Дакарбазин Медак

Инструкция по применению

(DACARBAZINE MEDAC)

Состав

действующее вещество: dacarbazine;

1 флакон содержит дакарбазину цитрат в перечислении на дакарбазин 100 мг или 200 мг, или

500 мг, или 1000 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводна, маннит(Е 421).

Врачебная форма. Порошок для приготовления раствора для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или свитло-жовтого цвета порошок или спеченная масса.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Алкілуючі соединения.

Код АТХ L01A X04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дакарбазин - алкилуючий цитостатическое средство триазеновой структуры.

Механизм действия заключается в притеснении роста клеток(что не связано с клеточным циклом) и у ингибуванни синтеза ДНК. Дакарбазин также имеет алкилуючий эффект и может включаться в другие цитостатические механизмы.

Считается, что сам дакарбазин не имеет антинеопластического эффекта, но в результате микросомального N- деметилирования он быстро превращается в 5-амино-имидазол-4-карбоксамид и метильний катион, которые предопределяют алкилуючу действую дакарбазину.

Фармакокинетика.

Потом внутришевенного введение дакарбазин быстро проникает в ткани. Связывание с белками плазмы крови представляет 5 %. Кинетика в плазме крови двофазова, с начальным периодом полувыведения 20 минуты и терминальным - приблизительно 0,5-3,5 часы. Дакарбазин является неактивным, пока не метаболизуеться в печенке цитохромом P 450, что приводит к образованию активных N- деметилеваних соединений НММТІС и МТІС. Этот процесс катализируется ферментами CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1.

МТІС в дальнейшем метаболизуеться к 5-амино-имидазолу-4-карбоксамиду(АІС). Дакарбазин подлежит в печенке как гидроксилированию, так и деметилюванню. Приблизительно 20-50 % лекарственного средства выводится в неизмененном состоянии почками за счет канальцевой секреции в течение 6 часов.

Доклинические данные безопасности

Дакарбазин проявляет мутагенные, канцерогенные и тератогенные эффекты, которые были выявлены в ходе экспериментальных исследований.

Клинические характеристики

Показание

Злокачественная метастазирующая меланома.

В составе комбинированной химиотерапии:

- болезнь Ходжкіна;

- прогрессирующая саркома м¢каких тканей(кроме мезотелиомы, саркомы Капоші) у взрослых.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к дакарбазину или к любой другой составляющей препарата;

- период беременности или кормления груддю;

- лейкопения та/або тромбоцитопения;

- тяжелая печеночная та/або почечная недостаточность

- у пациентов с сопутствующим проведением вакцинации против желтой лихорадки или с сопутствующим применением фотемустину.

Особенные меры безопасности. Следует придерживаться стандартных мер предосторожностей при работе с цитотоксическими лекарственными средствами, которые имеют тератогенный, мутагенный и канцерогенный эффект.

Дакарбазин - противоопухолевый агент. Прежде чем открыть флакон, необходимо ознакомиться с правилами работы с цитостатиками.

Дакарбазин можно открывать лишь опытным мед. работникам. Так же, как и во всех случаях работы с цитостатиками, следует избегать влияния препарата на персонал. В период беременности следует избегать любого контакта с цитостатиками. Приготовление раствора проводить в специальном месте, работая над подносом, который можно мыть, или над адсорбирующей бумагой, под которую подстилать пластиковую подстилку.

Нужно одевать соответствующие защитные очки, перчатки, маску на лицо и передник. Шприцы и средства для введения следует тщательным образом собирать, чтобы обеспечить их герметичность и избежать истекания раствора препарата.

При попадании раствора на любую поверхность ее след немедленно тщательным образом вымыть, также вымыть руки и лица.

В случае истекания раствора жидкость убирать с помощью адсорбирующего материала. Весь контаминированный материал подлежит утилизации(сжиганию).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В случае предыдущего или сопутствующего лечения препаратами, которые делают неблагоприятное действие на костный мозг(цитостатические агенты, радиотерапия), возможное усиление миелотоксичности дакарбазину.

Изучение метаболизма не проводилось, но известно, что гидроксилування начального вещества способствует усилению ее противоопухолевого действия. Дакарбазин метаболизуеться в печенке с помощью P 450(CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1). Это необходимо учитывать в случае одновременного назначения лекарственных средств, что метаболизуються этими же ферментами.

