Депакин Хроно® 300 Мг

Инструкция по применению

ДЕПАКИН ХРОНО® 300 мг

(DEPAKINE® CHRONO 300 mg)

Состав

действующие вещества: вальпроат натрию и вальпроева кислота;

1 таблетка содержит: вальпроату натрию 199,8 мг, вальпроевой кислоты 87,0 мг(что эквивалентно вальпроату натрию 300 мг);

вспомогательные вещества: гипромелоза 4000(3000 мПа.с), этилцеллюлоза 20 мПа.с, кремнию диоксид коллоидный водный, сахарин натрия;

оболочка: гипромелоза(6 мПа.с), полиетиленгликоль 6000, тальк, титану диоксид(Е 171), полиакрилатна дисперсия или сухой экстракт.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: вытянутые таблетки, которые делятся, практически белого цвета, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтична группа. Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A G01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В фармакологических исследованиях на животных вальпроат ингибував разные экспериментально индуктируемые судороги(генерализуемые и фокальные). Аналогично и у людей противоэпилептический эффект вальпроату также может наблюдаться при разных типах эпилепсии. Вальпроат, вероятнее всего, действует путем усиления ГАМК-эргической активности, ингибуючи или сдерживая распространение электрического разряда.

В некоторых исследованиях in vitro наблюдалась стимулирующее действие вальпроату на репликацию ВІЛ- 1. Однако этот эффект не очень выражен и не является воссоздаваемым во всех экспериментах. Клинические последствия этого наблюдения у ВІЛ-1-інфікованих пациентов неизвестны. Эти данные нужно учитывать при оценке измерений вирусной нагрузки при применении вальпроату натрия ВІЛ-1-інфікованим пациентам.

Фармакокинетика.

Всасывание. Биодоступность вальпроату в плазме крови после него перорального приема представляет около 100 %.

Препарат Депакин Хроно® 300 мг имеется в плазме крови в виде вальпроевой кислоты. Препарат Депакин Хроно® 300 мг немедленно всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его абсорбция является постоянной и длительной. Поэтому нет пиков концентраций препарата в плазме крови, а терапевтические концентрации вальпроевой кислоты лучше поддерживаются со временем.

Распределение. Объем распределения вальпроевой кислоты преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью, которая испытывает быстрый обмен. Вальпроєва кислота преимущественно связывается с альбумином плазмы крови. Связывание с белками является дозозависимым и насыщаемым. При общих уровнях препарата в плазме крови 40-100 мг/л, как правило, 6-15 % вальпроевой кислоты являются несвязанными.

Уровень вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости является приближенным к концентрации несвязанного вещества в плазме крови(около 10 %).

Вальпроєва кислота поддается диализу, однако гемодиализована фракция является очень ограниченной(что представляет приблизительно 10 %) в следствие связывания действующего вещества с альбумином.

Вальпроєва кислота проникает сквозь плацентный барьер. При применении препарата Депакин Хроно® 300 мг женщинами, которые кормят груддю, вальпроева кислота екскретуеться в грудное молоко(1-10 % от общей концентрации в сыворотке крови).

Необходимо приблизительно 3-4 дни, а в некоторых случаях больше, чтобы достичь равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови при инициировании длительного лечения препаратом Депакин Хроно® 300 мг.

Эффективным терапевтическим диапазоном уровня вальпроевой кислоты в плазме крови, как правило, считается уровень 40-100 мг/л(278-694 мкмоль/л). В случае содержания общего уровня вальпроевой кислоты в плазме крови свыше 150 мг/л(1040 мкмоль/л) необходимое снижение суточной дозы.

Метаболизм. Метаболизм препарата Депакин Хроно® 300 мг преимущественно происходит в печенке. Основными метаболическими путями являются конъюгация с глюкуроновой кислотой и бета-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат натрия не убыстряет свою собственную деградацию или деградацию других веществ, таких как естрогени-прогестагени. Это свойство указывает на то, что он не индуктирует ферменты, которые входят в метаболическую систему цитохрома Р 450.

Выведение. В течение длительного лечения средний период полувыведения вальпроевой кислоты из плазмы крови у взрослых представляет 10,6 часы(но может колебаться от 5 до 20 часов), которые являются основой для схемы дозирования два раза на сутки. У доношенных младенцев период полувыведения представляет 20-30 часы. Однако он быстро приближается к значениям, характерным для взрослых, по мере того, как младенец взрослеет. Вальпроєва кислота выводится преимущественно почками. Небольшая фракция остается неизмененной, но большая часть оказывается в моче в виде метаболитив.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.

У пациентов с почечной недостаточностью уровень связывания с альбумином снижен. Таким образом, следует учитывать увеличение свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови, которая является следствием этого, и соответствующим образом уменьшать дозу. У пациентов пожилого возраста были выявленные изменения фармакокинетичних параметров, но они были незначащими. Таким образом, для подбора дозы решающим является клинический ответ пациента(контроль нападений).

Данные доклинических исследований. В исследованиях на животных отмечалось тератогенное действие препарата у мышей, крыс и кролей.

Мутагенность. Результаты генотоксичних исследований индукции генных мутаций и хромосомных абераций не указывали на наличие генотоксичних эффектов вальпроату ни in vitro(в тести Еймса и в тести репарации ДНК), ни in vivo.

