Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ГІКАМТИН™

(HYCAMTIN™)

Состав

действующее вещество: топотекан;

1 капсула содержит 0,25 мг или 1 мг топотекану в форме топотекану гидрохлорида;

вспомогательные вещества: масло растительная гидрогенизировано, глицеролу моностеарат; состав капсулы : титану диоксид(Е 171), желатин, чернило черное для надписи, которая содержит железа оксид черный(Е 171); шеллак, этанол безводный, пропиленгликоль, 2-бутанол, раствор аммиака концентрирован, калию гидроксид. Капсула 1 мг содержит также железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсулы 0,25 мг - непрозрачные, белого или желтовато-белого цвета твердые желатиновые капсулы размером 2 с надписью HYCAMTIN и 0,25 mg; капсулы 1 мг - непрозрачные, розового цвета твердые желатиновые капсулы размером 2 с надписью HYCAMTIN и 1 mg.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Код АТХ L01X X17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Противоопухолевая активность топотекану заключается в притеснении активности Топоізомерази-І - ферменту, который принимает непосредственное участие в репликации ДНК. Топотекан подавляет Топоізомеразу-І путем стабилизации ковалентного комплекса фермента и расщепленной нити ДНК, которая является промежуточным звеном каталитического механизма. Клеточными последствиями притеснения Топоізомерази-І топотеканом является индукция протеинасоцийованих одиночных разрывов цепи ДНК.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику топотекану при пероральном приложении в дозе 1,2-3,1 мг/м2 и 4 мг/дозу на сутки в течение 5 дней изучали с привлечением больных раком.

Биодоступность перорального топотекану(общего и лактону) у людей представляет приблизительно 40%.

Топотекан быстро адсорбируется с пиком концентрации в плазме крови через 1-2 часы после перорального приема. Концентрация в плазме крови уменьшается биекспоненциально, фармакокинетика является дозозависимой. При повторном суточном приложении незначительная или полностью отсутствующая кумуляция, нет признаков изменения фармакокинетичних параметров при многократном дозировании. Связывание топотекану с белками плазмы крови низкое(35 %) и препарат равномерно распределяется между клетками крови и плазмой.

Главным путем метаболизма топотекану является рН-залежний гидролиз лактонового кольца с образованием неактивной карбоксильной формы. Топотекан выводится преимущественно почками, превращается в N- десметил метаболит(SB - 209780), который оказывается в плазме, моче и фекалиях.

In vitro топотекан не ингибував изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, CYP4A, а также не ингибував цитозольни ферменты дигидропиримидиндегидрогеназу или ксантиноксидазу.

После перорального применения топотекану в дозе 1,2-3,1 мг/м2 и 4 мг/дозу ежедневно в течение 5 дней конечный период полувыведения представляет 3-6 часы. Приблизительно 20 % выводится в виде общего топотекану и 2 % как N- десметилтопотекан с мочой.

Доклинические данные из безопасности.

Канцерогенный потенциал топотекану не изучали. Как и другие цитотоксические препараты, исходя из механизма действия топотекану, он делает генотоксичну действую на клетки млекопитающих(клетки лимфомы мышей и лимфоциты человека) in vitro и на клетки костного мозга у мышей in vivo. Как и другие цитотоксические препараты, топотекан имел эмбриотоксическое действие в клинических исследованиях на животных.

Клинические характеристики

Показание

Монотерапия у взрослых пациентов с рецидивным мелкоклеточным раком легких, которым не показано повторное лечение препаратами первой линии.

Противопоказание

Тяжелые реакции гиперчувствительности к топотекану та/або его компонентов в анамнезе.

Период беременности или кормления груддю.

Тяжелая супрессия костного мозга перед началом первого курса лечения(начальный уровень нейтрофилов <1,5 х 109/л, уровень тромбоцитов < 100 х 109/л).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Топотекан не ингибуе ферменты цитохрома Р450 человека. При одновременном применении топотекану и гранисетрону, ондансетрону, морфина или кортикостероидов не наблюдалось существенного влияния на фармакокинетику топотекану.

