Дарилия

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДАРІЛІЯ

(DARYLIA)

Состав

действующие вещества: дроспиренон, етинилестрадиол;

1 активная таблетка содержит 3 мг дроспиренону кристаллического 100 % и 0,02 мг етинилестрадиолу микронизованого 100 %;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизований, макроголу и спирту поливинилового сополимер, магнию стеарат;

пленочная оболочка: спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол, тальк, лецитин(соевый);

1 таблетка плацебо содержит:

действующие вещества: отсутствуют;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, крахмал прежелатинизований, магнию стеарат, кремнию диоксид коллоидный безводен;

пленочная оболочка: спирт поливиниловий, титану дiоксид(E 171), полиетиленгликоль(макрогол), тальк, индиготин(E 132), хинолиновий желтый(E 104), железа оксид черное(E 172), желтое мероприятие FCF(E 110).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

активные таблетки: белые или почти белые круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около 6 мм; с одной стороны таблетки есть гравировка "G73";

таблетки плацебо : зелени, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около 6 мм

Фармакотерапевтична группа. Гормональные контрацептивы для системного приложения. Естрогени и гестаген в фиксированных комбинациях. Код АТХ G03A A12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Контрацептивный эффект препарата Дарілія основывается на взаимодействия разных факторов, важнейшими из которых являются торможения овуляции и изменение эндометрия.

Дарілія, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, - это комбинированный пероральный контрацептив, который содержит етинилестрадиол и прогестоген дроспиренон. В терапевтической дозе дроспиренон проявляет антиандрогенные и слабые антиминералокортикоидни свойства. Он лишен любой эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Это обеспечивает дроспиренону фармакологический профиль, очень похожий на натуральный гормон прогестерон. Слабые антиминералокортикоидни свойства препарата приводят к слабому антиминералокортикоидного эффекту.

Фармакокинетика.

Дроспіренон(3 мг)

Всасывание. При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Максимальная концентрация активного вещества в сыворотке крови - 38 нг/мл - достигается через 1-2 часы после одноразового приема. Биодоступность колеблется от 76 до 85 %. Употребления еды не влияет на биодоступность дроспиренону.

Распределение. После перорального приема сывороточные концентрации дроспиренону уменьшались с конечным периодом полувыведения 31 час. Дроспіренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, который связывает половые гормоны(ГЗСГ), или кортикостероидглобулином(КСГ). Только 3-5 % от общей сывороточной концентрации активного вещества являют собой свободный гормон. Индуктируемое етинилестрадиолом повышение ГЗСГ не влияет на связывание дроспиренону белками сыворотки крови. Средний ожидаемый объем распределения представляет 3,7 ± 1,2 л/кг.

Биотрансформация. После перорального приема дроспиренон экстенсивно метаболизуеться. Большинство метаболитив в плазме представлены кислотными формами дроспиренону, что образовались при раскрытии лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфатом, что формируется путем возобновления и дальнейшего сульфатирования. Дроспіренон также поддается окислительному метаболизму, который катализируется СYP3A4. In vitro дроспиренон может слабо или умеренно подавлять ферменты цитохрома P450 : СYP1A1, СYP2C9, СYP2C19 и СYP3A4.

Выведение. Скорость метаболического клиренса дроспиренону в сыворотке крови представляет

1,5 ± 0,2 мл/хв/кг. Дроспіренон выделяется лишь в следовых количествах в неизмененном состоянии. Метаболіти дроспиренону выводятся с калом и мочой в соотношении приблизительно 1,2: 1,4; период полувыведения метаболитив представляет приблизительно 40 часы.

Равновесная концентрация. Во время одного цикла применения максимальная равновесная концентрация дроспиренону в сыворотке крови(приблизительно 70 нг/мл) достигается через 8 дни. Сывороточные концентрации дроспиренону увеличиваются приблизительно втрое как следствие соотношения(или пропорции) конечного периода полувыведения и интервала дозирования.

Отдельные категории пациенток :

- с недостаточностью функции почек : равновесный уровень дроспиренону в сыворотке крови у женщин со слабой степенью почечной недостаточности(клиренс креатинина 50-80 мл/хв) был сравним с таким у женщин с нормальной функцией почек(> 80 мл/хв). Уровень дроспиренону в сыворотке в среднем был на 37 % более высокий у женщин со средней степенью почечной недостаточности(CLcr =3D 30-50 мл/хв) сравнительно с таким у женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами и с легкой, и из средней степенью почечной недостаточности и не имела клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке крови.

- с недостаточностью функции печенки : известно, что у добровольцев с умеренными нарушениями функции печенки клиренс одной дозы после перорального приема был снижен приблизительно на 50 % сравнительно с таким показателем у здоровых добровольцев. Отмеченное уменьшение клиренсу дроспиренону у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью не приводит к любым значимым расхождениям относительно концентрации калия в сыворотке. Даже при диабете и одновременном лечении спиронолактоном(два фактора, которые могут провоцировать склонность к развитию гиперкалиемии) не отмечалось увеличение концентрации калия в сыворотке выше верхнего предела нормы. Можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится пациентами с легкой и умеренной печеночной недостаточностью(класс В по системе Чайлда-П'ю).