Канцерогенность. Введение вальпроату крысам и мышам приводило к незначительному статистически значимому увеличению опухолей. В зависимости от биологического вида, пола и используемой соли вальпроевой кислоты отмечались разные типы опухолей и пораженных органов и тканей. Поскольку результаты не являются воссоздаваемыми и в связи с химической структурой лекарственного препарата и отсутствием генотоксичности, вальпроат натрия не считается канцерогенным.

Фертильность. В ходе исследований хронической токсичности при применении препарата в высоких дозах у крыс и собак была выявлена атрофия яичек и снижения сперматогенеза. Однако при этом исследования фертильности не выявили неблагоприятных эффектов препарата у крыс. Эмбриотоксические и тератогенные эффекты отмечались у всех исследуемых биологических видов(крыс, мышей, кролей и обезьян).

Клинические характеристики

Показание

Основным показанием к применению препарата Депакин Хроно® 300 мг, желательно как монотерапии, есть первичная генерализуемая эпилепсия: малые эпилептические нападения/абсансна эпилепсия, массивные билатеральные миоклонични судороги, большие нападения эпилепсии из миоклониею или без нее, фотосенситивные формы эпилепсии.

Также препарат Депакин Хроно® 300 мг как монотерапия или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами является эффективным при следующих заболеваниях:

- вторичная генерализуемая эпилепсия, особенно синдром Веста(судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса-Гасто;

- парциальная эпилепсия из простоя или комплексной симптоматикой(психосенсорные формы, психомоторные формы);

- эпилепсия со вторичным генерализованием;

- смешанные формы эпилепсии(генерализованы и парциальные).

Лечение эпизодов мании, ассоциируемых с биполярными аффективными расстройствами, при наличии противопоказаний к применению или непереносимости лития. Профилактика рецидивов дистимичних эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, в которых при лечении эпизодов мании есть терапевтический ответ на терапию вальпроатом.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.

Острый гепатит.

Хронический гепатит.

Тяжелый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванный лекарственными средствами.

Печеночная порфирия.

Комбинация из мефлохином и экстрактом зверобоя(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, который кодирует митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса-Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, в которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе(см. раздел "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние вальпроату на другие лекарственные средства. Вальпроєва кислота ингибуе изоферменты цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A. Потому метаболические эффекты, которых можно ожидать, могут быть предусмотрены, учитывая соответствующие данные. Особенно значимыми являются такие взаимодействия:

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепини. Депакин Хроно® 300 мг может усиливать действие других нейропсихотропных средств, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепини. Таким образом, необходимо клиническое наблюдение и, вероятно, корректировка дозы препарата.

Литий. Результаты исследования из изучения фармакокинетичной взаимодействия, которое проводилось при участии молодых здоровых добровольцев мужского пола, свидетельствовали о том, что Депакин Хроно® 300 мг не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

Фенобарбитал. Депакин Хроно® 300 мг повышает концентрации фенобарбитала в плазме крови(за счет ингибування печеночного катаболизма) и может приводить к развитию седативного эффекта, особенно у детей. Таким образом, рекомендуется клинический мониторинг в течение первых 15 дни комбинированного лечения, с немедленным уменьшением дозы фенобарбиталу в развитии седативного эффекта; при необходимости определяются уровни фенобарбитала в плазме крови.

Примідон. Депакин Хроно® 300 мг повышает уровни примидону в плазме крови с обострением его побочных эффектов(седативный эффект). Это взаимодействие прекращается после длительного приложения. Рекомендуется клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, с корректировкой дозы в случае необходимости.

Фенитоин. На фоне применения препарата Депакин Хроно® 300 мг общие концентрации фенитоину в плазме крови уменьшаются. В частности, это приводит к увеличению свободной фракции фенитоину с возможными признаками передозировки(вальпроева кислота смещает фенитоин из его сайтов связывания с белками плазмы крови и замедляет его печеночный катаболизм). Поэтому рекомендуется клинический мониторинг. При определении уровней фенитоину в плазме крови особенно следует учитывать его несвязанную форму.

Карбамазепин. Сообщалось о проявлениях клинической токсичности при применении вальпроату натрия/вальпроевой кислоты в комбинации из карбамазепином, поскольку вальпроат натрию/вальпроева кислота может усиливать токсичные эффекты карбамазепину. Поэтому необходимо клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии, с корректировкой дозы препарата в случае необходимости.

Ламотриджин. Депакин Хроно® 300 мг ослабляет метаболизм ламотриджину и почти вдвое увеличивает средний период полувыведения ламотриджину. Это взаимодействие может приводить к усилению токсичного действия ламотриджину, в частности к возникновению тяжелых кожных реакций. Сообщалось о развитии нескольких серьезных кожных реакций, которые развивались в течение первых 6 недели комбинированной терапии и частично уменьшались при отмене такой терапии или иногда, - лишь после соответствующего лечения. Поэтому рекомендуется клинический мониторинг, а также при необходимости следует корректировать дозу(уменьшаться доза ламотриджину).

Зидовудин. На фоне применения вальпроату натрия/вальпроевой кислоты могут повышаться концентрации зидовудину в плазме крови, которая увеличивает риск возникновения токсичного действия зидовудину.

Фелбамат. На фоне применения препарата Депакин Хроно® 300 мг средний показатель выведения фелбамату может уменьшаться почти на 16 %.

Оланзапін. Вальпроєва кислота может снижать концентрации оланзапину в плазме крови.

