Гиления

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ГІЛЕНІЯ

(GILENYA™)

Состав

действующее вещество: fingolimod;

1 капсула содержит 0,5 мг финголимоду(в виде гидрохлорида);

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), магнию стеарат, железа оксид желт(Е 172), титану диоксид(Е 171), желатин.

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы с белым непрозрачным корпусом и ярко-желтой непрозрачной крышкой; радиальное тиснение черными чернилами "FTY 0.5 mg" на крышечке и две радиальных полоски на корпусе, нанесенных желтыми чернилами; размер капсулы : 3;

содержимое капсулы : порошок от белого к почти белому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Селективные имуносупресанти. Код АТХ L04A A27.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Фінголімод - это модулятор сфінгозин-1-фосфатних рецепторов. Фінголімод метаболизуеться сфингозинкиназой к активному метаболиту - финголимоду фосфату. Фінголімоду фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается с сфінгозин-1-фосфатними(S1P) рецепторами 1 типа, расположенными на лимфоцитах, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P- рецепторами 1 типа, расположенными на нервных клетках в центральной нервной системе(ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P- рецепторов на лимфоцитах, финголимоду фосфат блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоцитов. Исследования на животных показали, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток лимфоцитов, включая прозапальни клетки Th17, в ЦНС, где бы они могли участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследование на животных и эксперименты in vitro показывают, что финголимод также может действовать через взаимодействие из S1P- рецепторами на нервных клетках.

Фармакодинамічні эффекты

В течение 4-6 часов после применения первой дозы финголимоду 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается приблизительно до 75 % от начальной. При непрерывном ежедневном приложении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального количества около 500 клеток/мкл, или приблизительно 30 % от начального количества. 18 % пациенты достигли минимального количества менее 200 клеток/мкл по крайней мере одноразово. Низкий уровень лимфоцитов хранится при постоянном ежедневном приложении. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и эти клетки главным образом испытывают действие финголимоду. Приблизительно 15-20 % Т-лімфоцитів имеют фенотип ефектора памяти, клеток, которые являются важными для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов, как правило, регулярно не проходит через лимфоидные органы, они не испытывают действия финголимоду. Рост количества периферических лимфоцитов наблюдается в течение нескольких дней после прекращения лечения финголимодом, а характерное нормальное количество достигается в течение 1-2 месяцев. Постоянное применение финголимоду приводит к незначительному снижению количества нейтрофилов, приблизительно до 80 % от начального количества. Моноциты не испытывают влияния финголимоду.

Фінголімод вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений и задержку атриовентрикулярной проводимости в начале лечения. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение первых 6 часы после приема дозы, а 70 % негативного хронотропного эффекта достигается в первый день. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений возвращается к начальной в течение 1 месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, индуктируемое финголимодом, может быть откорректировано применением атропина или изопреналину. Также был продемонстрирован умеренный позитивный хронотропный эффект сальметеролу при ингаляционном приложении. В начале лечения финголимодом наблюдается рост частоты предсердных экстрасистол, но отсутствующий рост частоты фибрилляции/трепетания передсердь или желудочковых аритмий, или эктопии. Лечение финголимодом не ассоциирует со снижением сердечных выбросов. Автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельнисть частоты сердечных сокращений и реакцию на физические упражнения, не испытывают влияния при лечении финголимодом.

Лечение финголимодом в одной или нескольких дозах по 0,5 и 1,25 мг в течение двух недель не связано со значительным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым в соответствии с показателями объема форсированного выдоха(FEV1) и скорости форсированного выдоха(FEF) на уровне 27-75%. Однако одноразовое введение финголимоду в дозе ≥5 мг(что в 10 разы превышает рекомендованную дозу) связано с дозозависимым увеличением сопротивления дыхательных путей. Многократный прием финголимоду в дозах 0,5, 1,25 или 5 мг не связан с нарушением оксигенации или кислородным голоданием во время физических упражнений или с увеличением чувствительности дыхательных путей к метахолину. Лица, которые получают лечение финголимодом, имеют нормальную бронходилататорну реакцию на ингаляционные бета-агонисты.

