Розукард® 40

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РОЗУКАРД® 10

(ROSUCARD® 10)

РОЗУКАРД® 20

(ROSUCARD® 20)

РОЗУКАРД® 40

(ROSUCARD® 40)

Состав

действующее вещество: розувастатин;

1 таблетка содержит розувастатину(в форме розувастатину кальциевой соли) 10 мг, или 20 мг, или 40 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, гипромелоза 2910/5, макрогол 6000, титану диоксид(Е 171), тальк, железа оксид красен(E 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, светло-розового цвета с распределительной черточкой;

таблетки по 20 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, розового цвета;

таблетки по 40 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, темно-розового цвета.

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, который превращает 3-гидрокси-3-метилглутарилкоензим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатину является печенка, где происходит синтез холестерина(ХС) и катаболизм липопротеидов низкой плотности(ЛПНЩ).

Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНЩ на поверхности клеток, увеличивая увлечение и катаболизм ЛПНЩ, что, в свою очередь, приводит к притеснению синтеза липопротеидов очень низкой плотности(ЛПДНЩ), уменьшая тем же общее количество ЛПНЩ и ЛПДНЩ.

Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерину-ЛПНЩ(ХС-ЛПНЩ), общего холестерина и триглицеридов(ТГ), кое-что увеличивает количество холестерину-липопротеидив высокой плотности(ХС-ЛПВЩ). Он уменьшает количество аполипопротеину В(АпоВ), ХС-ЛПнеВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ и кое-что повышает уровень аполипопротеину А-І(АпоА-І), уменьшает соотношение ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, общий ХС/ХС-ЛПВЩ и ХС-ЛПнеВЩ/ХС-ЛПВЩ и соотношение АпоВ/АпоА-І.

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения эффект достигается 90 % максимально возможного эффекта. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и после этого постоянно длится.

Фармакокинетика.

Всасывание и распределение

Максимальная концентрация розувастатину в плазме крови достигается приблизительно через 5 часы после приема внутренне. Биодоступность представляет приблизительно 20 %. Розувастатин накапливается в печенке. Объем его распределения представляет приблизительно 134 л. Почти 90 % розувастатину связывается с белками плазмы, в основном с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин поддается ограниченному метаболизму(приблизительно 10 %). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Главным изоферментом, который участвует в метаболизме розувастатину, является CYP2C9. Ферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 принимают менее активное участие в метаболизме. Главными выявленными метаболитами розувастатину есть N- дисметил и лактонови метаболити. N- дисметил приблизительно на 50 % менее активный, чем розувастатин, лактонови метаболити фармакологически неактивные.

Выведение

Приблизительно 90 % дозы розувастатину выводится в неизмененном виде с фекалиями(включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Другая часть выводится с мочой. Период полувыведения из плазмы представляет приблизительно 19 часы. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы. Средний геометрический клиренс представляет приблизительно 50 л/год(коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в процессе печеночного увлечения розувастатину участвует переносчик холестерина, который исполняет важную роль в печеночной элиминации розувастатину.

Линейность

Системная экспозиция розувастатину увеличивается пропорционально к дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетични параметры не изменяются.

Особенные популяции больных

Возраст и пол

Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатину у взрослых.

Этнические группы

У представителей народов Азии(японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) ППК(площадь под кривой "концентрация-время") и Cmax есть приблизительно в 2 разы больше, чем у представителей европеоидной расы. У индусов наблюдалось увеличение медианы ППК и Cmax в 1,3 раза. Популяционный фармакокинетичний анализ выявил, что клинически значимых отличий в фармакокинетичних параметрах между представителями европеоидной и негроидной расы нет.

Больные с почечной недостаточностью

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатину и N- дисметилу в плазме крови существенно не изменяется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) концентрация розувастатину в плазме крови в 3 разы более высокая, а концентрация N- дисметилу в 9 разы более высока, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатину в плазме пациентов, которые находятся на гемодиализе, была приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Больные с печеночной недостаточностью

Среди больных с разными степенями печеночной недостаточности не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатину, если балл за Чайлдом-П'ю у них был 7 и ниже. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 за Чайлдом-П'ю наблюдалось удлинение периода полувыведения по меньшей мере в 2 разы. Опыт применения розувастатину пациентам с баллом выше 9 за Чайлдом-П'ю отсутствует.