Етинілестрадіол(0,02 мг)

Всасывание. Етинілестрадіол после перорального приема быстро и полностью абсорбируется. Максимум сывороточной концентрации после одноразового приема одной дозы достигается через 1-2 часы и представляет приблизительно 33 пкг/мл. Абсолютная биодоступность варьируется и представляет приблизительно 60 %. Известно, что одновременное употребление еды уменьшало биодоступность етинилестрадиолу приблизительно в 25 % обследованных пациенток, у остальных изменений не было.

Распределение. Концентрация етинилестрадиолу в сыворотке крови уменьшалась двухфазный, в фазе конечного распределения период полувыведения представляет приблизительно 24 часы. Етинілестрадіол хорошо, но неспецифический связывается с сывороточным альбумином(приблизительно 98,5 %) и индуктирует увеличение концентрации в сыворотке крови ГЗСГ и кортикостероид звъязувального глобулина(КЗГ). Ожидаемый объем распределения - приблизительно 5 л/кг.

Биотрансформация. Етинілестрадіол испытывает значительный пресистемного метаболизм в тонком кишечнике и печенке. Первично етинилестрадиол метаболизуеться путем ароматического гидроксилирования, при этом образуется широкий спектр гидроксилировал и метилеваних метаболитив, присутствующих в виде свободных метаболитив и конъюгатив из глюкуронидами и сульфатами. Скорость клиренса метаболитив етинилестрадиолу представляет приблизительно 5 мл/хв/кг.

Исследование in vitro показали, что етинилестрадиол является обратным ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, также на основе механизма действия - ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение. Етинілестрадіол практически не выводится в неизмененном состоянии. Метаболіти етинилестрадиолу выводятся с мочой и желчью в соотношении 4: 6. Период полувыведения для метаболитив представляет приблизительно 1 сутки.

Равновесная концентрация. Состояние равновесной концентрации достигается в течение второй половины цикла, причем концентрация етинилестрадиолу в сыворотке крови увеличивается приблизительно в 2-2,3 разы.

Этнические группы

Известно, что клинически значимых отличий в фармакокинетике дроспиренону и етинилестрадиолу у женщин европеоидной и японской рас отмечено не было.

Доклинические данни из безопасности.

У лабораторных животных эффекты дроспиренону и етинилестрадиолу были ограничены теми, которые ассоциировались с известным фармакологическим действием. В частности, исследования из выявления репродуктивной токсичности у животных показали наличие видоспецифичных эмбриотоксического и фетотоксичного влияний. При экспозиции дроспиренону и етинилестрадиолу, что превышает терапевтическую, наблюдали влияние на половую дифференциацию у эмбрионов крыс, но не у обезьян.

Клинические характеристики

Показание

Пероральная контрацепция.

Противопоказание

Комбинированные гормональные контрацептивы(КГК) нельзя применять при наличии хотя бы одного из нижеозначенных состояний. Если любое из этих состояний возникает впервые во время применения КГК, прием препарата следует немедленно прекратить:

- повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата;

- повышенная чувствительность к арахису или сое;

- наличие или риск возникновения венозной тромбоэмболии(ВТЕ) :

• венозная тромбоэмболия - имеется ВТЕ, в частности в результате терапии антикоагулянтами, или в анамнезе(например тромбоз глубоких вен(ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии(ТЕЛА));
• ​​известна наследственная или приобретенная склонность к венозной тромбоэмболии, например резистентность к активированному протеину С(в том числе мутация фактора V Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;
• большое оперативное вмешательство с длительной иммобилизацией(см. раздел "Особенности применения");
• высокий риск венозной тромбоэмболии в результате наличия множественных факторов риска(см. раздел "Особенности применения");
-
• наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии(АТЕ) :
• наличие артериальной тромбоэмболии на данное время или в анамнезе(например инфаркт миокарда), или продромальное состояние(например стенокардия);
• нарушение мозгового кровообращения - инсульт на данное время или в анамнезе, наличие продромального состояния(например транзиторная ишемическая атака(TIA));
• известна наследственная или приобретенная склонность к развитию артериальной тромбоэмболии, такая, как гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител(антикардиолипину антитела, вовчаковий антикоагулянт);
• мигрень из вогнищевими неврологическими симптомами в анамнезе;
• высокий риск артериальной тромбоэмболии в результате наличия многочисленных факторов риска(см. раздел "Особенности применения") или через наличие одного из следующих серьезных факторов риска :

- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- - тяжелая дислипопротеинемия;

- - наличие тяжелого заболевания печенки на данное время или в анамнезе, пока показатели функции печенки не вернулись в пределе нормы;

- - почечная недостаточность тяжелой степени или острая почечная недостаточность;

- - наличие опухолей печенки на данное время или в анамнезе(доброкачественные или злокачественные) анамнезе;

- - известные или подозреваемые злокачественные опухоли(например, половых органов или молочных желез), которые являются зависимыми от половых гормонов;

- - влагалищное кровотечение незъясованой этиологии.