Топотекан является субстратом для обоих ABCB1(P- гликопротеин) и ABCG2(BCRP). Ингибиторы ABCB1 и ABCG2 при совместимом приложении с пероральным топотеканом увеличивают влияние топотекану.

Циклоспорин А(ингибитор АВСВ1, АВСС1[MRP - 1] но CYP3A4) при совместимом приложении из топотеканом увеличивает AUC топотекану приблизительно в 2-2,5 разы.

У больных, которые лечатся пероральным топотеканом вместе с препаратами, что ингибують ABCB1 и ABCG2, следует тщательным образом контролировать уровень побочных эффектов.

При комбинировании топотекану с другими химиотерапевтическими препаратами для улучшения переносимости может понадобиться уменьшение доз каждого из лекарственных средств. Однако п

ри приложении с препаратами платины(например, цисплатин или карбоплатин) взаимодействие этих препаратов зависит от последовательности их введения, от того, на какой день курса лечения(1-й или 5-й) назначают препараты платины. Если цисплатин или карбоплатин будет вводиться в 1-й день курса лечения топотеканом, дозы препаратов будут уменьшены сравнительно с дозами препаратов, которые назначают на 5-й день курса лечение.

Фармакокинетика ранитидину не изменяется при одновременном приложении из топотеканом.

Особенности применения.

Гематологическая токсичность является дозозависимой, потому следует регулярно контролировать параметры крови, включая количество тромбоцитов(см. раздел "Способ применения и дозы").

Как и другие цитотоксические средства, топотекан может вызывать тяжелую миелосупресию. У пациентов, которые лечились топотеканом, сообщалось о случаях миелосупресии, что приводила к сепсису и летальным случаям в результате сепсиса(см. раздел "Побочные реакции").

Индуктируемая топотеканом нейтропения может вызывать нейтропенический колит. В клинических исследованиях с применением топотекану сообщалось о летальных случаях через нейтропенический колит. У больных с симптомами лихорадки, нейтропении и одновременно с абдоминальной болью следует рассмотреть вероятность возникновения нейтропенического колита.

При применении топотекану сообщалось о случаях интерстициальных заболеваний легких, в некоторых случаях с летальным следствием. Факторами риска, которые лежат в основе этого, являются интерстициальные заболевания легких в анамнезе, легочный фиброз, рак легких, влияние радиации на легкие и применения пневмотоксичних препаратов та/або колониестимулюючих факторов. За пациентами следует тщательным образом наблюдать для выявления симптомов, которые могут быть признаками интерстициальных заболеваний легких(например, кашель, лихорадка, одышка та/або гипоксия). В случае выявления у пациента интерстициального заболевания легких, применения топотекану следует прекратить.

Монотерапия топотеканом и топотекан в комбинации из цисплатином часто ассоциируются с клинически значимой тромбоцитопенией. Это следует принимать во внимание во время назначения Гікамтину, например, для лечения пациентов с повышенным риском кровотечения из опухоли.

Как ожидалось, пациенты с тяжелым соматическим статусом хуже отвечают на лечение и у них увеличивается частота возникновения таких осложнений, как лихорадка, инфекции и сепсис(см. раздел "Побочные реакции"). Поэтому важным является точное определение соматического статуса пациента во время терапии для предотвращения его ухудшения.

Топотекан частично выводится почками, потому почечная недостаточность может повлечь увеличение его концентрации. применение перорального топотекану не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин.

У небольшой группы пациентов с печеночной недостаточностью(уровень сывороточного билирубина 1,5-10 мг/дл), которые лечились внутривенным топотеканом в дозе 1,5 мг/м2 поверхности тела в течение 5 дней каждые 3 недели, наблюдалось снижение клиренса топотекану. Однако данных для дозовых рекомендаций препарата этой группе пациентов недостаточно(уровень билирубина в сыворотке крови ≥ 10 мг/дл"). Топотекан не рекомендуется для лечения этой группы пациентов.