Клинические характеристики

Показание

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемиею(типа ІІа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею) или смешанной дислипидемиею(типа IІb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств(например физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других липидознижуючих средств лечения(например аферезу ЛПНЩ) или в случаях, когда такое лечение является неуместным.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительным сердечно-сосудистым нарушением у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения, как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к розувастатину или к любому вспомогательному веществу;

- заболевание печенки в активной фазе, в том числе стойкое повышение уровня сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и повышения уровня любой трансаминазы больше чем в 3 разы выше верхнего предела нормы(ВМН);

- тяжелое нарушение функции почек(клиренс креатинина <30 мл/хв);

- миопатия;

- одновременный прием циклоспорина;

- период беременности или кормления груддю. Противопоказанный женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют соответствующих средств контрацепции.

Доза 40 мг противопоказанная пациентам с факторами, которые содействуют развитию миопатии/ рабдомиолизу. К таким факторам принадлежат:

- умеренное нарушение функции почек(клиренс креатинина < 60 мл/хв);

- гипотиреоз;

- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

- наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА- редуктази или фибратами;

- злоупотребление алкоголем;

- ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови;

- принадлежность к монголоидной расе;

- сопутствующее применение фибратив.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера увлечения ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение препарата с лекарственными средствами, которые подавляют эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатину в плазме крови и увеличения риска миопатии(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", таблицу 2).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения препарата и циклоспорина значения AUC розувастатину были в среднем приблизительно в 7 разы выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев(см. таблицу 2). Препарат противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин(см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующее приложение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатину(см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное приложение 10 мг розувастатину и комбинированного лекарственного средства, которое содержало два ингибитора протеазы(300 мг атазанавиру/100 мг ритонавиру), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатину приблизительно в 3 и
7 разы соответственно. Одновременное применение препарата и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обмиркування коррекции дозы препарата, выходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", таблицу 2).

Гемфіброзил и другие липидознижувальни средства

Одновременное применение препарата и гемфиброзилу приводило к росту AUC и Cmax розувастатину в 2 разы(см. раздел "Особенности применения").

Выходя из данных специальных исследований, фармакокинетично значимого взаимодействия из фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамична взаимодействие. Гемфіброзил, фенофибрат, другие фибрати и липидознижувальни дозы(> или уровни 1 г/сутки) ниацина(никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем приложении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда их применять отдельно. Доза 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Езетиміб

Одновременное применение препарата в дозе 10 мг и езетимибу 10 мг пациентам с гиперхолестеринемиею приводило к росту AUC розувастатину в 1,2 раза(таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамичной взаимодействия между препаратом и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям(см. раздел "Особенности применения").

Антацидные препараты

Одновременное применение препарата с суспензиями антацидов, которые содержат гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатину в плазме крови приблизительно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 часы после препарата. Клиническую значимость этого взаимодействия не изучали.

Эритромицин

Одновременное применение препарата и эритромицина снижало AUC розувастатину на 20 %, а Cmax - на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечнику в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибуе и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредствованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом(ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом(ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, которые требуют коррекции дозы розувастатину

При необходимости применения препарата с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатину, дозу препарата нужно откорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата(AUC) вырастет приблизительно в 2 или больше раз, применение препарата следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу препарата следует откорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатину не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сутки без применения лекарственных средств, которые взаимодействуют с препаратом; например, при применении из гемфиброзилом доза препарата будет представлять 20 мг(увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир - 10 мг(увеличение в 3,1 раза), При одновременном приложении с циклоспорином - 5 мг(увеличение в 7,1 раза).