Фармакокинетика.

Даны относительно фармакокинетики были получены у здоровых добровольцев, пациентов с почечным трансплантатом и у пациентов с рассеянным склерозом.

Фармакологически активным метаболитом есть финголимоду фосфат.

Абсорбция

Абсорбция финголимоду происходит медленно(Тmax - 12-16 часы) и экстенсивно(>85 %). Предсказуемая абсолютная биодоступность при пероральном приложении представляет 93 % (95 % доверительный интервал: 79-111 %). Стационарные концентрации в крови достигаются в течение 1-2 месяцев после применения 1 раз в сутки, а стационарные уровни приблизительно в 10 разы выше, чем после применения первой дозы.

Прием еды не влияет на Сmax или экспозицию(AUC) финголимоду. Cmax финголимоду фосфата была несколько увеличена на 34 %, а AUC не изменилась. Поэтому препарат Гіленія можно применять независимо от приема еды.

Распределение

Фінголімод интенсивно распределяется в эритроцитах с фракцией в клетках крови - 86 %. Фінголімоду фосфат имеет меньший показатель увлечения клетками крови - <17 %. Фінголімод и финголимоду фосфат активно связываются с белками(>99 %).

Фінголімод экстенсивно распределяется в тканях организма, объем распределения представляет приблизительно 1200 ± 260 литры. Исследование, проведенное при участии четырех здоровых добровольцев, которые получили одноразово внутривенно дозу меченого радиоактивным
йодом аналога финголимоду, показали, что финголимод попадает в головной мозг. В 13 пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, которые в исследовании получали перорально препарат Гіленія по 0,5 мг/сутки, среднее количество финголимоду(и финголимоду фосфату) в еякуляти в равновесном состоянии было приблизительно в 10 000 разы более низкой от принятой дозы.

Биотрансформация

Биотрансформация финголимоду у человека происходит путем обратной стереоселективной фосфориляции к фармакологически активного(S) -енантиомера финголимоду фосфата. Фінголімод выводится путем окислительной биотрансформации, которая преимущественно катализируется CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и дальнейшего распада, подобно жирным кислотам, к неактивным метаболитив. Образование фармакологически неактивных неполярных церамидних аналогов финголимоду также наблюдалось. Основной фермент, который участвует в метаболизме финголимоду, частично определен: им может быть или CYP4F2, или CYP3A4.

После разового перорального приема [14C] финголимоду основными родственными с финголимодом компонентами в крови, что установлено за их частью в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приема дозы, есть финголимод(23 %), финголимоду фосфат(10 %) и неактивные метаболити(метаболит M3 карбоновой кислоты(8 %), метаболит церамида M29(9 %) и метаболит церамиду M30(7 %)).

Выведение

Показатель клиренса финголимоду из крови представляет 6,3±2,3 л/год, а средний мнимый конечный период полувыведения(Т1/2) представляет 6-9 дни. Уровни финголимоду и финголимоду фосфату снижаются аналогично в терминальной фазе, которая приводит к подобному периоду полувыведения.

После перорального применения приблизительно 81 % дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитив. Фінголімод и финголимоду фосфат не выводятся в интактном виде с мочой, но являются основными компонентами в калении, где количество каждого представляет менее 2,5 % от дозы. Через 34 дни выведение принятой дозы представляет 89 %.

Линейность

Концентрации финголимоду и финголимоду фосфату растут практически пропорционально дозе после многократного применения доз по 0,5 мг и 1,25 мг 1 раз в сутки.

Характеристики в отдельных группах пациентов

Фармакокинетика финголимоду и финголимоду фосфату не отличается у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения, у пациентов с нарушениями функции почек от легкого к тяжелой степени.