Дакарбазин может усиливать фотосенсибилизирующее действие метоксипсоралена.

Особенности применения

Терапию должен проводить опытный врач онколог-гематолог в медицинских заведениях, где есть возможность проверить клинические, биохимические и гематологические показатели в течение и после терапии.

Если появились реакции гиперчувствительности или функциональная почечная или печеночная недостаточность, следует немедленно прекратить лечение дакарбазином. Если наблюдаются окклюзивные заболевания печеночных вен, дальнейшее лечение этим препаратом противопоказанное.

Примечание. Врач должен знать о тяжелом осложнении терапии(что редко возникает и является следствием некроза печенки), предопределенном закупориванием внутрипеченочных вен. Поэтому необходимо проводить периодический контроль размера печенки, ее функции и анализ крови(особенно уровень эозинофилов). В некоторых случаях при подозрении на обструкцию вен является эффективной ранняя терапия высокими дозами кортикостероидов(например гидрокортизон 300 мг на сутки) из или без гепарина или тканевых активаторов плазминогену.

Длительная терапия может повлечь кумулятивное токсичное действие на костный мозг.

Учитывая возможное подавление функции костного мозга, необходимо периодически проводить проверку уровня лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов в крови. Притеснение гемопоэза может быть основанием для временного или окончательного прекращения терапии этим препаратом. Екстравазація препарата во время внутривенного введения приводит к повреждению тканей и сильной боли.

Дакарбазин есть имуносупресантом средней интенсивности.

В течение терапии дакарбазином необходимо воздерживаться от приема алкоголя и гепатотоксических препаратов.

Мужчинам рекомендуется пользоваться надежными средствами контрацепции в течение лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Применение в период беременности или кормления груддю.

В опытах на животных дакарбазин выявил мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие. У человека также существует риск тератогенного действия.

Дакарбазин нельзя применять в период беременности или кормления груддю.

Потенциальный риск для женщин репродуктивного возраста : следует избегать беременностей во время лечения дакарбазином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дакарбазин может влиять на способность руководить автомобилем или работать со сложными механизмами через побочные реакции со стороны центральной нервной системы, тошноту и блюет.

Способ применения и дозы

Применять внутривенно. Терапию должен проводить врач, который имеет опыт работы в онкологии и гематологии.

Дакарбазин чувствительный к действию солнечного света. Все растворы дакарбазину необходимо защищать от действия света, а также и во время введения(стойкий к свету инфузионный набор).

Введение следует проводить очень осторожно, избегая попадания раствора дакарбазину в ткани, ведь это может вызывать повреждение тканей и боль в месте введения. Если екстравазация состоялась, введение следует немедленно прекратить, а остаток дозы ввести в другую вену.

Злокачественная меланома.

При монотерапии дакарбазин назначать, как правило, в дозе 200-250 мг/м2 поверхности тела в виде внутривенной инъекции 1 раз в сутки в течение 5 суток, повторные курсы - каждые 3 недели.

Как альтернативу внутривенной болюсний инъекции раствор дакарбазину можно вводить способом короткодлительной инфузии(в течение 15-30 минут).

Также возможно назначать дакарбазин как внутривенную инфузию в дозе 850 мг/м2 1 раз в сутки и потом 1 раз каждые 3 недели.

Болезнь Ходжкіна.

Дакарбазин назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела на сутки(внутривенно) каждые 15 сутки. В этом случае дакарбазин применять в комбинации из доксорубицином, блеомицином и винбластином(ABVD режим дозирования).

Саркома мягких тканей у взрослых.

Для лечения саркомы мягких тканей у взрослых дакарбазин назначать в дозе 250 мг/м2 на сутки внутривенно(1-5 дни) в комбинации из доксорубицином каждые 3 недели(ADIC).

Во время терапии дакарбазином нужно делать периодическую проверку показателей крови, функционального состояния почек и печенки. Поскольку часто наблюдаются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, рекомендуется проводить пидтримуючу терапию и применять протиблювальни средства.

Поскольку могут возникнуть желудочно-кишечные и гематологические нарушения, перед каждым курсом терапии дакарбазином необходим тщательный анализ показателя риск-польза.

Длительность лечения.