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатину

( AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

* Даны, представленные как изменение у х раз, являют собой соотношение между применением розувастатину в комбинации и отдельно. Даны, представленные в виде % изменения, являют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатину отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшения - ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах препарата, в таблице подано наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатину на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в начале применения препарата или при повышении его дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К(например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможное повышение Международного нормализованного соотношения(МЧС). Прекращение применения препарата или уменьшения его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желательный надлежащий мониторинг МЧС.

Пероральные контрацептивы/гормонозамисна терапия(ГЗТ)

Одновременное применение препарата и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC етинилестрадиолу и норгестрелу на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно применяют препарат и ГЗТ, нет, потому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинацию широко применяли женщинам в рамках клинических исследований и она переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

По данным специальных исследований взаимодействия клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Лопінавір/ритонавир

В фармакологическом исследовании сопутствующее применение препарата и комбинированного препарата, который содержал два ингибитора протеазы(лопинавир 400 мг/ ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с приблизительно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Сmах для розувастатину соответственно. Взаимодействую между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучали.

Фузидова кислота

Риск развития миопатии, в том числе рабдомиолизу, может повышаться при одновременном применении препаратов фузидовой кислоты системного действия и статинив. Механизм данного взаимодействия(есть ли это фармакодинамична взаимодействие, или фармакокинетична взаимодействие, или одновременно оба вида взаимодействия) теперь неизвестен. Были сообщения о случаях возникновения рабдомиолизу(в том числе с летальными последствиями) у пациентов, которые получали такую комбинацию препаратов.

Если применение препарата фузидовой кислоты системного действия является необходимым, то терапия препаратом должна быть прекращена на весь период лечения препаратом фузидовой кислоты.

Деть

Исследования взаимодействия проводили лишь у взрослых пациентов. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа за тестовыми полосками и преимущественно канальцевого происхождение, наблюдалась у пациентов, которые лечились высшими дозами препарата, в частности 40 мг, и у большинства случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек(см. раздел "Побочные реакции"). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях более высокая при применении дозы 40 мг. У пациентов, которые принимают препарат в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушение со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, которые принимали препарат в любых дозах, особенно больше 20 мг. Одиночные случаи рабдомиолизу отмечались при применении езетимибу в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази. Нельзя исключать возможность фармакодинамичной взаимодействия(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, частота сообщений о случаях рабдомиолизу, связанного с применением препарата, в постмаркетинговом периоде была выше при дозе 40 мг. Есть сообщение о редких случаях имуноопосередкованой некротизирующей миопатии, которая клинически проявляется стойкой проксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкинази, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут быть необходимыми дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

Уровень креатинкинази

Уровень креатинкинази(КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или в случае наличия возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут усложнять интерпретацию результатов. Если исходные ровные КК значительно повышены(>5 разы выше ВМН), в течение 5-7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что начальное значение КК больше чем в 5 разы превышает ВНМ, применения препарата начинать не следует.

Перед началом лечения

Розувастатин, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА редуктази, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска принадлежат:

- нарушение функции почек;

- гипотиреоз;

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

- наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктази или фибратив;

- злоупотребление алкоголем;

- возраст > 70 годы;

- ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови(см. разделы "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика");

- сопутствующее применение фибратив.

У таких пациентов связанный с лечением риск нужно оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если начальные ровные КК значительно повышены(>5 разы выше ВМН), лечения начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов нужно измерять ровные КК. Применение препарата следует прекратить, если ровные КК значительно повышены(>5 х раз выше ВМН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт(даже если ровные КК ≤ 5 х ВМН). В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно обновить терапию препаратом или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази в наименьшей дозе и под тщательным надзором. Регулярно проверять ровные КК у асимптоматичных пациентов нет потребности. Очень редко сообщалось о случаях имуноопосередкованой некротизирующей миопатии(ІОНМ) под время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ІОНМ является слабость проксимальных мышц и повышения уровня креатинкинази в сыворотке крови, которая хранится даже после прекращения применения статинив.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, которые принимали и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, которые принимали другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольними противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидними антибиотиками. Гемфіброзил повышает риск миопатии при сопутствующем приложении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять препарат в комбинации из гемфиброзилом не рекомендуется. Польза последующего изменения уровня липидов при применении препарата в комбинации из фибратами или ниацином нужно тщательным образом взвешивать в сравнении с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза
40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Препарат не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, которые свидетельствуют о миопатии или возможности развития почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).