У пациентов с нарушениями функции печенки легкой, средней или тяжелой степени(класс А, В и С за Чайлдом-П'ю) не наблюдали изменений Cmax финголимоду, но AUC росла на 12 %, 44 % и 103 % соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс C за Чайлдом-П'ю) Cmax финголимоду фосфата была снижена на 22 %, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика финголимоду фосфата не была оценена у пациентов с легкой или средней степени печеночной недостаточностью. Мнимый период полувыведения финголимоду оставался неизмененным у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, но продлился приблизительно на 50 % у пациентов
со средней или тяжелой печеночной недостаточностью.

Фінголімод не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(класс C за Чайлдом-П'ю). Фінголімод следует применять с осторожностью пациентам с легкими и средней тяжести нарушениями функции печенки.

Клинический опыт и результаты исследований из фармакокинетики у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены. Следует с осторожностью применять препарат Гіленія пациентам в возрасте от 65 лет.

Деть

Есть ограниченное количество данных из исследования почечной трансплантации, к которому было включено
7 дети в возрасте от 11 лет(исследование FTY720A0115). Сравнение этих данных с такими взрослых здоровых добровольцев имеет ограниченное значение, и невозможно сделать обоснованные выводы относительно фармакокинетичних свойств финголимоду у детей.

Клинические характеристики

Показание

Гіленія показана как монотерапия, которая модифицирует рецидивирующий ход рассеянного склероза в таких группах взрослых пациентов, :

- Пациенты с высокой активностью.

К этой группе относятся пациенты, в которых полный и адекватный(не менее года) курс лечения по меньшей мере одним препаратом, который модифицирует заболевание(исключения и информация о периоде вымывания приведенные в разделах "Особенности применения" и "Фармакологические свойства"), не показал терапевтического эффекта.

- Пациенты из швидкопрогресуючим тяжелым ремитуючим ходом рассеянного склероза.

Наличие двух или больше инвалидизуючих обострений на протяжении года или выявление на МРТ головного мозга одного или больше гадолиниепидсилених очагов или увеличения количества
Т2-гіперінтенсивних очагов сравнительно с предыдущим МРТ.

Противопоказание

Синдром иммунодефицита.

Противопоказано пациентам с повышенным риском оппортунистичных инфекций, в том числе пациентам с ослабленным иммунитетом(включая пациентов, которые проходят иммуносупрессивную терапию, или пациентов с ослабленным иммунитетом к терапии).

Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции(гепатиты, туберкулез).

Противопоказано пациентам с новообразованиями.

Противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки(класс С за Чайлдом-П'ю).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Инфаркт миокарда, который случился в период последних 6 месяцы.

Нестабильная стенокардия.

Инсульт.

Транзиторная ишемическая атака.

Декомпенсированная сердечная недостаточность, которая требует госпитализации.

Сердечная недостаточность класса ІІІ/ІV.

Существующие или имеющиеся в анамнезе атриовентрикулярная блокада ІІ степени типа Мобітц II или атриовентрикулярная блокада ІІІ степени.

Синдром слабости синусового узла(если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора).

Базовый интервал QTс ≥ 500 мс.

Одновременное приложение с антиаритмичными средствами класса Іа и классу ІІІ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Антинеопластическое, иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение

Следует с осторожностью применять одновременно антинеопластические, иммуносупрессивные или імуно-модулюючі препараты через риск возникновения адитивного влияния на иммунную систему. Также с осторожностью переходят от лечения препаратами пролонгированного действия, которые влияют на иммунную систему, такими как натализумаб или митоксантрон. В клинических исследованиях рассеянного склероза одновременное лечение рецидива коротким курсом кортикостероидов не сопровождалось ростом частоты развития инфекций.

