципу один на второй. Пациентов, которые переходят из приема капсул ганцикловиру, следует информировать о риске передозировку, если они будут применять больше, чем назначено количество таблеток препарата Вальцит® (див.роздили "Способ применения и дозы", "Передозировки").

Пациентам с нарушениями функции почек нужная коррекция дозы в соответствии с клиренсом креатинина(см. разделы "Способ применения и дозы", "Фармакокинетика").

Вальцит®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не должны применять пациенты, которые находятся на гемодиализе(см. разделы "Способ применения и дозы", "Фармакокинетика").

Судороги были зарегистрированы у пациентов, которые принимают имипенем-циластатин и ганцикловир. Вальцит® не следует применять одновременно с имипенемом-циластатином, если потенциальная польза не преобладает потенциальные риски(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Если пациенты получали Вальцит® и 1) диданозин; 2) препараты, которые, как известно, делают миелосупресию(например, зидовудин); или 3) вещества, которые нарушают функции почек, следует внимательно следить по признакам адитивной токсичности(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Контролируемое клиническое исследование применения валганцикловиру для профилактического лечения ЦМВ-інфекції при трансплантации не включало пациентов после трансплантации легких и кишечника. Таким образом, опыт относительно таких пациентов после трансплантации ограничен.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности : поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов" при наличии такой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Нет никаких данных относительно применения Вальциту® беременным женщинам. Его активный метаболит, ганцикловир, легко проходит через плаценту человека. Исходя из его фармакологического механизма действия и репродуктивной токсичности, которая наблюдается в опытах на животных из ганцикловиром, существует теоретический риск тератогенности у человека.

Вальцит не следует применять во время беременности, если только польза для матери не превышает потенциальный риск тератогенного повреждения ребенка.

Кормление груддю

Неизвестно, или ганцикловир выделяется с грудным молоком, но возможность экскреции ганцикловиру в материнское молоко и серьезных побочных реакций у младенца нельзя исключать. Таким образом, грудное выкармливание во время применения препарата следует прекратить(см. раздел "Противопоказания").

Фертильность

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять эффективную контрацепцию во время лечения.

Пациентам мужского пола необходимо применять барьерные методы контрацепции под время и в течение по крайней мере 90 дни после лечения препаратом Вальцит®, если он не уверен, что его партнерша не забеременеет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование из оценки влияния на способность руководить автомобилем и использовать механизмы не проводились.

Судороги, седативный эффект, головокружение, атаксия та/або спутывание сознания были зарегистрированы во время применения препарата Вальцит® та/або ганцикловиру. Если возникают такие проявления, они могут повлиять на способность выполнять работу, которая требует бдительности, в том числе на способность пациента руководить автомобилем и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Дозирование

Внимание! Во избежание передозировки необходимо сурово придерживаться рекомендаций относительно дозирования(см разделы "Особенности применения" и "Передозировки")

Валганцикловір быстро и активно метаболизуеться в ганцикловир после перорального приема. Пероральное применение валганцикловиру 900 мг два раза на сутки терапевтически эквивалентное внутривенному введению ганцикловиру 5 мг/кг 2 разы на сутки.

Лечение цитомегаловирусного ретинита

Взрослые пациенты

Индукционная терапия ЦМВ-ретиніту

Для пациентов с активным ЦМВ-ретинітом рекомендованная доза представляет 900 мг валганцикловиру(2 таблетки препарата Вальцит® по 450 мг) два раза на сутки в течение 21 дня, по возможности принимать во время еды. Длительное индукционное лечение увеличивает риск токсичности для костного мозга(см. раздел "Особенности применения").

Поддерживающая терапия ЦМВ-ретиніту

После индукционной терапии или в случае неактивного ЦМВ-ретиніту рекомендованная доза представляет 900 мг валганцикловиру(2 таблетки препарата Вальцит® по 450 мг) один раз на сутки, по возможности во время еды. Если ход ретинита ухудшается, можно повторить индукционную терапию; однако следует учитывать возможность резистентности вируса к лекарствам.