При применении перорального Гікамтину сообщалось о случаях диареи, включая тяжелые, что нуждались госпитализации. Частота возникновения диареи были выше при применении перорального топотекану сравнительно с внутришевенним. Кроме того, у больных рецидивным мелкоклеточным раком легких в возрасте от 65 лет риск возникновения тяжелой диареи и соответственно госпитализации существенно более высокий сравнительно с пациентами младшего возраста. Поэтому важно сообщать пациентам перед применением препарата о возможности возникновения диареи и активно лечить все ее проявления. Врачу следует руководствоваться методическими рекомендациями относительно интенсивного лечения диареи, включая применение противодиарейных лекарственных средств, введения жидкостей и электролитов, а также прерывание или прекращение лечения пероральным Гікамтином. Диарея из-за применения Гікамтину может возникать одновременно с нейтропенией или ее последствиями(см. раздел "Способ применения и дозы").

Применение в период беременности или кормления груддю

Женщины детородного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин

Во время доклинических исследований выявлено, что топотекан вызывает ембрио-фетальну летальность и изъяны развития(см. раздел "Доклінічіні даны из безопасности"). Как и другие цитотоксические средства, топотекан может иметь вредное влияние на плод, потому его назначение беременным противопоказанное. Женщину нужно предупредить о необходимости предупреждения беременности во время лечения топотеканом.

Как и при применении других цитотоксических препаратов для химиотерапии, необходимо использовать эффективные средства контрацепции, если один из партнеров проходит курс лечения топотеканом.

Беременность

Если топотекан применяется во время беременности или если женщина забеременела во время терапии топотеканом, пациентку следует предупредить о возможной потенциальной опасности для плода.

Кормление груддю

Топотекан противопоказанный в период кормления груддю(см. раздел "Противопоказания"). Хотя неизвестно, или проникает топотекан в грудное молоко, кормление груддю следует прекратить в начале терапии.

Фертильность

Ни одного влияния на фертильность мужчин и женщин не наблюдалось во время проведения исследований репродуктивной токсичности на крысах(см. раздел "Доклінічіні даны из безопасности") ). Однако как и при применении других цитотоксических препаратов, топотекан есть генотоксичним и влияние на фертильность, включая мужскую фертильность, исключать не следует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

При лечении топтеканом необходимо соблюдать особенную осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами, если присутствующая утомляемость и астения.

Способ применения и дозы

Гікамтин следует применять под надзором врача, который имеет опыт лечения цитостатическими препаратами.

Перед началом первого курса лечения Гікамтином уровень нейтрофилов у пациентов должен быть ³ 1,5 х 109/л, тромбоцитов ³ 100 х 109/л и уровень гемоглобина ³ 9 г/дл(после гемотрансфузии, если необходимо).

Начальная доза

Рекомендованной дозой капсул Гікамтину являются 2,3 мг/м2 поверхности тела пациента каждого дня в течение 5 дней подряд каждый 21-й день. Капсулы следует глотать целыми, не разжевывать, не делить или раздавливать. Принимать препарат можно независимо от приема еды.

Следующие дозы

При проведении следующих курсов лечения нельзя начинать прием Гікамтину, пока количества нейтрофилов не будет ³ 1 х 109/л, тромбоцитов ³ 100 х 109/л и уровень гемоглобина ³ 9 г/дл(после трансфузии, если необходимо).

При лечении нейтропении у онкологических больных с целью поддержания количества нейтрофилов обычно назначают вместе с Гікамтином другие препараты(например, колониестимулюючий фактор) или уменьшают дозы топотекану.

Если для лечения пациентов с тяжелой нейтропенией(количество нейтрофилов ³ 0,5 х 109/л) в течение 7 и больше дней или тяжелой нейтропенией, которая сопровождается лихорадкой или проявлениями инфекции, или для пациентов, лечение яки было отложенное через нейтропению, избрано уменьшение дозы Гікамтину, дозу следует уменьшить на 0,4 мг/м2/сутки до 1,9 мг/м2/сутки(или при необходимости последовательно уменьшать дозу до 1,5 мг/м2/сутки).