Руфінамід. Вальпроєва кислота может обусловливать повышение концентраций руфинамиду в плазме крови. Это повышение является зависимым от концентраций вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно в случае применения детям, поскольку этот эффект более выражен в этой популяции пациентов.

Кветіапін. Одновременное применение вальпроату и кветиапину может повысить риск развития нейтропении/лейкопении.

Влияние других лекарственных средств на вальпроеву кислоту. На фоне применения противоэпилептических средств с эффектом индукции ферментов(в том числе фенитоину, фенобарбиталу, примидону, карбамазепину) концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови снижается. В случае применения препарата в составе комбинированной терапии дозы нужно откорректировать в соответствии с клиническим ответом и уровнями препарата в крови.

Сопутствующее применение фелбамату и вальпроевой кислоты может повлечь снижение клиренса вальпроевой кислоты на 22-50 % и, таким образом, привести к дозозависимому увеличению концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Необходимый мониторинг уровней препарата в плазме крови.

При назначении препарата вместе с фенитоином или фенобарбиталом можуе увеличиваться концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Из-за этого у пациентов, которые получают оба препарата, необходимо осуществлять тщательный контроль относительно симптомов гиперамониемии.

На фоне применения мефлохину усиливается метаболизм вальпроевой кислоты, а также отмечается судомоиндукуючий эффект. Таким образом, существует риск возникновения эпилептических нападений в течение комбинированного применения препаратов.

Одновременное применение препарата Депакин Хроно® 300 мг и вещества с высоким уровнем связывания с белками(например, ацетилсалициловой кислотой) может привести к увеличению концентраций несвязанной вальпроевой кислоты в сыворотке крови).

При одновременном приложении из циметидином или эритромицином существует вероятность увеличения уровня вальпроевой кислоты в сыворотке крови(притеснение печеночного метаболизма).

Карбапенеми(например, панипенем, меропенем и имипенем) сообщалось об уменьшении уровней вальпроевой кислоты в крови, когда она одновременно применяется с карбапенемовими средствами, в результате чего уровни вальпроевой кислоты в течение двух суток уменьшаются на 60-100%, что иногда сопровождается судорогами. В связи с быстрым наступлением и значительным снижением концентраций вальпроевой кислоты последствия возможного взаимодействия между вальпроевой кислотой и карбапенемами у пациентов, состояние которых было стабильным при применении вальпроевой кислоты, считаются неконтролируемыми. Следует избегать сопутствующего применения препарата из карбапенемами у пациентов, в которых удалось достичь стабилизации состояния при применении вальпроевой кислоты(см. раздел "Особенности применения"). Если невозможно избежать лечения этими антибиотиками, необходимо усилить мониторинг уровней вальпроевой кислоты в плазме крови.

На фоне применения рифампицину может уменьшаться уровень вальпроевой кислоты в крови, которая приводит к недостаточному терапевтическому эффекту. Поэтому может понадобиться корректировка дозы вальпроату при его одновременном приложении из рифампицином.

Одновременное приложение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, увеличивает концентрации вальпроату в плазме крови.

Одновременное приложение с холестирамином может приводить к снижению концентраций вальпроату в плазме крови.

Другие виды взаимодействия. Потенциально гепатотоксические лекарственные средства и алкоголь могут увеличивать гепатотоксичность вальпроевой кислоты(см. раздел "Особенности применения).

Поскольку вальпроева кислота обычно не вызывает индукцию ферментов, применения вальпроевой кислоты не приводит к снижению общих концентраций эстрогена и прогестагену в плазме крови у женщин, которые применяют средства гормональной контрацепции.

По той же причине ее приложения также не приводит к уменьшению общих уровней антагонистов витамина К в плазме крови.

Однако на фоне применения препарата Депакин Хроно® 300 мг может отмечаться увеличение свободной фракции варфарину, поскольку варфарин конкурентно вытесняется из его сайтов связывания с альбумином. Поэтому в течение лечения антагонистами витамина К следует осуществлять особенно усиленный мониторинг уровней протромбина.

Сопутствующее применение вальпроату и топирамату или ацетазоламиду ассоциируется с энцефалопатией та/або гиперамониемиею. У пациентов, которым применяют эти два препарата, необходимо осуществлять тщательный мониторинг на наличие симптомов гиперамониемичной энцефалопатии.

Особенности применения

Деть женского пола / подростки женского пола / женщины репродуктивного возраста / беременные женщины. Через высокий тератогенный потенциал и риск нарушений развития у младенцев, которые поддавались внутриутробному влиянию вальпроату, препарат Депакин Хроно® 300 мг не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда альтернативные методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами. Польза и риск применения этого препарата должны тщательным образом пересматриваться при регулярном оценивании лечения, при половом дозревании и в немедленном порядке, когда женщина репродуктивного возраста, которая принимает препарат Депакин Хроно® 300 мг, планирует беременность или забеременела.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения этим лекарственным средством и должны быть поставлены в известность о рисках, связанных с применением препарата Депакин Хроно® 300 мг во время беременности(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Врач, который назначает препарат, должен убедиться, что пациентка обеспечена исчерпывающей информацией относительно рисков в виде соответствующих материалов, таких как буклет с информацией для пациентов, для лучшего понимания ею рисков применения данного препарата.

В частности, врач, который назначает препарат, должен удостовериться, что пациентка понимает:

- суть и важность рисков, связанных с влиянием препарата во время беременности, в частности тератогенных рисков и рисков нарушений развития;

- необходимость использования эффективных средств контрацепции;

- необходимость регулярного оценивания лечения;

- необходимость немедленного обращения к врачу в случае планирования или вероятного наступления беременности.