Длительность лечения врач определяет индивидуально для каждого случая, учитывая много факторов(тип и стадия заболевания, комбинированная терапия, побочные эффекты и лечебный эффект, которые вызывает дакарбазин и тому подобное). В случае болезни Ходжкіна обычно рекомендуется провести 6 циклы ABVD комбинированной терапии. В случае саркомы мягких тканей и злокачественной меланомы длительность лечения определяется эффективностью дакарбазину и толерантностью к нему пациента.

Скорость введения.

Дозы меньше 200 мг/м2 можно медленно вводить как внутривенную инъекцию. Большие дозы дакарбазину(от 200 до 850 мг/м2) следует вводить как внутривенную инфузию в течение 15-30 минут.

Рекомендуется сначала проверить проходность сосуда путем введения 5-10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий или 5 % раствора глюкозы. Эти же самые растворы использовать для промывания флакона после инъекций от остаточных количеств препарата.

При растворении в воде без дальнейшего разведения 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций или 5 % раствором глюкозы полученный раствор препарата(100 или 200 мг дакарбазину) является гипоосмолярним(100 мОсмоль/кг), потому его следует вводить медленно, свыше 1 минуты, вместо быстрого болюсного внутривенного введения за несколько секунд.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью.

Если у пациента лишь незначительное нарушение функции почек или печенки, корректировки дозы необязательно. У больных с комбинированной почечной и печеночной недостаточностью увеличивается время выведения дакарбазину. Однако до сих пор нет никаких утвержденных рекомендаций относительно уменьшения дозы для таких больных.

Люди пожилого возраста.

Нет никаких рекомендаций относительно применения дакарбазину людям пожилого возраста, поскольку отсутствует достаточный опыт применения этого препарата данной категории пациентов.

Педиатрическая практика.

Пока что отсутствует достаточное количество информации относительно применения дакарбазину в педиатрии.

Приготовление раствора для внутривенного введения.

Раствор готовить непосредственно перед введением, использовать немедленно.

Дакарбазин чувствительный к солнечному свету, потому все средства для приготовления и введения раствора необходимо защищать от света, например системы для вливания из поливинилхлорида, стойкие к свету.

При использовании обычных систем для вливания их следует обвертывать УФ-стійкою фольгой.

а) Приготовление раствора дакарбазину(дозирование 100 мг и 200 мг)

Асептически вводить нужное количество воды для инъекций(дакарбазин 100 мг - в 10 мл, 200 мг - в 20 мл) в флакон с препаратом и стряхивать к полному растворению. Свежеприготовленный раствор вводить как медленную инъекцию.

Для внутривенной инфузии получен свежеприготовленный раствор разводить в 200-300 мл
0,9 % раствору натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора глюкозы. Этот раствор вводить как короткодлительную внутривенную инфузию в течение 15-30 минут.

б) Приготовление раствора дакарбазину(дозирование 500 мг и 1000 мг)

Асептически вводить 50 мл воды для инъекций в флакон с препаратом и стряхивать к полному растворению. Полученный раствор разводить в 200-300 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора глюкозы. Этот раствор вводить как внутривенную инфузию в течение
20-30 минуты.

Порошок дакарбазину можно использовать лишь одноразово. Перед введением раствор визуально проверять, использовать лишь прозрачный, практически свободный от нерастворенных частиц раствор.

Любую часть содержимого флакона, который остается после приготовления раствора, следует уничтожать, равно как и растворы, которые не прошли визуальной проверки.

Все материалы, которые использовали при изготовлении и введении раствора, необходимо утилизировать(сжигать).

Деть.

Дакарбазин не рекомендуется для применения детям, учитывая недостаточное количество данных относительно применения препарата этой категории пациентов.

Передозировка

Первыми ожидаемыми осложнениями при передозировке дакарбазину являются подавления функции костного мозга, в конечном итоге аплазия костного мозга, которая возникает через 2 недели. Уменьшение уровня лейкоцитов и тромбоцитов может наблюдаться на 4-й неделе. Даже если передозировка лишь подозревается, необходимо проводить долговременный мониторинг показателей крови пациента.

Не следует допускать передозировки дакарбазином. Специфический антидот неизвестен.

Побочные реакции

Побочные реакции классифицируются за частотой возникновения : очень распространены(> 1/10), распространенные(> 1/100, < 1/10), нераспространенные(> 1/1000, < 1/100), редко распространенные(> 1/10000, < 1/1000), очень редко распространенные(< 1/10000), включая одиночные случаи.