Дарілія противопоказанная для одновременного приложения с лекарственными средствами, которые содержат омбітасвір/парітапревір/ритонавір и дасабувир(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Следует ознакомиться с информацией относительно лекарственного средства, которое применяется одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Фармакодинамічні взаимодействия

Одновременное приложение с лекарственными средствами, которые содержат омбітасвір/парітапревір/ритонавір и дасабувир, из рибавирином или без него, может увеличить риск повышения уровня АЛТ(см. Разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Тому, прежде чем начать лечение с помощью этой комбинации лекарственных средств, пользователям Дарілія необходимо перейти на альтернативный метод контрацепции(например, контрацепция с помощью препаратов, которые содержат только прогестаген или негормональных методов). Застосвання Дарилія можно возобновить через 2 недели по завершению лечения с помощью этой комбинации лекарственных средств.

Фармакокінетичні взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на препарат Дарілія

Взаимодействия возможны с лекарственными средствами, которые индуктируют микросомальни ферменты. Это приводит к увеличению клиренса половых гормонов, что, в свою очередь вызывает изменения характера менструального кровотечения та/або потерю эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция ферментов может быть выявлена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается через несколько недель. Потом отмены лечения индукция ферментов может длиться около 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщины, которые принимают лекарственные средства, которые индуктируют ферменты, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к УПК. Барьерный метод следует применять в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его приложения.

Если терапия препаратом-индуктором начинается в период применения последних таблеток УПК из текущей упаковки, то прием активных таблеток из следующей упаковки УПК следует начать сразу после окончания активных таблеток в предыдущей упаковке, пропустивши прием таблеток плацебо.

Долгосрочное лечение

Женщинам при долгосрочной терапии действующими веществами, которые индуктируют ферменты печенки, рекомендуется барьерный или другой соответствующий негормональный метод контрацепции.

Нижеозначенные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным.

Действующие вещества, которые увеличивают клиренс УПК(снижение эффективности УПК через индукцию ферментов), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты, которые применяются при Вич-инфекции, : ритонавир, невирапин и ефавиренц; также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, которые содержат экстракт зверобоя(Hypericum perfiratum).

Действующие вещества с непостоянным влиянием на клиренс УПК

При одновременном приложении из УПК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С(ВГС), может повышать или снижать концентрации эстрогена или прогестинив в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией относительно медицинского применения лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, который принимается одновременно. При наличии любых сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптази.

Действующие вещества, которые снижают клиренс УПК(ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость возможных взаимодействий с ингибиторами ферментов все еще остается незъясованой.

Одновременное приложение с сильными ингибиторами CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или обоих действующих веществ.

В исследовании применения многократных доз дроспиренону(3 мг на сутки) /етинилестрадиолу(0,02 мг на сутки) совместно с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в течение 10 дней приводило к повышению AUC(0-24 год) дроспиренону и етинилестрадиолу в 2,7 и 1,4 раза соответственно.

При общем применении еторикоксибу в дозах от 60 мг до 120 мг на сутки вместе с комбинированными гормональными контрацептивами, которые содержат 0,035 мг етинилестрадиолу, наблюдалось повышение концентрации етинилестрадиолу в плазме в 1,4 -1,6 раза соответственно.

Влияние препарата Дарілія на другие лекарственные средства

УПК могут влиять на метаболизм других препаратов. Учитывая это, могут изменять концентрации действующих веществ в плазме крови и тканях − как повышать(например, циклоспорин), так и снижать(например, ламотриджин).

На основании исследований in vivo у женщин-добровольцев, которые применяли омепразол, симвастатин и мидазолам как субстраты-маркеры, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренону в дозе 3 мг с другими активными субстанциями, которые индуктируются цитохромом Р450, являются маловероятными.

Клинические данные свидетельствуют о том, что етинилестрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что в свою очередь, вызывает слабое(например теофиллин) или умеренное(например тизанидин) повышение их плазменных концентраций.

Другие формы взаимодействия

У пациентов с нормальной функцией почек одновременное применение дроспиренону и ингибиторов АПФ или нестероидных противовоспалительных средств(НПЗЗ) не показало значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение препарата Дарілія и антагонистов альдостерону или калийзберигаючих диуретиков не исследовалось. В этом случае необходимо исследование уровня калия в сыворотке крови в течение первого цикла приема препарата(см. также раздел "Особенности применения").

Лабораторные исследования

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты отдельных лабораторных анализов, таких как биохимические показатели функции печенки, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также уровень транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидзвъязувальний глобулин и фракции липидов/липопротеина, показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно происходят в пределах нормальных значений.

Дроспіренон увеличивает активность ренину и альдостерону в плазме, что вызван он умеренной антиминералокортикоидной активностью.

Особенности применения

Решение о назначении препарата Дарілія следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска женщины, которые существуют на данный момент, в том числе факторов риска развития венозной тромбоэмболии(ВТЕ), а также риска ВТЕ, связанного с приемом препарата Джаз, сравнительно с другими комбинированными гормональными контрацептивами(КГК) (см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Предупреждение

· При наличии любых состояний или факторов риска, отмеченных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Дарілія.

· В случае обострения или при первых проявлениях любых из указанных состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения приема препарата Дарілія.