По возможности нужно принять все меры относительно замены препарата женщинам, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Лечение вальпроатом можно продолжать только после переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки.

Невзирая на то, что вальпроат натрию вызывает нарушение функции иммунной системы очень редко, при назначении препарата больным системной красной волчанкой следует тщательным образом оценить соотношение польза/риск такой терапии.

Прежде чем начать лечение, необходимо оценить показатели функции печенки(см. раздел "Побочные реакции"), а потом проводить периодический мониторинг в течение 6 месяцев, особенно у пациентов группы риска(см. раздел "Побочные реакции"). Необходимо иметь в виду, что на фоне применения препарата часто может возникать изолированное и транзиторное увеличение уровня трансаминаз, который не сопровождается никакими клиническими признаками, особенно в начале лечения. В таком случае рекомендуется выполнить более развернуто лабораторное исследование(в частности с определением протромбинового времени), пересмотреть при необходимости дозирование препарата и повторять анализы принимая во внимание динамику показателей.

Очень редко сообщалось о развитии тяжелого панкреатита, иногда с летальным следствием. Наивысший риск отмечается у детей младшего возраста. Этот риск снижается с возрастом. Среди факторов риска могут быть тяжелые эпилептические нападения, неврологические нарушения или комбинированная терапия противосудорожными препаратами. Печеночная недостаточность, которая ассоциируется с панкреатитом, увеличивает риск наступления летального следствия.

Пациенты, в которых возникает острая боль в животе, нуждаются немедленного медицинского обследования. В случае развития панкреатита применения вальпроату следует прекратить.

Детям в возрасте до 3 лет рекомендуется применять вальпроат натрию лишь как монотерапия, после оценки терапевтической ценности такого лечения и риска заболевания печенки и панкреатита у пациентов этой возрастной группы. В порядке меры пресечения следует избегать сопутствующего применения препарата с салицилатами всем пациентам в связи с риском развития гепатотоксичности.

У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенные концентрации вальпроевой кислоты, циркулирующей в крови, и соответствующим образом снижать дозу препарата.

Рекомендуется контролировать показатели крови(общий анализ крови, включая определение содержимого тромбоцитов, оценку времени кровотечения и показателей свертывания крови) к назначению препарата, а также перед проведением любого хирургического вмешательства и в случае возникновения у пациентов гематом или спонтанных кровотечений(см. раздел "Побочные реакции").

При подозрении на недостаточность ферментов цикла образования мочевины необходимо оценить метаболические показатели к началу лечения препаратом через риск развития гиперамониемии при применении вальпроату(см. раздел "Противопоказания"). Пациентов нужно предупредить о риске увеличения массы тела в начале терапии; следует применять соответствующие стратегии с целью его минимизации(см. раздел "Побочные реакции").

Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитил трансферази ІІ типа(КПT - II) следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолизу при приеме вальпроату.

Женщины репродуктивного возраста(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю"). Депакин Хроно® 300 мг не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста или беременным за исключением случаев, когда такое лечение является необходимым(то есть если альтернативные методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациенткой), через высокий тератогенный потенциал препарата и риск нарушений развития у младенцев, которые испытывали влияние препарата во время внутриутробного периода. Необходимо выполнять тщательную переоценку соотношения польза/риск лечения препаратом в рамках регулярного контроля терапии при достижении пациенткой половой зрелости и когда женщина, которая получает Депакин Хроно® 300 мг, планирует беременность или становится беременной.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежный метод контрацепции в течение лечения и быть детально поинформированными о рисках, связанных с применением вальпроату во время беременности(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Врач, который назначает препарат, должен удостовериться в том, что пациентка должным образом поинформирована и в полной мере понимает все возможные риски, связанные с применением препарата.

В частности, пациентка должна осознавать такое:

- характер и степень рисков, связанных с применением вальпроату во время беременности, в частности тератогенных рисков и рисков нарушений внутриутробного развития;

- необходимость использовать эффективный метод контрацепции в течение лечения;

- необходимость осуществления регулярного контроля терапии;

- необходимость неотложного обращения к врачу за консультацией, если она желает забеременеть или уже забеременела.

Для женщин, которые планируют забеременеть, необходимо заменить вальпроат альтернативным методом лечения к зачатию ребенка, если это возможно(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Терапию вальпроатом следует продолжать лишь после переоценки пользы и рисков для пациентки и под надзором врача, который имеет опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств.

Нарушение интеллектуального развития после внутриутробного влияния препарата Депакин Хроно® 300 мг(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю" и "Побочные реакции"). Клинические данные свидетельствуют о том, что деть, которые испытали влияние вальпроату внутришнеутробно, имеют высший риск нарушения интеллектуального развития.

Суїцидальні мысли и поведение. Сообщалось о случаях возникновения суицидальних мыслей и поведения у пациентов, которые лечились противоэпилептическими препаратами за несколькими показаниями. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также показал небольшое увеличение риску появления суицидальних мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен.

Таким образом, следует тщательным образом наблюдать за пациентами относительно любых признаков появления суицидальних мыслей и поведения и назначать соответствующее лечение. Пациентам(и лицам, которые присматривают за ними) следует посоветовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальних мыслей или поведения.