Деть

Безопасность и эффективность препарата Вальцит® в лечении ЦМВ-ретиніту не были установлены в адекватных и хорошо контролируемых клинических исследованиях при участии детей.

Профилактика ЦМВ-інфекції при трансплантации паренхиматозных органов

Взрослые пациенты

Для пациентов после трансплантации почки рекомендованная доза представляет 900 мг(2 таблетки препарата Вальцит® 450 мг) один раз на сутки, начиная в течение 10 дней после трансплантации и продолжая до 100 дней после трансплантации. Профилактика может быть продолжена до 200 дней после трансплантации(см. разделы "Особенности применения", "Побочные реакции", "Фармакодинамика").

Для пациентов, которые перенесли пересадку паренхиматозных органов, кроме почек, рекомендованная доза представляет 900 мг(2 таблетки препарата Вальцит® 450 мг) один раз на сутки, начиная в течение 10 дней после трансплантации и продолжая до 100 дней после трансплантации.

По возможности, таблетки следует принимать с едой.

Деть

Препарат Вальцит® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно применять детям в возрасте от 16 лет. Для пациентов в возрасте от 16 лет применяют дозирование для взрослых.

Особенные указания относительно дозирования

Пациенты с почечной недостаточностью

Уровни сывороточного креатинина или клиренс креатинина необходимо пристально контролировать. Дозирования проводят в соответствии с клиренсом креатинина, как показано в таблице 5(см. разделы "Особенности применения", "Фармакокінетіка").

Клиренс креатинина(мл/хв) может быть высчитан за уровнем креатинина в сыворотке крови за такими формулами:

Для мужчин =3D ___ (140 ̶ веки [лет]) ´ (масса тела [кг])________

( 72) ´ (0,011 ´ креатинин сыворотки крови [мкмоль/л])

Для женщин =3D 0,85 ´ значения у мужчин

Таблица 5. Дозирование препарата Вальцит® в соответствии с клиренсом креатинина

Пациенты, которые находятся на гемодиализе

Для пациентов, которые находятся на гемодиализе(клиренс креатинина <10 мл/хв) рекомендация относительно дозы не может быть предоставлена. Таким образом, Вальцит® в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не следует применять этим больным(см. разделы "Особенности применения", "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции печенки

Безопасность и эффективность таблеток препарата Вальцит® для больных с нарушением функции печенки не изучена(см. раздел "Фармакокінетіка").

Деть

Препарат Вальцит® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно применять детям в возрасте от 16 лет.

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность не установлены в этой популяции пациентов.

Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией и панцитопенией

См. раздел "Особенности применения" к началу терапии.

Если возникло значительное ухудшение формулы крови во время терапии препаратом Вальцит®, следует рассмотреть возможность лечения гемопоетичними факторами роста и/или прерывания терапии(см. раздел "Особенности применения").

Способ применения

Вальцит® применяется перорально, по возможности его следует принимать во время еды(см. раздел "Фармакокинетика").

Предостережение при применении

Таблетку не следует ломать или измельчать. Вальцит® считается потенциальным тератогенным и канцерогенным средством для человека. Следует соблюдать осторожность со сломанными таблетками(см. раздел "Особенности применения"). Следует избегать прямого контакта разломанных или измельченных таблеток с кожей или слизистыми оболочками. Если такой контакт состоялся, следует тщательным образом промыть участок контакта водой с мылом, промыть глаза стерильной водой или обычной водой, если стерильная вода недоступная.

Деть

Препарат Вальцит® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно применять детям в возрасте от 16 лет.

Для пациентов в возрасте от 16 лет применяют дозирование для взрослых.

Передозировка

Опыт передозировки валганцикловиру

У одного взрослого пациента возникла летальная депрессия костного мозга(мозговая аплазия) после нескольких дней применения доз, которые были по крайней мере в 10 разы больше, чем рекомендуется пациентам с такой степенью почечной недостаточности(снижение клиренса креатинина).