Влияние на печенку

Какие и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, препарат следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют в анамнезе заболевание печенки.

Рекомендовано проверять биохимические показатели функции печенки перед началом лечения и через 3 месяцы потому. Применение препарата следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови больше чем в 3 разы превышает верхний предел нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печенки(преимущественно о повышении уровня трансаминаз печенки) в писляреестрацийному периоде была больше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемиею, предопределенной гипотиреозом или нефротичним синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию препаратом.

В пострегистрационном периоде изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статини, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения препаратом развивается серьезное поражение печенки с клинической симптоматикой та/або гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить прием препарата. Если других причин не выявлено, не следует возобновлять лечения препаратом.

Раса

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы приблизительно в 2 разы сравнительно с европейцами. Для таких пациентов необходимая коррекция дозирования препарата(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Фармакокинетика"). Для пациентов азиатской расы начальная доза розувастатину должна быть
5 мг. Повышенная концентрация розувастатину в плазме крови была замечена у азиатских пациентов(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, в которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин сопутствующий с разными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата у пациентов из ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатину в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатину у пациентов, которые получают ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатину не откорректирована(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять этот препарат.

Интерстициальная болезнь легких

Во время применения некоторых статинив, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких(см. раздел "Побочные реакции"). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния(повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применения статинив следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статини повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинив, и потому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска(уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным инструкциям.

В исследовании JUPITER зарегистрирована общая частота сахарного диабета представляла 2,8 % в группе приема розувастатину и 2,3 % − в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, при применении розувастатину наблюдался рост HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, в первую очередь у пациентов с высоким риском развития диабета.

В клинических исследованиях было показано, что розувастатин как монотерапия не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходимая осторожность в случае одновременного применения препарата и других лекарственных средств, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазолу, спиронолактону и циметидину.

Препарат не должен применяться одновременно с препаратами фузидовой кислоты системного действия или на протяжении 7 дней после прекращения лечения препаратом фузидовой кислоты. У пациентов, в которых применение препарата фузидовой кислоты системного действия является необходимым, терапия статинами должна быть прекращена на весь период лечения препаратом фузидовой кислоты. Были сообщения о случаях возникновения рабдомиолизу(в том числе с летальными последствиями) у пациентов, которые получали одновременно препараты фузидовой кислоты и статини(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Пациент должен быть поставлен в известность о том, что в случае появления таких симптомов, как мышечная слабость, боль или болючисть в мышцах, нужно немедленно обратиться за медицинской помощью.

Терапия статинами может быть обновлена через 7 дни после приема последней дозы препарата фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда длительная терапия препаратами фузидовой кислоты системного действия является необходимой, например, для лечения тяжелых инфекционных заболеваний, необходимость одновременного применения препарата и фузидовой кислоты должна рассматриваться в каждом случае отдельно и осуществляться под тщательным медицинским наблюдением.

Деть

Оценка линейного роста(рост), массы тела, ІМТ(индексу массы тела) и вторичных характеристик полового дозревания за Таннером у детей в возрасте от 10 до 17 лет, которые принимали розувастатин, ограниченная периодом длительностью 1 год. После 52 недель исследуемого лечения ни одного влияния на рост, массу тела, ІМТ или половое дозревание выявлено не было. (см. раздел "Фармакодинамика"). Опыт клинических исследований применения препарата детям и подлекарствам ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатину(>1 год) на половое дозревание неизвестны.