Вакцинация

Вакцинация может быть менее эффективной в течение лечения препаратом Гіленія, а также в течение 2-х месяцев после окончания лечения. Применение живых атенуйованих вакцин может приводить к риску возникновения инфекций и потому не рекомендованное(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Препараты, которые индуктируют развитие брадикардии

Было исследовано лечение финголимодом одновременно с лекарственными средствами, которые снижают частоту сердечных сокращений, такими как атенолол и дилтиазем. При применении финголимоду из атенололом в исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев наблюдается дополнительное 15 % снижение частоты сердечных сокращений в начале лечения финголимодом, этого эффекта не наблюдалось при применении дилтиазему. Противопоказанное лечение пациентов, которые получают бета-адреноблокатори или другие средства, которые могут увеличить частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмичные препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, дигоксин, антихолинестеразни средства или пилокарпин, через адитивний влияние на частоту сердечных сокращений.

Введение одной дозы финголимоду вместе с изопретеренолом или атропином не изменяло влияния препарата. Кроме того, применение атенололу, дилтиазему и финголимоду не изменяло фармакокинетику последнего.

Если планируется такое комбинированное лечение с препаратом Гіленія, следует обратиться за консультацией к кардиологу относительно перевода пациента на препараты, которые не снижают частоту сердечного ритма, или соответствующего мониторинга для начала лечения. Рекомендуется проведение мониторинга по крайней мере на протяжении ночи, если применение препарата, который снижает частоту сердечного ритма, не может быть прекращено.

Фармакокінетичний влияние других лекарственных средств на финголимод

Фінголімод метаболизуеться главным образом при участии CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут участвовать в его метаболизме, особенно в случае выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влиянию мощных ингибиторов транспортных белков на распределение финголимоду. Сопутствующее применение финголимоду из кетоконазолом приводило к увеличению экспозиции финголимоду и финголимоду фосфата(AUC) в 1,7 раза благодаря ингибиции CYP4F2. Следует соблюдать осторожность при назначении финголимоду одновременно с такими средствами, которые могут подавлять активность CYP3A4(ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азола, некоторыми макролидними средствами, такими как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепину в дозе 600 мг два раза на день в равновесном состоянии и одноразовой дозы финголимоду 2 мг снижали AUC финголимоду и его метаболиту приблизительно на 40 %. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, ефавиренц и зверобой, могут снижать AUC финголимоду и его метаболиту по меньшей мере такой же мерой. Поскольку это может потенциально влиять на эффективность, следует с осторожностью назначать сопутствующее применение этих средств. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения").

Фармакокинетика потенциальных взаимодействий не свидетельствует о значительном влиянии флуоксетину, пароксетину(мощные ингибиторы CY2D6) и карбамазепину(мощный ингибитор фермента) на финголимод и финголимоду фосфат. Кроме того, нижеперечисленные вещества также не имели клинически значимого влияния на финголимод и финголимоду фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.

Влияние на лабораторные тесты

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов крови через перераспределение их во вторичные лимфоидные органы, содержимое лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состоянию лимфоцитов.

Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров нуждаются большого объема крови в связи со снижением количества циркулирующих лимфоцитов.

Фармакокінетичні взаимодействия финголимоду с другими веществами

Маловероятно, что финголимод взаимодействует со средствами, какие метаболизуються главным образом ферментами CYP450 или субстратами основных белков-переносчиков.

При одновременном применении финголимоду с циклоспорином никаких изменений в экспозиции циклоспорина или финголимоду отмечено не было. Таким образом, не предусматривается, что финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами изоферменту CYP3A4. В результате сопутствующего применения финголимоду с пероральными контрацептивами(етинилестрадиол и левоноргестрел) никаких изменений в экспозиции пероральных контрацептивных средств выявлено не было. Исследования врачебных взаимодействий с пероральными средствами контрацепции, которые содержат другие прогестагени, не проводились, однако не ожидается, что финголимод будет влиять на их экспозицию.

Особенности применения

Брадиаритмія

Начало лечения препаратом Гіленія сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть связан с задержкой атриовентрикулярной проводимости, в частности, есть отдельные сообщения о транзиторной полной АВ-блокаду, которая спонтанно исчезает.