· В случае подозреваемой или подтвержденной ВТЕ или АТЕ следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию через тератогенное влияние антикоагулянтов(кумарины).

Нарушение со стороны системы кровообращения

Риск возникновения венозной тромбоэмболии(ВТЕ)

Применение любых КГК повышает риск развития венозной тромбоэмболии(ВТЕ) у женщин, которые их применяют, сравнительно с теми, которые их не применяют. Применения препаратов, которые содержат левоноргестрел, норгестимат или норетистерон, ассоциируются с низшим риском ВТЕ. Применение других препаратов, таких как Дарілія, может приводить к повышению риска вдвое. Решение о применении препарата, который не принадлежит к группе препаратов с наименьшим риском развития ВТЕ, должно быть принято только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск развития ВТЕ, связанный с применением препарата Дарілія, степень влияния имеющихся у нее факторов риска и тот факт, что риск ВТЕ является наивысшим в течение первого года применения. По некоторым данным риск ВТЕ может расти при возобновлении применения КГК потом перерывы длительностью от 4 недель и больше.

Среди женщин, которые не применяют КГК и не являются беременными, частота возникновения ВТЕ представляет приблизительно 2 случаи на 10000 женщин на год. Однако у любой отдельно взятой женщины уровень риска может быть значительно выше в зависимости от имеющихся у нее основных факторов риска(см. ниже).

Встановлено1, что из 10 000 женщин, которые применяют КГК, что содержат дроспиренон, в 9 - 12 женщин разовьется ВТЕ в течение одного года. Это сравнивается с показателем 62 у женщин, которые применяют КГК, что содержат левоноргестрел.

В обоих случаях количество случаев ВТЕ за год были меньше, чем обычно ожидается в течение беременности или в послеродовом периоде.

ВТЕ может приводить к летальным последствиям у 1-2 % случаев.

Количество случаев ВТЕ на 10 000 женщин за один год

1 Эти показатели получены на основе всех данных эпидемиологических исследований с учетом относительных рисков, связанных с приемом разных КГК, в сравнении с применением КГК, что содержат левоноргестрел.

2 В среднем 5-7 случаи на 10 000 жінко-років на основе расчета относительного риска применения КГК, которые содержат левоноргестрел, сравнительно с таким у женщин, которые не получают КГК(около 2,3 - 3,6 случая).

Факторы риска развития ВТЕ

На фоне применения КГК риск развития венозных тромбоэмболических осложнений может значительно увеличиваться у женщин с дополнительными факторами риска, особенно при наличии множественных факторов риска(см. таблицу 1).

Препарат Дарілія противопоказан женщинам с наличием множественных факторов риска, в связи с чем их можно отнести к группе высокого риска развития венозного тромбоза(см. раздел "Противопоказания"). Если женщина имеет больше одного фактора риска, роста риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциируемых с каждым отдельным фактором, потому следует принимать во внимание общий риск развития ВТЕ. КГК не следует назначать, если соотношение польза/риск является неблагоприятным(см. раздел "Противопоказания").

Таблица 1

Факторы развития ВТЕ.

Нет единственной мысли относительно возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие и прогресс венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности, особенно в течение первых 6 недели после родов(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Симптомы ВТЕ(тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)

В случае возникновения нижеозначенных симптомов женщине следует срочно обратиться за медицинской помощью, и сообщить врачу о том, что она принимает КГК.

Симптомы тромбоза глубоких вен(ТГВ) могут включать у себя:

- односторонний отек ноги та/або стопы или отек участка вдоль вены на ноге;

- боль или повышенная чувствительность в ноге, которая может чувствоваться только при стоянии или ходьбе;

- видчкття жару в пораженной ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии(ТEЛА) могут включать у себя:

внезапная одышка незъясованой этиологии или ускоренное дыхание;

- внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;

- внезапная боль в грудной клетке;

- предбесчувственное состояние или головокружение;

- быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов(например одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть неправильно оценены как более распространены или менее тяжелые симптомы(например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосудов могут включать: внезапная боль, отек, острый живот и незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов глаза начальной симптоматикой может быть нечеткость зрения, которое не сопровождается болевыми ощущениями и которая может прогрессировать к потере зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск развития артериальной тромбоэмболии(ATE)

Эпидемиологические исследования выявили, что применение любых КГК ассоциируется с повышенным риском артериальной тромбоэмболии(инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий(например транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические явления могут приводить к летальным последствиям.

Факторы риска развития АТЕ

При применении КГК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий растет у женщин с факторами риска(см. таблицу 2). Препарат Дарілія противопоказан, если у женщины есть один серьезный или множественные факторы риска развития ATE которые могут повысить риск развития артериального тромбоза(см. раздел "Противопоказания"). Если женщина имеет больше одного фактора риска, роста риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциируемых с каждым отдельным фактором, потому следует принимать во внимание общий риск развития АТЕ. КГК не следует назначать, если соотношение польза/риск является неблагоприятным(см. раздел "Противопоказания").

Таблица 2

Факторы развития АТЕ.

Симптомы ATE

В случае возникновения нижчезазаначених симптомов женщине следует срочно обратиться за медицинской помощью, и сообщить врачу, что она принимает КГК.