Влияние долгосрочного лечения на метаболизм костной ткани. Сообщалось о случаях снижения минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопорозу и даже приводить к возникновению атипичных переломов, у пациентов, которые проходили длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен(см. раздел "Побочные реакции").

Карбапенеми. Сопутствующее применение препарата Депакин Хроно® 300 мг и карбапенемив не рекомендуется(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гену, который кодирует митохондриальный фермент полимеразу γ (POLG).

В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG(например с синдромом Альперса-Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаях смерти через нарушение функции печенки. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, которые имеют случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, которые указывают на существование такого нарушения, в том числе энцефалопатию незъясованого происхождения, рефрактерную эпилепсию(вогнищева, миоклонична), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессию психомоторных функций, аксональну сенсомоторну нейропатиюя, миопатию, мозочкову атаксию, офтальмоплегию или усложненную мигрень с затылочной аурой. Исследование на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений(см. раздел "Противопоказания").

Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.

Влияние на диагностические методы. Поскольку вальпроат выводится с мочой, частично в виде кетоновых тел, очень редко это может привести к хибнопозитивних реакциям тестов на кетонурию.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Депакин Хроно® 300 мг не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами. Женщины репродуктивного возраста во время лечения этим препаратом должны использовать эффективные средства контрацепции. По возможности нужно принять все меры относительно замены препарата женщинам, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.

Риск, связанный с влиянием вальпроату во время беременности.

Как монотерапия вальпроатом, так и политерапия, что содержит вальпроат, ассоциируемые с негативными последствиями беременности. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что противоэпилептическая политерапия, одним из препаратов которой есть вальпроат, ассоциируется с высшим риском врожденных пороков развития, чем монотерапия вальпроатом.

Врожденные пороки развития.

Даны, полученные при метаанализе, в который были включены исследования-реестры и когортни исследования, показали, что в 10,73 % детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития(95 % ДІ: 8,16 - 13,29). Такой риск наиболее частых изъянов развития является выше, чем в общей популяции, где риск представляет приблизительно 2-3 %. Этот риск является дозозависимым, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.

Имеющиеся данные свидетельствуют об увеличенной частоте редких и частых изъянов развития. Наиболее частые изъяны развития включают дефекты развития нервной трубки, лицевой дизморфизм, несращение верхней губы и небо, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы(особенно гипоспадия), дефекты конечностей(в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии разных систем организма.

Нарушение развития.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция вальпроату может повлечь нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, которые поддавались его влиянию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определенный, и возможность риска на протяжении всего периода беременности не может быть исключена.

Исследования с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии поддавались влиянию вальпроату, показали, что приблизительно в 30-40 % случаи отмечались задержки их развития, такие как задержка развития вещания и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные языковые навыки(разговорный язык и понимание языка) и нарушения памяти.

Коэффициент интеллекта(IQ), который определялся у детей школьного возраста(возрастом 6 годы), которые при внутриутробном развитии поддавались влиянию вальпроату, был в среднем на 7-10 баллы ниже, чем у детей, которые поддавались влиянию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, которые поддавались влиянию вальпроату, может не зависеть от материнского уровня IQ.

Даны относительно долгосрочных последствий является ограниченными.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии поддавались влиянию вальпроату, существует повышенный риск расстройств аутистичного спектра(приблизительно в 3 разы) и детского аутизма(приблизительно в 5 разы) в сравнении с общей исследуемой популяцией.

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии поддавались влиянию вальпроату, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.

Деть женского пола, подростки женского пола и женщины репродуктивного возраста(см. информацию выше и раздел "Особенности применения").

Если женщина планирует беременность.

Лечения вальпроатом женщин, которые планируют забеременеть или которые являются беременными, необходимо переоценить.

По возможности нужно принять все меры относительно замены препарата женщинам, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.

Лечения вальпроатом не следует прекращать без переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки. Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется нижеозначенное.

Следует применять самую низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроату на несколько доз для приема на протяжении дня. Применение врачебной формы с пролонгированным высвобождением может быть приемлемее в сравнении с другими врачебными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови.

Применения добавок, которые содержат фолаты, перед беременностью может снизить риск дефектов развития нервной трубки плода, что является характерным для любой беременности. Однако имеющиеся доказательные данные не подтверждают, что это предотвращает родильные дефекты или изъяны развития через экспозицию вальпроату.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других изъянов развития.

Риск в неонатальном периоде.

Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома в новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемиею та/або снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афибриногенемию, что может привести к летальному следствию. Однако нужно отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим в новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови.

Сообщалось о случаях гипогликемии в новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время третьего триместру беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза в новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

В новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместру беременности, может развиться синдром отмены(в частности, в виде нервного возбуждения, раздраженности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремору, судорог и расстройств сосания).

Кормление груддю.

Вальпроат екскретуеться в грудное молоко человека в концентрации, которая представляет от 1 до 10 % его уровня в плазме крови матери. У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови(см. раздел "Побочные реакции").

Решение относительно того, прекратить кормление груддю или прекратить/воздержаться от приема препарата Депакин Хроно® 300 мг, следует принимать учитывая пользу грудного выкармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.

Фертильность.

Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровней тестостерону у женщин, которые принимали вальпроат(см. раздел "Побочные реакции"). Применение вальпроату может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин(см. раздел "Побочные реакции"). В случаях, о которых было поставлено в известность, отмечается, что фертильная дисфункция является оборотной и исчезает после прекращения лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Депакин Хроно® 300 мг влияет на способность руководить транспортными средствами или другими механизмами в связи с возможным развитием побочных реакций. Пациентов следует предупредить о риске развития сонливости, особенно в случае противосудорожной политерапии или при применении препарата в комбинации из бензодиазепинами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Способ применения и дозы

Делимые таблетки Депакин Хроно® 300 мг следует принимать, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка.

Через процесс продленного высвобождения препарата и тип вспомогательных веществ в составе препарата инертная матрица не всасывается в желудочно-кишечном тракте, она выводится в процессе опорожнения после высвобождения действующего вещества.

Лечение эпилепсии. Суточную дозу определяют в зависимости от возраста и массы тела пациента, однако следует также учитывать широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.

Оптимальную дозу определяют на основе клинического ответа. Необходимо определять концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови в добавление к клиническому наблюдению в случае, когда не удается достичь адекватного контроля нападений, или при наличии подозрения на возможное развитие побочных эффектов.

Пероральная монотерапия первой линии. Применение формы препарата Депакин Хроно® 300 мг с пролонгированным высвобождением дает возможность применять препарат в однократной суточной дозе.

Средняя суточная доза вальпроату, которую желательно принимать в начале приема еды, чаще всего представляет:

- 25 мг/кг для новорожденных и детей;

- 20-25 мг/кг для подростков;

- 20 мг/кг для взрослых;

- 15-20 мг/кг у пациентов пожилого возраста.

Детям в возрасте до 12 лет, учитывая размер таблетки и необходимость титрования дозу следует применять вальпроат в форме сиропа.

Лечение вальпроатом необходимо начинать за возможности постепенно, начиная с суточных доз 10-15 мг/кг, повышая их каждые 2-3 дни к достижению оптимальной дозы(приблизительно в течение недели). Может быть инициирована фаза наблюдения, если при применении препарата в виде монотерапии достигнуто таких доз: 15 мг/кг/сутки у летних пациентов, 20 мг/кг/сутки у взрослых и подростков и 25 мг/кг/сутки у детей и младенцев. Если клиническая эффективность является удовлетворительной, достигнутую дозу необходимо поддерживать на этом уровне. Суточные дозы свыше 25 мг/кг у летних пациентов, свыше 30 мг/кг у взрослых и подростков и свыше 35 мг/кг у детей и младенцев, особенно при применении вальпроату как монотерапии, является редко необходимыми. Если при применении препарата в этом диапазоне доз не удалось достичь адекватного контроля, дозу можно увеличивать в дальнейшем. Суточные дозы свыше 50 мг/кг желательно разделить на 3 приемы на сутки. В таких случаях необходимо усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей(см. раздел "Особенности применения").

Применение препарата Депакин Хроно® 300 мг в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. При назначении в комбинации с другими противоэпилептическими средствами применения вальпроату натрия необходимо начинать постепенно, как и при применении препарата как монотерапии первой линии. Средняя суточная доза, как правило, является аналогичной такой при применении препарата как монотерапии. Однако в некоторых случаях может быть необходимым увеличить дозу на 5-10 мг/кг в сравнении с дозой при монотерапии препаратом.

Также следует учитывать влияние препарата Депакин Хроно® 300 мг на другие противоэпилептические средства(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Замена лечения противоэпилептическими средствами препаратом Депакин Хроно® 300 мг. Переход от терапии другими противоэпилептическими средствами на применение препарата Депакин Хроно® 300 мг как монотерапии должно быть постепенным, так же, как и инициирование применения препарата Депакин Хроно® 300 мг как монотерапии первой линии. При инициировании терапии препаратом Депакин Хроно® 300 мг дозу некоторых других противоэпилептических средств, преимущественно барбитуратов, необходимо постепенно уменьшать в течение 2-8 недель до полного прекращения.

Лечение маниакального синдрома при биполярных расстройствах. Рекомендованная начальная доза - 20 мг/кг/сутки. Эту дозу необходимо увеличивать как можно быстрее к достижению минимальной терапевтически эффективной дозы, благодаря которой можно достичь желательного клинического эффекта. Уровни вальпроату в плазме крови 45-125 мкг/мл, как правило, дают возможность достичь желательного терапевтического эффекта. Рекомендованная пидтримуюча доза для лечения биполярных расстройств - 1000-2000 мг на сутки. Максимальная доза не должна превышать 3000 мг на сутки. Дозы необходимо корректировать в зависимости от индивидуального клинического ответа.

Профилактика рецидивов маниакальных эпизодов, которые ассоциируются с биполярными расстройствами. Доза препарата, который применяется для профилактики рецидивов, должна быть самой низкой возможной, при которой достигается адекватный контроль острых маниакальных симптомов. Не превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.

Деть женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Терапию вальпроатом следует начинать и проводить под надзором врача, который имеет опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств. Терапию препаратом следует начинать лишь в случае, когда другие методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные эффекты"). Каждого нового визита необходимо выполнять тщательную переоценку соотношения польза/риск лечения вальпроатом в рамках регулярного контроля терапии. Терапию вальпроатом желательно назначать в виде монотерапии и в самой низкой эффективной дозе, желательно во врачебной форме продленного высвобождения, во избежание высоких максимальных концентраций препарата в плазме крови. Суточную дозу следует разделить по меньшей мере на два отдельных приема.