После применения первой дозы снижения частоты сердечных сокращений начинается в течение 1 часа и достигает максимума приблизительно на 6 час. Этот эффект после применения хранится на протяжении нескольких следующих дней, хотя обычно симптомы выражены более мягко и проходят в течение нескольких недель. При продолжении применения препарата в среднем частота сердечных сокращений возвращается к начальной в течение 1 месяца, хотя у некоторых пациентов может не вернуться до начального уровня до конца первого месяца. Патологические изменения проводимости были, как правило, временными и асимптомними. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 часов при продолжении лечения. В случае необходимости снижения частоты сердечных сокращений, индуктируемое финголимодом, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналину.

Начало лечения препаратом Гіленія связано с задержками атриовентрикулярной проводимости, как правило, атриовентрикулярной блокады первой степени(длительные PR интервалы на ЭКГ). Атриовентрикулярная блокада второй степени, как правило, тип Мобітца I(Wenckebach), наблюдалась в менее чем 0,2% случаев у пациентов, которые получали 0,5 мг препарата Гіленія в клинических испытаниях. Аномалии проводимости обычно были временными, бессимптомными, как правило, не нуждались лечения и принятия мер в течение первых 24 часов лечения. Одиночные случаи переходного процесса, что спонтанно снимают полностью атриовентрикулярную блокаду было зарегистрировано во время постмаркетингового использования Гіленія.

До применения препарата и в конце 6-часового периода после приема первой дозы всем пациентам следует сделать электрокардиограмму и измерять АО. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами с погодинним измерением частоты пульса и артериального давления в течение 6 часов для выявления симптомов брадикардии. Рекомендован длительный(в реальном времени) Экг-мониторинг в течение этого 6-часового периода.

В случае развития симптомов пислядозовой брадиаритмии, если нужно следует назначить надлежащее лечение и проводить наблюдение за пациентом к исчезновению симптомов. Если есть необходимость медикаментозного вмешательства в период наблюдения после первого приема препарата, следует проводить мониторинг на протяжении ночи в условиях медицинского заведения.

Если частота сердечных сокращений на 6-й часу является самой низкой с момента применения первой дозы(максимальное фармакодинамична действие на сердце еще может не проявиться), мониторинг следует продолжить как минимум на 2 часы и до тех пор, пока частота сердечных сокращений не увеличится опять. Кроме того, если через 6 часы частота сердечных сокращений <45 удары за минуту или ЭКГ показывает возникновение АВ-блокади второй степени или высшего класса, или интервал QTc ≥ 500 мс, следует проводить расширенный мониторинг(по крайней мере на протяжении ночи) к исчезновению проявлений. Появление в любое время АВ-блокади третьей степени также требует расширенного мониторинга(по крайней мере на протяжении ночи).

Очень редко приходили сообщения об инверсии зубца T у пациентов, которые получали лечение финголимодом. В случае инверсии зубца T врач должен убедиться в отсутствии ассоциируемых признаков или симптомов миокардиальной ишемии. Если есть подозрение на миокардиальную ишемию, рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.

Через риск развития серьезных нарушений сердечного ритма препарат Гіленія противопоказано назначать пациентам с атриовентрикулярной блокадой второй степени(тип Мобітца II) или выше, синдромом слабости синусового узла или пациентам со значительным удлинением интервала QT(QTc>470 мс(женщины) или >450 мс(мужчины)). Поскольку пациенты с ишемической болезнью сердца(в том числе со стенокардией), нарушением мозгового кровообращения, инфарктом миокарда в анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой гипертензией или тяжелым апноэ во сне, что не лечились, могут плохо переносить выраженную брадикардию, назначать им препарат Гіленія противопоказано.

Рекомендуется к началу лечения получить консультацию кардиолога по вопросам надлежащего мониторинга, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере на протяжении ночи.