Симптомами цереброваскулярного расстройства могут быть:

- внезапное онемение лица, слабость или онемение конечностей, особенно одностороннее;

- внезапное нарушение поступи, головокружения, потеря равновесия или координации;

- внезапное спутывание сознания, нарушения вещания или понимания;

- внезапное ухудшение зрения на одно или оба глаза;

- внезапная сильная или длительная головная боль без определенной причины;

- потеря сознания или обморок с судорогами или без них.

Временность симптомов может свидетельствовать о транзиторной ишемической атаке(ТІА).

Симптомами инфаркта миокарда(ІМ) могут быть:

- боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сжатия или распирание в груди, руке или за грудиной;

- дискомфортное ощущение с иррадиацией в спину, челюсть, горло, руку, желудок;

- ощущение переполненности желудка, нарушения пищеварения или удушье;

- усиленное потовыделение, тошнота, блюет или головокружение;

- чрезвычайная слабость, беспокойство или одышка;

- быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении УПК(> 5 годы), однако это утверждение залишаеться противоречивым, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например половое поведение и другие факторы, например инфицирование вирусом папилломы человека.

Цель-анализ данных 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска(ВР =3D 1,24) развития рака молочной железы у женщин, которые применяют УПК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания применения УПК.

Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые применяют или недавно применяли УПК, является незначительным в сравнении с общим риском рака молочной железы, а известные результаты исследований не подтверждают причинно-следственную связь. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, которые применяют УПК, так и биологическим действием УПК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-либо принимали УПК, клинически менее выражен, чем в тех, кто никогда не принимал УПК.

В поодинокихх случаях у женщин, которые применяют УПК, наблюдались доброкачественные, а еще реже − злокачественные опухоли печенки. В отдельных случаях эти опухоли вызывали опасное для жизни внутрибрюшное кровотечение. В случае возникновения сильной боли в эпигастральном участке, увеличение печенки или признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печенки у женщин, которые принимают УПК.

Прием высокодозированных УПК(0,05 мг етинилестрадиолу) снижает риск рака эндометрию и яичников. Остается подтвердить, или эти данные могут касаться и низькодозових КОК.

Другие состояния

Прогестероновий компонент препарата Дарілія является антагонистом альдостерону с калийзберигаючими свойствами. В большинстве случаев не применение не ожидается повышение уровней калия в сыворотке крови. Тем не менее, в клиническом исследовании у некоторых пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек и сопутствующим применением калийзберигаючих лекарственных средств уровни калия в сыворотке крови кое-что, но не существенно

повышались во время применения дроспиренону. Поэтому рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови во время первого цикла приема препарата у пациентов с почечной недостаточностью. Указанным пациенткам также рекомендовано перед началом применения препарата удерживать уровень калия сыворотки крови не выше верхнего предела нормы, особенно при одновременном применении калийзберигаючих лекарственных средств(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Женщинам с гипертриглицеридемией или или семейным анамнезом относительно этого нарушения, принадлежат к группе риска развития панкреатита при применении УПК.

Хотя незначительное повышение артериального давления было описано у многих женщин, которые принимают УПК, клинически значимое повышение артериального давления является одиночным явлением. Лишь в редких случаях необходимо немедленное прекращение приема УПК.

В случае длительной артериальной гипертензии или невозможности контролировать показатели давления с помощью антигипертензивных средств, женщинам, которые принимают УПК, следует прекратить их приложение. Если это целесообразно, применение УПК можно возобновить после достижения нормотонии с помощью антигипертензивной терапии.

Сообщалось о возникновении или обострении отмеченных ниже заболеваний во время беременности и при применении УПК, но их взаимосвязь с применением естрогенив/прогестинив не является окончательно выясненным: желтуха та/або зуд, связанный с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолітико-уремічний синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные естрогени могут повлечь или усилить симптомы ангионевротического отека.

Метаболизм стероидных гормонов может быть слабым у пациентов с нарушением функции печенки. Острые или хронические расстройства функции печенки могут нуждаться прекращения применения УПК, пока показатели функции печенки не вернутся в пределы нормы и причинную связь из УПК будет исключен.

. При рецидиве холестатической желтухи та/або зуда, которые вызваны холестазом, что раньше возникали в период беременности или предыдущего применения половых гормонов, принятия УПК следует прекратить.

Хотя УПК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных относительно потребности изменять терапевтический режим для женщин с диабетом, которые принимают низькодозовани УПК(что содержат ≤ 0,05 мг етинилестрадиолу). Однако женщины, которые страдают на сахарный диабет, должны быть под постоянным тщательным надзором особенно в начале применения УПК.

Случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также наблюдались во время применения УПК.Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин из хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазми, должны избегать длительного влияния прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время принятия УПК.

Вспомогательные вещества

1 активная таблетка содержит 48,53 мг лактозы моногидрату, 1 таблетка плацебо содержит 37,26 мг лактозы безводной.

При наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы, в случае пребывания на безлактозной диете следует учитывать отмеченное количество лактозы.

Препарат Дарілія содержит соевый лецитин(0,07 мг в 1 таблетке), потому пациенткам с гиперчувствительностью к арахису или сое не следует принимать это лекарственное средство.