Деть женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Лечение препаратом нужно начинать и проводить под надзором специалиста, который имеет опыт лечения эпилепсии. Лечение этим препаратом следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии являются неэффективными или не переносятся пациентами(см. разделы "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю"); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательным образом пересматривать при регулярном оценивании лечения. Как правило, препарат Депакин Хроно® 300 мг назначают как монотерапию в самой низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, если возможно, в виде врачебной формы с пролонгированным высвобождением для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу нужно разделять по крайней мере на два приема.

Деть. У пациентов в возрасте до 18 лет оценка эффективности и безопасности препарата Депакин Хроно® 300 мг для лечении маниакальных эпизодов, которые ассоциируются с биполярными расстройствами, не проводилась.

Передозировка

Клиническим проявлением острой массивной передозировки является запятая, более или менее глубокая, что сопровождается гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, притеснением дыхания, явлениями метаболического ацидоза, миокардиальная депрессия, которая приводит к гипотензии, циркуляторному коллапсу/шока.

Прогноз при передозировке обычно благоприятен. Однако описано несколько случаев передозировки с летальным следствием.

Симптомы могут варьировать; сообщалось о начале эпилептических нападений при высоких уровнях препарата в плазме крови. Описано также несколько случаев повышения внутричерепного давления, связанные с отеком головного мозга.

В случае передозировки возможна гипонатриемия через наличие натрия в составе вальпроату.

Неотложная помощь в условиях стационара должна включать промывание желудка, которое показано до 10-12 часов после приема препарата, тщательное наблюдение по состоянию сердечно-сосудистой и дыхательной системы.

В отдельных случаях успешно применялся налоксон. При массивной передозировке оказывались эффективными гемодиализ и гемоперфузия.

Побочные реакции

Побочные эффекты классифицируются в зависимости от частоты развития : очень часто(≥1/10); часто(≥1/100, <1/10); нечасто(≥1/1000, <1/100); редко(≥1/10 000, <1/1000); очень редко(≥1/10 000), частота не известна(нельзя оценить по доступным данным).

Врожденные, семейные и генетические расстройства(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Новообразования доброкачественные и злокачественные(в том числе кисты и полипы).

Редко: миелодиспластичний синдром.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: анемия, тромбоцитопения.

Нечасто: панцитопения, лейкопения.

Редко: недостаточность красного костного мозга, в том числе еритробластопения, агранулоцитоз, макроцитарна анемия, макроцитоз.

В опубликованных данных сообщалось о нарушении коагуляции, болезнь Віллебранда I типа. В связи с этим к началу лечения препаратом, а также к началу проведения хирургического вмешательства и в случае возникновения гематомы или спонтанного кровотечения необходимо выполнять анализы крови(общий анализ крови с определением содержимого тромбоцитов, времени кровотечения и коагуляционные тесты с определением количественного содержимого фактора свертывания крови VIII).

Результаты исследований.

Редко: снижение содержимого факторов свертывания крови, отклонения от нормы со стороны показателей коагуляции(такие как удлинение протромбинового времени, удлинения активированного частичного тромбопластинового времени, удлинения тромбинового времени, повышения показателя международного нормализованного соотношения).

На фоне применения препарата Депакин Хроно® 300 мг число тромбоцитов может уменьшаться на 10 000 - 30 000/мм3. В большинстве случаев такое снижение является дозозависимым и транзиторным. В связи с этим рекомендуется определять число тромбоцитов к началу лечения и через 3 и 6 месяцы после начала лечения, а также перед хирургическим вмешательством, особенно если доза превышает 30 мг/кг/сутки.

Редко: дефициты биотину/ферментативной активности биотинидази.

Эндокринные расстройства.

Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения(гирсутизм, вирилизм, акнет, андрогенная аллопеция та/або увеличение уровней андрогенных гормонов).

Редко: гипотиреоз.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Часто: увеличение аппетита и массы тела(в 5-10 % пациентов), в частности у подростков и молодых женщин.

Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозних яичников, массу тела необходимо тщательным образом контролировать.

Часто: гипонатриемия.

Редко: гиперамониемия, ожирение.

Сообщалось об одиночных случаях умеренной гиперамониемии без любых существенных изменений в результатах стандартных тестов из оценки функции печенки. При отсутствии клинических симптомов прекращения лечение не является необходимым. Однако если гиперамониемия сопровождается неврологическими симптомами, необходимы дополнительные обследования(см. также раздел "Особенности применения").

Расстройства со стороны психики.

Часто: спутывание сознания, агрессия, возбуждение, нарушение внимания, галлюцинации.

Редко: анормальное поведение, психомоторная гиперактивность, трудности с учебой.

Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.

Расстройства со стороны нервной системы.

Очень часто: тремор.

Часто: экстрапирамидные расстройства(иногда необоротные), ступор, сонливость, судороги, ухудшения памяти, головная боль, нистагм, головокружение(в случае внутривенной инъекции головокружение возникает через несколько минут после инъекции и, как правило, спонтанно проходит еще через несколько минут).

Нечасто: запятая, энцефалопатия, вялость, оборотный синдром паркинсонизма, атаксия, парестезия.

Редко: оборотная деменция с атрофией головного мозга, когнитивные расстройства.

Сообщалось о нескольких случаях гиперактивности и раздражительности в начале лечения, преимущественно у детей.