Применение препарата Гіленія пациентам с аритмиями, которые требуют лечения антиаритмичными препаратами класса Ia(такими как хинидин, дизопирамид) или классу
III(такими как амиодароном, соталолом) не исследовали.Антиаритмичные препараты класса Ia
и классу III ассоциируют со случаями пируетной тахикардии(torsades de pointes) у пациентов
с брадикардией. Поскольку начало применения препарата Гіленія сопровождается снижением частоты сердечных сокращений, препарат Гіленія противопоказано назначать одновременно с такими лекарственными средствами. Опыт применения препарата Гіленія пациентам, которые получают сопутствующую терапию блокаторами беты, блокаторами кальциевых каналов, что снижаю ть частоту сердечных сокращений(такими как верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или другими средствами, которые уменьшают частоту сердечных сокращений(такими как дигоксин, антихолинестеразни средства или пилокарпин), ограниченный. Поскольку в начале лечения препаратом Гіленія также отмечалось уменьшение частоты сердечных сокращений, сопутствующее применение этих средств во время начала лечения препаратом Гіленія может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Через возможное адитивний влияние на частоту сердечных сокращений лечения препаратом Гіленія в большинстве случаев не следует назначать пациентам, которые получают сопутствующую терапию этими средствами. Назначение препарата Гіленія этим пациентам возможно, лишь если ожидаемая польза преобладает риск. В случае назначения лечения препаратом Гіленія рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, которые не снижают частоту сердечных сокращений. Если применение препаратов, которые снижают частоту сердечных сокращений, нельзя прекращать, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащем мониторинге первой дозы, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере на протяжении ночи.

В пострегистрационный период наблюдались отдельные явления задержки начала действия в течение
24 часов после первого приема препарата, включая временную асистолию и летальный случай по неизвестной причине. Интерпретация этих случаев усложнялась применением пациентами препаратов сопутствующей терапии та/або предварительно существующим заболеванием. Взаимосвязь этих явлений с применением препарата Гіленія остается неопределенной.

Таким образом, все пациенты должны находиться под наблюдением врача в течение 6 часов для выявления признаков и симптомов брадикардии. Как только после приема препарата возникнут симптомы брадиаритмии, необходимо обеспечить надлежащее лечение и продолжить наблюдение за пациентом, пока симптомы не исчезнут.

Влияние препарата на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость может возникнуть опять при возобновлении лечения препаратом Гіленія и зависит от длительности перерыва и времени от начала лечения препаратом. После применения первой дозы необходимо организовать надзор за пациентом в ночное время в стационаре, а также повторить мониторинг первой дозы и после введения второй дозы финголимоду. Мониторинг первого приема дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения на:

- 1 день или больше в течение первых 2 недель лечения;

- больше чем на 7 дни в течение 3-й и 4-й недели лечения;

- больше 2 недель после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую длительность, чем указано выше, то лечение следует продолжать из применения следующей дозы.

Удлинение интервала QT

В тщательном исследовании влияния финголимоду в дозах по 1,25 или 2,5 мг на интервал QT в равновесном состоянии, когда еще наблюдалось негативное хронотропное действие финголимоду, лечение этим средством приводило к удлинению интервала QTc с верхним пределом 90 % ДІ ≤13,0 мсек. Связку между зависимостью доза или экспозиция/ответ финголимоду и удлинениям интервала QTc нет. Сигнал, который указывает на повышенную частоту возникновения отклонений в интервале QTc, если это абсолютное изменение или изменение сравнительно с исходным уровнем, связанных с применением финголимоду, отсутствующий.

Клиническая значимость этих показателей неизвестна. В исследованиях при участии пациентов с рассеянным склерозом клинически значимого действия препарата на удлинение интервала QTc не наблюдалось, но пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT в клинические исследования включены не были. Назначений лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QTc, лучше избегать пациентам с релевантными факторами риска, например гипокалиемией или урожденным удлинением интервала QT.

Инфекции

Основным фармакодинамичной действием препарата Гіленія является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20-30 % от начальных значений. Это возникает в результате обратной секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани.