Если уровень тромбоцитов в процессе лечения будет представлять ниже 25 х 109/л, дозу топотекану следует уменьшать аналогично. Если при применении в дозе 1,5 мг/м2 необходимо и дальше уменьшать дозу с целью предотвращения побочных реакций, применения Гікамтину отменялось(по данным клинических исследований).

При лечении пациентов, в которых развилась диарея III или IV степени, дозу Гікамтину следует уменьшить на 0,4 мг/м2 поверхности тела/сутки для следующих курсов(см. раздел "Особенности применения"). Для лечения больных с диареей II степени может понадобиться такое же уменьшение дозы.

Отдельные популяции

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/хв рекомендуется доза 1,9 мг/м2/сутки. В случае удовлетворительной переносимости дозу можно увеличить до 2,3 мг/м2/сутки в послидуючих циклах.

Имеющиеся ограниченные даны, что при лечении больных корейской национальности с клиренсом креатинина менее 50 мл/хв может понадобиться дальнейшее уменьшении дозы.

Дозовых рекомендаций для лечения пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/хв не установлено.

Пациенты с нарушением функции печенки

Фармакокінетичні параметры капсул Гікамтину при его приложении для лечения больных с печеночной недостаточностью не изучались.

Пациенты пожилого возраста

В целом нет разницы в эффективности применения топотекану для лечения больных в возрасте от 65 лет или младших. Однако сообщается, что у больных в возрасте от 65 лет, которые лечатся пероральным топотеканом, чаще возникает диарея в результате применения препарата, сравнительно с младшими пациентами(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Деть

Назначение топотекану детям не рекомендуется, поскольку опыту применения препарата детьми недостаточно.

Передозировка

Сообщалось о передозировке(дозой в 5 разы выше рекомендованной) при лечении пациентов пероральным топотеканом. Предусматривается, что первичным признаком передозировки была супрессия костного мозга. Симптомы передозировки находятся в пределах побочных реакций, ассоциируемых топотеканом(см. раздел "Побочные реакции"). Дополнительно сообщалось о случаях стоматита при передозировке препарата. Антидот при передозировке неизвестен.

Побочные реакции

По данным клинических исследований с привлечением пациентов с мелкоклеточным раком легких дозозависимой была гематологическая токсичность, что была предсказуема и оборотна. Признаков кумуляции гематологической и негематологической токсичности выявлено не было.

Косвенные действия, которые наблюдались при применении препарата, классифицированы за органами и системами организма и за частотой их возникновения. За частотой возникновения разделены на такие категории: очень распространены(≥1/10), распространенные(≥1/100 и <1/10), нераспространенные(≥1/1000 и <1/100), редко распространенные(≥1/10 000 и <1/1000), очень редко распространенные(<1/10 000) и неизвестно(нельзя оценить из имеющихся данных).

Инфекции и инвазия :

очень распространены: инфекции;

распространены: сепсис1.

Со стороны крови и лимфатической системы :

очень распространены: фебрильна нейтропения, нейтропения(см. подразделение "Со стороны желудочно-кишечного тракта"), тромбоцитопения, анемия, лейкопения;

распространены: панцитопения;

частота неизвестна: тяжелое кровотечение(ассоциирует с тромбоцитопенией).

Со стороны иммунной системы:

распространены: реакции гиперчувствительности, включая высыпание;

редко распространены: анафилактоидни реакции, ангиоедема, крапивница.

Со стороны системы пищеварения и метаболизма :

очень распространены: анорексия(какая может иметь тяжелой).

Со стороны дыхательной системы:

редко распространены: интерстициальные заболевания легких(в некоторых случаях закончились летально).

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень распространены: тошнота, блюет и диарея(что могут быть тяжелыми), которые могут приводить к дегидратации;

распространены: абдоминальный біль2, запор, мукозит, диспепсия;

неизвестно: гастроинтестинальна перфорация.