Очень редко сообщалось о случаях развития неврологических эффектов, таких как спутывание сознания(что, как правило, легко исчезают), у пациентов, которым вальпроат натрию применяли в комбинации с другими противоэпилептическими средствами, преимущественно фенобарбиталом, без постепенного внедрения применения препарата. На фоне применения вальпроату наблюдались случаи ступору или летаргии, что иногда приводили к транзиторной запятой/энцефалопатии. Они были или изолированными, или ассоциировались с рецидивом судорог, по поводу которых проводилось лечение, и регрессировали потом отмены препарата или снижения его дозы. Эти состояния чаще всего возникали на фоне комбинированной терапии(особенно с применением фенобарбитала или топирамату) или после резкого увеличения дозы вальпроату натрия.

Расстройства со стороны органов слуха и ушного канала.

Часто: глухота(иногда необоротная).

Частота неизвестна: шум/звон в ушах.

Расстройства со стороны сосудов.

Часто: кровотечение.

Нечасто: васкулит.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

Нечасто: плевральное потовыделение.

Желудочно-кишечные расстройства.

Нечасто: панкреатит, иногда с летальным следствием(см. раздел "Особенности применения"). Рекомендуется своевременное проведение медицинской оценки(измерение уровня ферментов поджелудочной железы, другие соответствующие обзоры) всех пациентов, которые применяют вальпроат натрию/вальпроеву кислоту, в которых отмечается острая боль в животе.

Очень часто: тошнота.

Часто: блюет, заболевание десен(в основном гиперплазия десен), стоматит. Боль в эпигастральном участке, диарея, которые обычно проходят через несколько дней без необходимости отменять препарат. Частоту развития этих расстройств можно существенно уменьшить с помощью очень постепенного начала применения препарата Депакин Хроно® 300 мг и применения препарата в начале приема еды. Таким пациентам показано симптоматическое лечение.

Гепатобіліарні расстройства.

Заболевание печенки.

Условия возникновения. Сообщалось о случаях тяжелого поражения печенки, иногда с летальным следствием, у пациентов, которые принимали Депакин Хроно® 300 мг вместе с другими препаратами.

Наивысший риск отмечается у младенцев и детей младшего возраста(до 3 лет) с тяжелой эпилепсией, особенно с эпилепсией, которая ассоциируется с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития та/або генетическим метаболическим или дегенеративным заболеванием. У детей в возрасте от 3 лет частота развития поражений печенки значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.

В подавляющем большинстве случаев такое поражение печенки наблюдается в первые 6 месяцы лечения, обычно в период между 2-й и 12-й неделями лечения и обычно на фоне политерапии противоэпилептическими препаратами.

Предупредительные признаки и выявления. Ранняя диагностика основывается, прежде всего, на клинических признаках. Следует учитывать, особенно в пациентов группы высокого риска(см. подразделение "Условия возникновения"), два типа симптомов, которые могут предшествовать желтухе, :

- во-первых, неспецифические системные признаки, которые обычно появляются внезапно, такие как общая слабость, отсутствие аппетита, истощения, сонливость, что иногда сопровождаются повторным блюет и болью в животе;

- во-вторых, рецидивирующие эпилептические нападения.

Рекомендуется проинформировать пациентов или их родственников(если пациентами являются дети) о необходимости немедленно сообщать врачу при возникновении любых таких симптомов. Кроме общего медицинского обзора, необходимо также немедленно выполнить анализы с оценкой показателей функции печенки. Наиболее релевантными из стандартных анализов являются те, что отображают синтез белка и особенно, ПЧ(протромбиновий время). Подтверждение патологически низких уровней ПЧ, особенно если они сопровождаются отклонениями от нормы со стороны других лабораторных показателей(значимое снижение уровней фибриногена и факторов свертывания крови, повышенный уровень билирубина, повышены уровни трансаминаз, см. также раздел "Особенности применения") нуждается отмены препарата Депакин Хроно® 300 мг.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: гиперчувствительность, транзиторная та/або дозозависимая аллопеция, поражение ногтей и ногтевого ложа.

Нечасто: ангионевротический отек, высыпание.

Редко: токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема, синдром гиперчувствительности к препарату или DRESS- синдром(синдром медикаментозного высыпания с эозинофилией и системной симптоматикой). Нарушение роста волос(такие как необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей. Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, патологические переломы у пациентов, которые получали длительное лечение вальпроевой кислотой. Однако механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен(см. раздел "Особенности применения").

Редко: системная красная волчанка, рабдомиолиз(см. раздел "Особенности применения").

Расстройства со стороны почек и мочевыводящего тракта.

Нечасто: почечная недостаточность.

Редко: тубулоинтерстицийний нефрит, энурез, синдром Фанконі, но патофизиологический механизм до этого времени не выяснен.

Расстройства, связанные с беременностью и послеродовым периодом и перинатальные расстройства. Нарушение интеллектуального развития после внутриутробного влияния вальпроату(см. разделы "Применения в период беременности или кормления груддю" и "Особенности применения").

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Часто: нерегулярные менструации.

Нечасто: аменорея.

Редко: бесплодие в мужчин, синдром поликистозних яичников.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Нечасто: нетяжелые периферические отеки, гипотермия.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке в сухом месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

№ 100(50х2) : по 50 таблетки в контейнере, закрытом крышкой с влагопоглотителем, по 2 контейнеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Санофі Вінтроп Індастріа.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

1, ру где ля Вірж, Амбаре ет Лаграв 33565 КАРБОН БЛАН СЕДЕКС, Франция.