В клиническом исследовании у детей и подростков, которые принимали розувастатин в течение 52 недель, повышения уровня КК >10 разы выше ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще сравнительно с такими у взрослых(см. раздел "Побочные реакции").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Препарат противопоказан в период беременности или кормления груддю.

Женщинам, репродуктивного возраста необходимо использовать надлежащие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от притеснения ГМГ-КоА-редуктази превышает пользу от применения препарата в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсичного влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого препарата, лечения следует немедленно прекратить.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются лечения препаратом, следует рекомендовать воздержаться от кормления груддю. Данных относительно проникновения препарата в грудное молоко у человека нет(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Принимая во внимание фармакодинамични свойства розувастатину, его влияние на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами является маловероятным. При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует помнить, что во время лечения может развиваться головокружение.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациента нужно перевести на стандартную диету, которая снижает уровень холестерина, которой он должен придерживаться и во время всего лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и ответа больного лечением, руководствуясь действующими рекомендациями.

Розувастатин можно принимать в любое время дня независимо от приема еды.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендованная начальная доза для пациентов, которые раньше не получали лечения статинами или которых переводят из приема другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктази, представляет 5 или 10 мг на сутки. Дозу 5 мг можно получить, разделив таблетку 10 мг пополам вдоль линии разлома.

При выборе начальной дозы следует принимать во внимание уровень холестерина и риск сердечно-сосудистых осложнений в конкретного пациента, а также потенциальный риск развития побочных реакций(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции"). При необходимости дозу можно увеличивать до следующего уровня не раньше чем через 4 недели. Поскольку при лечении дозой 40 мг, сравнительно с низшими дозами, риск развития побочных реакций является выше(см. раздел "Побочные реакции"), доведение дозы до максимального уровня 40 мг возможно только через 4 недели лечения и только у больных тяжелую гиперхолестеринемию с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений(особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемиею), в которых не был достигнут желательный результат при применении 20 мг и которые будут находиться под тщательным медицинским надзором. В начале приема дозы 40 мг рекомендуется наблюдение специалистов.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Рекомендованная суточная доза препарата представляет 20 мг. Пациентам с гиперхолестеринемиею необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и придерживаться рекомендаций из дозирования для лечения гиперхолестеринемии.

Применение пациентам пожилого возраста

Для больных возрастом свыше 70 лет рекомендуется начальная доза 5 мг(см. раздел "Особенности применения"). Другая коррекция дозы в связи с возрастом не нужна.

Применение детям

Обычная доза препарата для детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет 5-20 мг 1 раз в сутки перорально. Для досягення терапевтического эффекта дозу необходимо должным образом титровать. Безопасность и эффективность доз, которые превышают 20 мг, в этой популяции не изучали. Таблетку по 40 мг не применять детям.

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не нужна. Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести(клиренс креатинина < 60 мл/хв) следует начинать лечение с дозы 5 мг на сутки. Доза 40 мг противопоказанная больным с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Розувастатин в любых дозах противопоказанный больным почечной недостаточностью тяжелой степени(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакологические свойства").

Дозирование для пациентов с нарушением функции печенки

У пациентов с баллом 7 и ниже за шкалой Чайлда-П'ю увеличения системной экспозиции розувастатину не наблюдалось. Однако у пациентов из 8 и 9 баллами за Чайлда-П'ю системная экспозиция увеличивалась(см. раздел "Фармакологические свойства"). У этих пациентов следует проводить исследование функции почек(см. раздел "Особенности применения"). Опыт применения препарата пациентам с печеночной недостаточностью с баллом, более высоким 9 за Чайлд-П'ю, отсутствующий. Розувастатин противопоказанный пациентам с заболеваниями печенки в активной стадии(см. раздел "Противопоказания").

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендованная начальная доза для таких пациентов представляет 5 мг. Применение дозы 40 мг противопоказанное, а максимальная суточная доза представляет 20 мг.

Дозирование для пациентов со склонностью к развитию миопатии

Рекомендованная начальная доза для пациентов со склонностью к развитию миопатии представляет 5 мг.