Со стороны гепатобилиарной системы:

распространены: гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей :

очень распространены: аллопеция;

распространены: зуд.

Общие расстройства и реакции в месте введения :

очень распространены: утомляемость;

распространены: астения, пирексия, недомогание;

неизвестно: воспаление мышц.

1 У пациентов, которые получали топотекан, было поставлено в известность о летальном случае от сепсиса.

2 Нейтропенический колит, включая летальный случай нейтропенического колита, как сообщается, возникает как следствие осложнения нейропении, вызванной топотеканом.

Частота побочных реакций, вышеприведенных, более характерна для пациентов с тяжелым соматическим статусом.

Гематологические.

Нейтропения: тяжелая(уровень IV - количество нейтрофилов < 0,5 х 109/л) наблюдалась у 32 % пациентов в 13 % курсы лечения. В среднем время появления тяжелой нейтропении представляло 12 дни со средней длительностью 7 дни. У 34 % курсов с тяжелой нейтропенией длительность превышала 7 дни. Во время I курса частота представляла 20 %, в 4 курс - 8 %. Инфекционные осложнения, сепсис и фебрильна нейтропения возникли в 17 %, 2 % и 4 % соответственно. У 1 % пациента сепсис имел летальное следствие. Сообщалось о случаях панцитопении. Фактор роста применяли в 19 % пациентов во время 8 % курсов.

Тромбоцитопения: тяжелая(уровень IV - количество тромбоцитов менее 10 х 109/л) наблюдалась в 6 % пациентов в 2 % курсах лечения. В среднем время появления тяжелой тромбоцитопении представляло 15 дни со средней длительностью 2,5 дни. В 18 % курсы с тяжелой тромбоцитопенией длительность первищувала 7 дни. Умеренная тромбоцитопения(уровень III - количество тромбоцитов между 10 и 50 х 109/л) наблюдалась в 29 % пациентов в 14 % курсы лечения. 10 % пациентам у 4 % курсов проводили трансфузию тромбоцитов. были отдельные сообщения о значительных осложнениях, ассоциируемых с тромбоцитопенией, включая летальные случаи через кровотечения из опухоли.

Анемия: от умеренной к тяжелой анемии(уровень III - IV - Hb ≤ 8,0 г/дл) наблюдалась в 25 % пациентов(12 % курсы). В среднем время появления от умеренной к тяжелой анемии сословным 12 дни со средней длительностью 7 дни. В 46 % курсы с умеренной к тяжелой анемии длительность превышала 7 дни. 30 % пациентам в 13 % курсы проводилась трансфузия эритроцитов. 10 % пациенты в 8 % курсы назначался эритропоэтин.

Негематологические.

Самыми частыми негематологическими побочными реакциями были тошнота(37 %), диарея(29 %), утомляемость(26 %), блюет(24 %), алопеця(21 %) и анорексия(18 %). Частота более тяжелых проявлений, связанных/возможно связанных с применением топотекану представляла диарея, - 5 %, повышенная утомляемость - 4 %, блюет - 3 %, тошнота - 3 % и анорексия - 2 %.

Общая частота возникновения диареи представляла 22 %, включая 4 % с уровнем III а 0,4 % с уровнем IV. Диарея в результат лечения возникала чаще у пациентов возрастом свыше 65 лет(28 %) сравнительно с младшими(19 %).

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в холодильнике(при температуре от + 2 °С до +8 °С) в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 капсулы в термоформованих блистерах из белого непрозрачного ПВХ/ПХТФЕ(поливинил/полихлотрифторетилену) и запечатаны алюминий/ПЭТ(полиэтилентерефталат) фольгой на бумажной основе с защитой от открытия детьми, по 1 блистеру в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А.(Италия)/

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., (Italy).

Местонахождение производитель и его адрес места осуществления деятельности.

ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А., Страда Провінсіаль Асолана 90,(район Сан Поло) - 43056 Торріле(Парма), Италия/

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Strada Provinciale Aslolana 90, (loc. San Polo) - 43056 Torrile (Parma), Italy.