Ожидается, что передозировка валганцикловиру может также повлечь увеличение почечной токсичности(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Гемодиализ и гидратация могут быть полезными в уменьшении плазменной концентрации у пациентов, которые получили большую дозу валганцикловиру(см. раздел "Фармакокинетика").

Опыт передозировки ганцикловиру при внутривенном приложении.

Сообщения о передозировке при внутривенном введении ганцикловиру были получены в клинических исследованиях и во время постмаркетингового наблюдения. В некоторых из этих случаев не было никаких негативных эффектов. В большинстве пациентов развились один или несколько из нижеследующих побочных эффектов:

- гематологическая токсичность: панцитопения, притеснение костного мозга, мозговая аплазия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения;

- гепатотоксичность: гепатит, расстройство функции печенки;

- почечная токсичность: усиление гематурии у пациентов из раньше существующим нарушением функции почек, острая почечная недостаточность, повышенный уровень креатинина;

- желудочно-кишечная токсичность: боль в животе, диарея, блюет;

- нейротоксичность: генерализуемый тремор, судороги.

Побочные реакции

Валганцикловір являются пролекарствами ганцикловиру, который быстро и интенсивно метаболизуеться к ганцикловиру после перорального введения. Нежелательные эффекты, связанные с применением ганцикловиру, можно ожидать при применении валганцикловиру. Все нежелательные эффекты, которые наблюдались при применении валганцикловиру в клинических исследованиях, раньше наблюдались из ганцикловиром.

Наиболее частыми побочными реакциями после введения валганцикловиру у взрослых являются нейтропения, анемия и диарея.

Валганцикловір связан с высшим риском возникновения диареи по сравнению с ганцикловиром, что применяется внутривенно. Кроме того, валганцикловир связан с высшим риском нейтропении и лейкопении в сравнении из ганцикловиром при пероральном приложении.

Тяжелая нейтропения(< 500 нейтрофилы/мкл) более часто наблюдается у больных СПИДОМ пациентов с ЦМВ-ретинітом, которые проходят лечение валганцикловиром, чем у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов, которые получают валганцикловир(см. раздел "Особенности применения").

Частота побочных реакций в клинических исследованиях из валганцикловиром, ганцикловиром, что применялись перорально или внутривенно, представленная ниже. О зарегистрированных побочных реакциях сообщалось в клинических исследованиях у больных СПИДОМ в случае индукционного или поддерживающего лечения ЦМВ-ретиніту, или у пациентов после трансплантации печенки, почек или сердца в случае профилактики ЦМВ-інфекції. Срок в скобках "тяжелый" означает, что наблюдались как неблагоприятные реакции легкой/средней степени тяжести, так и тяжелой степени/угрожающие для жизни тяжести при этой конкретной частоте.

Общий профиль безопасности препарата Вальцит® не изменился с удлинением профилактики до 200 дней у взрослых пациентов после трансплантации почки с высоким риском ЦМВ-захворювання(D+/R-). Сообщали о высшей частоте лейкопении в группе применения в течение 200 дней, в то время как частота нейтропении, анемии и тромбоцитопении были подобны в обеих группах.

В каждой группе за частотой нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности. Для классификации частоты применяли такие термины: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 к < 1/100), редко(≥ 1/10 000 к < 1/1000).

Инфекции и инвазия : часто: кандидоз слизистой оболочки рта, сепсис(бактериемия, виремия), флегмона, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень часто:(тяжелая) нейтропения, анемия; часто: тяжелая анемия,(тяжелая) тромбоцитопения,(тяжелая) лейкопения,(тяжелая) панцитопения; нечасто: недостаточность костного мозга; редко: апластична анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто: анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания : часто: снижение аппетита, анорексия.