Доза 40 мг противопоказанная некоторым из таких пациентов. Максимально суточная доза представляет 20 мг.

Генетический полиморфизм

Генотипы SLCO1B1(OATP1B1) c.521CC и ABCG2(BCRP) c.421AA, сравнительно с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC, ассоциируемые с повышением экспозиции(AUC) розувастатину. Для пациентов с генотипами c.521CC или c.421AA максимальная рекомендованная суточная доза розувастатину представляет 20 мг.

Розувастатин является субстратом для разных транспортных белков(например OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии(включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме розувастатину вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатину в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками(например циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавиру из атаназавиром, лопинавиром та/або типранавиром). В случае возможности необходимо рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с розувастатином избежать невозможно, следует взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательным образом подбирать дозу розувастатину.

Деть.

Не рекомендовано применять розувастатин детям в возрасте до 10 лет.

Влияние розувастатину на линейный рост(рост), массу тела, ІМТ(индекс массы тела) и развитие вторичных половых признаков за шкалой Таннера у детей возрастом 10-17 годы оценивали лишь в течение одного года. После 52 недель применения исследуемого препарата любого влияния на рост, массу тела, ІМТ или половое развитие выявлено не было.

Передозировка

Специфического лечения передозировки нет. Лечение должно быть симптоматическим, в случае необходимости следует принимать поддерживающие меры. Нужно проводить мониторинг функции печенки и уровней КФК. Польза гемодиализа является маловероятной.

Побочные реакции

Нежелательные явления, которые отмечаются при применении препарата, обычно легки и временны.

Нежелательные реакции классифицированы за частотой и системно-органными классами.

За частотой нежелательные реакции распределены таким образом: часто(≥1/100 и <1/10), нечасто(≥1/1000 и <1/100), редко(≥1/10000 и <1/1000), очень редко(<1/10000), неизвестной частоты(невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 3

1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ
> 30 кг/м2, повышены уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа за тестовыми полосками и преимущественно канальцевого происхождение, наблюдалась у пациентов, которые применяли препарат. Изменения содержимого белка в моче от нуля или следов к значению ++ или больше наблюдались в < 1 % пациента в некоторых часовых точках в ходе применения препарата в дозах 10 и 20 мг и в приблизительно 3 % - при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержимого от нуля или следов к значению
+ наблюдались при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на данное время не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения препарата отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований частота ее незначительна.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия(в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее были отмечены при применении любых доз розувастатину, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если ровные КК повышены(>5 разы выше ВМН), лечение следует прекратить(см. раздел "Особенности применения").

Влияние на печенку

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. При применении розувастатину также отмечалось повышение уровней HbA1c.

На фоне применения некоторых статинив отмечались такие нежелательные явления:

расстройства половой функции;

отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном приложении(см. раздел "Особенности применения").

Частота сообщений о рабдомиолиз, серьезные нарушения со стороны почек и печенки(преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) больше при применении препарата в дозе 40 мг.

В процессе писляреестрацийного применения препарата идентифицирована такая нежелательная реакция как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка в писляреестрацийному периоде сообщалось о нарушении когнитивных функций(например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, ухудшение памяти, спутывание сознания), которые ассоциируются с применением статинив. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых идет речь в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят потом отмены статинив, а также имеют разное время до появления симптомов(от 1 дня до лет) и к исчезновению симптомов(медиана - 3 недели).

Деть

Повышение уровня креатинкинази >10 разы выше ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в
52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков в сравнении с взрослыми(см. раздел "Особенности применения"). Однако профиль безопасности розувастатину у детей и подростков был подобным такому у взрослых.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

№ 30(10х3), № 90(10х9) : по 10 таблетки в блистере; по 3 или по 9 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ООО "Зентіва".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. В кабеловни 130, 102 37 Прага 10, Долні Мєхолупи, Чешская Республика.

Заявитель.

ООО "Санофі-Авентіс Украина".

Местонахождение заявителя.

Украина, 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А.