Инфекции и инвазия : редко распространены - инфекции.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: распространены - анемия, лейкопения, тромбоцитопения; редко распространены - панцитопения, агранулоцитоз. Последние зависят от дозы и отсрочены, с низкой частотой, что возникают после 3-4 недели.

Со стороны иммунной системы: редко распространены - анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: редко распространены - головная боль, ухудшение зрения, спутывание сознания, судороги, парестезия лица.

Со стороны сосудов: редко распространены - приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: распространены - анорексия, тошнота, блюет; редко распространены - диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко распространены - обструкция печеночной вены - к некрозу печенки, увеличения активности печеночных ферментов.

Со стороны сечевидильной системы: редко распространены - почечная недостаточность.

Со стороны кожи и кожных придатков : нераспространены - аллопеция, гиперпигментация, фотосенсибилизация; редко распространены - эритема, макулопапулезна екзантема, крапивница.

Общие и местные нарушения: нераспространены - гриппоподобный синдром; редко распространены - воспаление в месте введения.

Лабораторные показатели: редко распространены - повышение уровня печеночных энзимов.

Нарушение функции пищеварительного тракта, такие как анорексия, тошнота, блюет - общие и тяжелые. Редко наблюдалась диарея.

Часто наблюдались изменения в анализе крови(анемия, лейкопения, тромбоцитопения) дозозависимые и отсроченные, с низкой частотой, что возникают после 3-4-й недели. Были описаны редко распространенные случаи панцитопении и агранулоцитоза.

После применения дакарбазину наблюдались гриппоподобный синдром с усталостью, ознобом, лихорадкой и мышечной болью. Эти симптомы могут повторяться и после следующих введений.

Редко может наблюдаться повышение активности печеночных ферментов(например щелочной фосфатазы).

Во время монотерапии дакарбазином или в комбинированной терапии редко наблюдался некроз печенки в результате закупорки внутрипеченочных вен(вено-облітеруюча болезнь печенки), который возникал в течение второго цикла лечения. Имели место лихорадка, эозинофилия, боль в животе, увеличение печенки, желтуха и шок. Симптомы прогрессировали в течение нескольких часов или дней. Поскольку были сообщения о летальном следствии, следует внимательно и часто проверять размер и функции печенки, а также проводить анализ крови(особенно содержимое эозинофилов). В одиночных случаях при подозрении на вено-облітеруючу болезнь была успешной терапия с высокой дозой кортикостероидов(например гидрокортизон 300 мг на сутки) или без фибринолитических агентов, подобных гепарину или тканевым активаторам плазминогену.

Раздражение и некоторые побочные реакции, которые возникают в месте введения, считаются результатом формирования продуктов фотодеградации.

Редко наблюдалось нарушение функции почек с повышением в крови концентрации веществ, которые выводятся с мочой.

Редко могут наблюдаться побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головная боль, нарушение зрения, галлюцинации, сонливость и судороги.

После инъекции могут наблюдались парестезия и приливы.

Очень редко могут наблюдаться аллергические реакции на коже, такие как эритема, макулопапулезна эритема или крапивница.

Нечасто могут наблюдаться аллопеция, гиперпигментация и фоточувствительность кожи. Были описаны жидкие случаи анафилактических реакций.

Паравенозна инъекция может привести к местной боли и некрозу.

Отчеты о нежелательных врачебных реакциях.

Отчеты о нежелательных врачебных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения любых врачебных реакций следует сообщить врачу.

Срок пригодности. 3 годы.

Срок пригодности возобновленного раствора : химическая и физическая стабильность хранилась в течение 24 часов при температуре 20 °С в защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения раствор необходимо использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за длительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 часы и температуры 2-8 °C, если разведения не проводили в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Возобновлен и в дальнейшем разведенный раствор следует использовать немедленно.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке для защиты от света.

Несовместимость

Дакарбазин за химической структурой несовместимый с гепарином, гидрокортизоном, L- цистеином и натрию гидрокарбонатом.

Упаковка. По 10 стеклянные флаконы по 100 мг или по 200 мг дакарбазину в картонных упаковках; по 1 стеклянному флакону по 500 мг или по 1000 мг дакарбазину в картонных упаковках.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпеціальпрепарате мбХ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.