Со стороны психики: часто: депрессия, тревога, спутывание сознания, нарушения мышления; нечасто: ажитация, психотическое расстройство, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто: головная боль, бессонница, дисгевзия(нарушение вкуса), гипестезия, парестезия, периферическая невропатия, головокружение, судороги; нечасто: тремор.

Со стороны органов зрения : часто: отек макулы, отслаивания сетчатки(отслаивания сетчатки были зарегистрированы только у больных СПИДОМ, которые получали препарат Вальцит® для лечения ЦМВ-ретиніту), плавающие образования в стекловидном теле, боль в глазах; нечасто: нарушение зрения, конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия : часто: боль в ушах; нечасто: глухота.

Со стороны сердечной системы: нечасто: аритмия.

Со стороны сосудистой системы: нечасто: гипотония.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения : очень часто: одышка; часто: кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея; часто: тошнота, блюет, боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия, запор, метеоризм, дисфагия; нечасто: вздутие живота, язвы в рту, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто:(тяжелое) нарушение функции печенки, повышения уровня щелочной фосфатазы в крови, аспартатаминотрансферази; нечасто: повышение уровня аланинаминотрансферази.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто: дерматит, ночное потение, зуд; нечасто: аллопеция, крапивница, сухость кожи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : часто: боль в спине, миалгия, артралгия, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : часто: снижение клиренса креатинина, нарушения функции почек; нечастые: гематурия, почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : нечасто: мужское бесплодие.

Общие расстройства и реакции в месте введения : часто: усталость, гипертермия, озноб, боль, боль в груди, недомогание, астения.

Данные лабораторных анализов : часто: снижение массы тела, повышения уровня креатинина крови.

Тяжелая тромбоцитопения может быть связана с потенциально опасным для жизни кровотечением.

Деть

Вальцит® исследовали в 179 детей, которые имели риск развития ЦМВ-інфекції(в возрасте от 3 недель до 16 лет) после трансплантации паренхиматозных органов, и в 133 новорожденных с симптоматической врожденной ЦМВ-інфекцією(в возрасте от 2 до 31 дня), с длительностью экспозиции ганцикловиру в диапазоне от 2 до 200 дней.

Наиболее часто в педиатрических клинических исследованиях сообщали о таких побочных реакциях на лечение, как диарея, тошнота, нейтропения, лейкопения и анемия.

У детей и взрослых после трансплантации паренхиматозных органов общий профиль безопасности был похож. Однако, отдельные побочные реакции, такие как инфекции верхних дыхательных путей, лихорадка, боль в животе и расстройство мочеиспускания, которые могут быть характерные для педиатрической популяции, были зарегистрированы с высшей частотой у детей, чем у взрослых. Также сообщали о кое-чом высшую сравнительно с взрослыми частоту нейтропении в двух исследованиях у детей после трансплантации паренхиматозных органов, но не было ни одной корреляции между нейтропенией и инфекционными проявлениями в педиатрической популяции.

У детей с почечным трансплантатом продолжения экспозиции валганцикловиру до 200 дней не было связано с общим увеличением частоты побочных эффектов. Частота тяжелой нейтропении(<500/мкл) была выше у детей с заболеваниями почек, которые получали лечение до 200 дней, в сравнении с детьми, которые применяли препарат до 100 дней, и сравнительно с взрослыми пациентами после трансплантации почек, которые получали лечение до 100 или 200 дни(см. раздел "Особенности применения").

Относительно новорожденных или младенцев с симптоматической врожденной ЦМВ-інфекцією, которые получали лечение препаратом Вальцит®, данные ограничены, однако профиль безопасности отвечает известному профилю безопасности валганцикловиру/ганцикловиру.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 °С.

Упаковка

По 60 таблетки, покрытых пленочной оболочкой, в бутылке из полиэтилена высокой плотности(ПЕВЩ) с крышкой полипропилена, с функцией защиты от детей, с ватным тампоном.

1 бутылка в картонной упаковке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Грензахерштрассе 124, СН- 4070 Базель, Швейцария