Таблетки плацебо содержат краситель "Желтое мероприятие"(Е 110), которое может повлечь аллергические реакции.

Медицинское обследование.

Перед началом или возобновлением приема препарата Дарілія рекомендуется собрать полный медицинский анамнез(включая семейный анамнез), пройти медицинское обследование и исключить беременность. Следует измерять артериальное давление, провести объективное исследование, принимая во внимание противопоказание(см. раздел "Противопоказания") и особенности применения(см. раздел "Особенности применения"). Важно обратить внимание женщин на риск возникновения венозного и артериального тромбоза, включая риск при применении препарата Дарілія в сравнении с таким при применении других КГК, относительно симптомов ВТЕ и АТЕ, а также на известные факторы риска и действия в случае подозрения на тромбоз.

Пациенткам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию для медицинского применения лекарственного средства и придерживаться рекомендаций, которые содержатся в ней.

Частота и характер медицинских обзоров должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины.

Следует предупредить пациентку, что гормональные контрацептивы не защищают от заражения Вич-инфекцией(СПИДОМ) и других заболеваний, которые передаются половым путем.

Снижение эффективности.

Эффективность УПК может снижаться в случае пропуска приема активных таблеток(см. раздел "Способ применения и дозы"), расстройств желудочно-кишечного тракта в период приема активных таблеток(см. раздел "Способ применения и дозы") или при одновременном применении других лекарственных средств(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Контроль цикла.

При применении УПК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения(кровомазання или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения препарата. Если после 3 менструальных циклов такие кровотечения продолжаются, их следует считать серьезными.

Если нерегулярные кровотечения продолжаются или случаются после нескольких нормальных циклов, необходимо рассмотреть вопрос о негормональных причинах и провести соответствующие диагностические мероприятия(при необходимости, кюретаж) для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У некоторых женщин может не наступить кровотечение отмены во время перерыва в приеме препарата. Если прием УПК видбувувся согласно указаниям, описанным в разделе "Способ применения и дозы", беременность маловероятна. Однако если применение контрацептива осуществлялось нерегулярно или если кровотечения отмены отсутствуют в течение двух циклов, перед продолжением применения УПК необходимо исключить беременность.

Повышение уровня АЛТ

Во время клинических исследований при участии пациентов, которые проходили курс лечения вирусного гепатита С(ВГС), с помощью лекарственных средств, которые содержат омбітасвір/парітапревір/ритонавір и дасабувир, из рибавирином или без него, было отмечено значительное повышение уровня трансаминаз(АЛТ), что превышало верхний предел нормы в 5 разы. Это происходило со значительно большей частотой у женщин, которые использовали лекарственные средства, которые содержат етинилестрадиол, такие, как комбинированные гормональные контрацептивы(КГК) (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность.

Препарат Дарілія противопоказан в период беременности.

В случае наступления беременности во время применения препарата Дарілія, его прием необходимо прекратить немедленно. Однако результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышение риска появления врожденных пороков у детей, рожденных женщинами, которые принимали пероральные контрацептивы к беременности, так же, как и на существование тератогенного действия при неумышленном приеме пероральных контрацептивов в течение беременности.

В исследованиях на животных были выявлены побочные эффекты в период беременности и лактации

( см. раздел "Фармакологические свойства"). Основываясь на этих данных, нельзя исключить побочных эффектов, связанных с гормональным влиянием соединенных действующих веществ. Однако общий опыт применения УПК во время беременности не свидетельствует о существующем нежелательном влиянии у человека.

Известные даны относительно применения препарата Дарілія в во время беременности слишком ограничены для того, чтобы можно было сделать выводы относительно негативного влияния препарата Дарілія на ход беременности, здоровья плода или новорожденный. На данное время нет никаких соответствующих эпидемиологических данных.При возобновлении применения препарата Дарілія следует учитывать повышение риска развития ВТЕ в послеродовом периоде(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Период кормления груддю.

УПК могут влиять на кормление груддю, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. Принимая во внимание это, УПК не рекомендуется принимать в период кормления груддю. Небольшие количества контрацептивных стероидов та/або их метаболити могут проникать в грудное молоко во время применения УПК. Эти количества могут повлиять на дитину.Фертильнисть.

Препарат Дарілія показан для предупреждения беременности. Информацию относительно возобновления фертильности см. в разделе "Фармакологические свойства".

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не проводили исследований относительно влияния на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами. У женщин, которые принимают комбинированные оральные контрацептивы не сообщалось о влиянии на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

В одной блистерний упаковке содержится 28 таблетки(24+4) : 24 таблетки белого или почти белого цвета(активные таблетки) и 4 таблетки зеленого цвета(таблетки плацебо -неактивни).

Как принимать препарат Дарілія(24+4)

Таблетки необходимо принимать ежедневно приблизительно в одно и то же время, в случае необходимости, запивая небольшим количеством жидкости, в последовательности, отмеченной на блистерний упаковке. Перерывов между приемом таблеток быть не должно. Необходимо принимать по 1 таблетке на сутки в течение 28 дней подряд. Прием таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать после приема последней таблетки из предыдущей упаковки. Менструальноподібна кровотечение обычно наступает на 2-3-й день после начала приема таблеток плацебо(таблетки зеленого цвета в последнем ряду) и не обязательно заканчивается к началу приема таблеток из новой упаковки.

Как начать прием препарата Дарілія(24+4)

Если гормональные контрацептивы в предыдущий период(прошлый месяц) не применяли. Прием таблеток следует начинать в первый день менструального цикла(то есть в первый день менструального кровотечения).

Переход из другого комбинированного гормонального контрацептива(таблетки, влагалищное кольцо или трансдермальний пластырь). Женщина должна начать прием препарата Дарілія на следующий день после привычного перерыва или после приема последней неактивной таблетки предыдущего комбинированного гормонального контрацептива(КГК). При переходе из влагалищного кольца или трансдермального пластыря прием таблеток Дарілія желательно начинать в день удаления предыдущего средства, но не позже дня, запланированного применения влагалищного кольца или трансдермального пластыря.

Переход из метода, который базируется на применении лишь прогестагену(мини-пили, инъекции, имплантаты) или внутриматочной системы из прогестагеном(ВМС). Женщина может

начать прием препарата Дарілія в любой день после прекращения приема "мини-пили"(в случае имплантата или внутриматочной системы - в день их удаления, в случае инъекции - вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дни приему препарата.

После аборта в И триместре беременности. Применение препарата следует начать немедленно в тот же день после операции. В таком случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

После родов или аборта в ІІ триместре беременности. Если женщина кормит груддю -

см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю".

Женщинам необходимо рекомендовать начинать прием препарата Дарілія с 21-28-го дня после родов или аборта в ІІ триместре беременности. Если женщина позже начинает прием таблеток, следует рекомендовать дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дни приему таблеток. Однако если половой акт уже состоялся, то перед началом применения КГК необходимо исключить беременность или женщине следует дождаться первой менструации.

Пропуск приема таблетки.

На пропуск приема зеленой таблетки плацебо из 4-го ряда можно не учитывать. Однако ее надо выбросить, во избежание случайного удлинения плацебо-фазы. Указания, которые приводятся ниже, касаются только пропуска активных таблеток белого цвета.

Если опоздание в приеме таблетки не превышает 24 часов, противозачаточное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку надо принять сразу, как только вспомнили об этом. Следующую таблетку из этой упаковки следует принимать в привычное время.

Если опоздание с приемом пропущенной таблетки превышает 24 часы, контрацептивная защита может уменьшиться. В таком случае необходимо руководствоваться двумя основными правилами:

1. Рекомендованный перерыв в приеме гормональных таблеток представляет 4 дни; прием препарата нельзя прерывать больше чем на 7 дни.

2. Адекватное притеснение системы гіпоталамус-гіпофіз-яєчники достигается при непрерывном приеме таблеток в течение 7 дней.

В соответствии с этим в повседневной жизни следует руководствоваться такими рекомендациями:

Дни 1-7

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно быстрее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в привычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дни следует использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. Если в предыдущие 7 дни состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблетки пропущены и чем ближе этот пропуск к фазе таблеток плацебо, тем высший риск беременности.

Дни 8-14

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно быстрее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в привычное время. Если женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней перед пропуском, нет необходимости применять дополнительные противозачаточные средства. Иначе или при пропуске больше чем одной таблетки рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.

Дни 15-24

Достоверность снижения контрацептивного эффекта значительна из-за приближения фазы таблеток плацебо. Однако при соблюдении схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одного из следующих вариантов, то не возникнет необходимости применять дополнительные контрацептивные средства при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска. В ином случае рекомендуется придерживаться первого из отмеченных ниже вариантов и использовать дополнительные методы контрацепции в течение следующих 7 дни.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно быстрее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в привычное время, пока активные таблетки не закончатся, но 4 таблетки плацебо принимать не следует, нужно сразу начать прием таблеток из следующей блистерной упаковки. Маловероятно, что у женщины начнется менструальноподибна кровотечение к окончанию приема таблеток из второй упаковки, хотя при приеме таблеток могут наблюдаться кровъянисти выделение или прорывное кровотечение.

2. Женщине можно также посоветовать прекратить прием активных таблеток из текущей блистерной упаковки. Вместо активных таблеток следует принять таблетки плацебо из последнего ряда в течение 4 дней, включая дни пропуска таблеток, а потом начать прием таблеток из следующей блистерной упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток и у нее отсутствует менструальноподибна кровотечение во время первого привычного перерыва в приеме препарата, следует рассмотреть вероятность беременности.

Рекомендации в случае нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.

В случае тяжелых нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта(блюют, диареи) возможно неполное всасывание препарата. В таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции. Если в течение 3-4 часов после приема активной таблетки случилось блюет, необходимо как можно быстрее принять новую таблетку(из другой упаковки), которая заменит предыдущую. Новую таблетку необходимо принять на протяжении 24 часов после привычного времени приема. Если прошло больше 24 часов, необходимо придерживаться правил приема препарата, отмеченных в разделе "Пропуск приема таблетки". Если женщина не хочет изменять свою привычную схему приема препарата, ей необходимо принять дополнительную(і) таблетку(и) из другой упаковки.

Как сместить время возникновения кровотечения "отмены". Чтобы задержать день начала менструации, женщине следует пропустить прием таблеток плацебо и начать прием активных таблеток Дарілія с новой упаковки. При желании срок приема можно продлить вплоть до окончания второй упаковки. При этом могут наблюдаться прорывное кровотечение или кровъянисти выделение. Регулярное применение препарата Дарілія возобновляется после приема фазы таблеток плацебо.

Чтобы сместить наступление менструации на другой день недели, рекомендуется сократить фазу плацебо на желательное количество дней. Следует отметить, что чем короче будет перерыв, тем высшая вероятность отсутствия менструальноподибной кровотечения и высший риск возникновения прорывного кровотечения или кровъянистих выделений на протяжении периода приема таблеток из следующей упаковки(как в случае задержки наступления менструации).

Подготовка к использованию полосы недельного календаря-стикера

Для того, чтобы помочь пациентке следить за приемом таблеток, в упаковку вложен недельный календар-стикер, на котором обозначены 7 дни недели.

Женщина должна выбрать самоклеючу полоску календаря, обозначения на которой начинается со дня недели, когда она начинает принимать таблетки. Например, если она начинает принимать таблетки в среду, выбирает наклейку-полоску, которая начинается с обозначения "Сэр". ("Среда").

Приложить символ "ð" на полоске к тому же символу на блистерний упаковке и приклеить полоску на блистер на место обведенное линией. Каждый день недели будет обозначен параллельно к линии расположения таблеток в блистерний упаковке. Таким образом можно видеть, в какой день недели женщина принимает таблетку. Необходимо принимать таблетки в последовательности, отмеченной на блистерний упаковке, пока не будут приняты все 28 таблетки.

В течение 4 дней, когда женщина принимает зеленые таблетки плацебо, должно начаться менструальноподибна кровотечение. Она, как правило, начинается на 2-й или 3-й день после приема последней белой активной таблетки Дарілія.

После того, как женщина приняла последнюю зеленую таблетку, необходимо начать применение таблеток из новой блистерной упаковки и применять следующую полоску семидневного календаря-стикера, невзирая на то, или закончились кровотечение отмены, или нет.

Это значит, что женщина начнет применение каждой полоски недельного календаря в тот же день недели и что кровотечение отмены будет происходить в те же дни каждого месяца.

Деть

Препарат показан для применения по назначению врача только после наступления постоянных менструаций.

Передозировка

Доныне нет никаких данных о передозировке препарата Дарілія.

На основании общих данных о применении УПК выделяют такие симптомы, которые могут наблюдаться при передозировке, : тошнота, блюет, а у молодых женщин - незначительное влагалищное кровотечение. Никаких антидотов не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Побочные реакции

Самые серьезные побочные эффекты, связанные с применением УПК, описанные в разделе "Особенности применения".

При одновременном применении дроспиренону и етинилестрадиолу сообщалось о следующих побочных реакциях:

* Нерегулярность менструаций обычно проходит при продолжении применения препарата.

Описание отдельных нежелательных реакций

У женщин, которые принимали КГК, наблюдался повышенный риск развития артериальных или венозных тромботичних/тромбоэмболических осложнений, в том числе инфаркту миокарда, инсульта, тразиторних ишемических атак, венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии. Более детальная информация отмечена в разделе "Особенности применения".

Нижеозначенные серьезные побочные реакции были зарегистрированы у женщин, которые принимают противозачаточные средства(см. раздел "Особенности применения"), :

- венозные тромбоэмболические расстройства;

- артериальные тромбоэмболические расстройства;

- артериальная гипертензия;

- опухоли печенки;

- появление или ухудшения состояний, связь которых с приемом УПК не выяснена окончательно : болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолітико-уремічний синдром, холестатическая желтуха;

- хлоазми;

- острые или хронические нарушения функции печенки, которые могут нуждаться отмены применения УПК к нормализации показателей функции печенки;

- у женщин с наследственной склонностью к ангионевротическому отеку экзогенные естрогени могут повлечь или усилить симптомы ангионевротического отека.

Частота диагностирования рака молочной железы среди женщин, которые принимают УПК, несколько повышенная. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается изредка, увеличение количества случаев диагностирования рака молочной железы у женщин, которые применяют в настоящее время или недавно применяли УПК, является незначительным относительно уровня общего риска рака молочной железы. Взаимосвязь с применением УПК неизвестна. Подробную информацию см. в разделах "Противопоказания" и "Особенности применения".

Взаимодействия

Прорывные кровотечения та/або снижения контрацептивного действия может возникнуть в результате взаимодействия других лекарственных средств(индукторов ферментов) с пероральными контрацептивами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения являются очень важными. Это дает возможность осуществлять контроль за соотношением польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от влияния света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 28(24+4) таблетки в блистере; по 1(124+4) или по 3(324+4) блистеры в картонной упаковке. В картонную упаковку вложен плоский картонный футляр для хранения блистера и недельный календар-стикер.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Н- 1103, Будапешт, ул. Демреї, 19-21, Венгрия.