К началу лечения препаратом Гіленія должны иметься в наличии результаты последнего общего анализа крови(то есть проведенного в течение 6 месяцев или после прекращения применения предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически в течение лечения, на третьем месяце терапии и по меньшей мере ежегодно в дальнейшем, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. Если подтверждено абсолютное количество лимфоцитов <0,2x109/л, следует временно прекратить лечение к нормализации показателя, потому что в клинических исследованиях лечения финголимодом временно прекращали у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов <0,2x109/л.

Начало лечения препаратом Гіленія следует отложить у пациентов с острым инфекционным заболеванием в активной стадии к ее завершению.

К началу терапии препаратом Гіленія следует оценить статус иммунитета пациентов к varicella(ветреной оспы). Рекомендуется, чтобы к началу терапии препаратом Гіленія пациенты, в которых нет в анамнезе подтвержденной медицинским работником ветреной оспы или отсутствующий задокументирован полный курс вакцинации против вируса ветреной оспы(VZV), прошли тест на выявление антител к вирусу VZ. Рекомендуется, чтобы предварительно к началу лечения препаратом Гіленія пациенты с негативными результатами анализа на наличие антител получили полный курс прививки от ветреной оспы, после чего начало лечения препаратом Гіленія следует отложить на 1 месяц до развития полного эффекта вакцинации.

Действие препарата Гіленія на иммунную систему может повысить риск развития инфекций, в том числе оппортунистичных. Поэтому следует применять эффективные методы диагностики и лечения для пациентов с симптомами инфекционного заболевания, которое возникло во время лечения. В течение лечения препаратом Гіленія пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний.

Следует рассмотреть временное прекращение применения препарата Гіленія в случае развития у пациента серьезного инфекционного заболевания, а также перед возобновлением терапии следует провести оценку соотношения польза-риск.

Сообщалось о случаях развития криптококового менингита(грибковой инфекции) во время постмаркетингового периода, после приблизительно 2-3 лет лечения, хотя точная связь с длительностью лечения неизвестна. Пациенты с симптомами и признаками, которые отвечают криптококовому менингиту(например с головной болью, которая сопровождается изменениями психического состояния, такими как спутывание сознания, галлюцинации та/або изменения личности), должны немедленно пройти тщательное диагностическое обследование. В случае диагностирования криптококового менингита лечения финголимодом нужно прекратить и начать адекватную терапию. Должны быть проведенные консультации с другими врачами(например, с врачом-инфекционистом), если возобновление лечения финголимодом является необходимым.

В писляреестрацийному периоде во время лечения финголимодом фиксировались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии(ПМЛ). ПМЛ - это оппортунистичная инфекция, которую вызывает вирус Джона Каннінгема(вирус JC), который может привести к смерти или тяжелой инвалидности. О случаях ПМЛ сообщалось после 2-3 лет монотерапии без предыдущего приема натализумабу, хотя точная связь с длительностью лечения неизвестна. Дополнительные случаи ПМЛ имели место у пациентов, которые раньше принимали натализумаб, прием которого, как известно, ассоциируется из ПМЛ. ПМЛ может развиться исключительно при наличии вирусной инфекции JC. При проведении анализа на вирус JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, которые получают финголимод, не изучался. Также следует учитывать то, что негативный результат анализа на антитела к вирусу JC не исключает возможность развития вирусной инфекции JC в дальнейшем. Перед началом лечения финголимодом нужно иметь результаты МРТ на выходном уровни(как правило, МРТ проводят не раньше чем за 3 месяцы до начала лечения). Во время проведения стандартной МРТ(в соответствии с национальными и местными рекомендациями) врачи должны уделять особенное внимание поражениям, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мероприятий из наблюдения за пациентами, которые находятся в группе риска развития ПМЛ. В случае возникновения подозрения на ПМЛ нужно немедленно провести МРТ с диагностическими целями и приостановить терапию финголимодом к исключению подозреваемой ПМЛ.

После прекращения лечения выведения финголимоду из организма может длиться до два месяца, потому в течение этого периода следует продолжать наблюдение относительно выявления инфекции. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в течение периода до 2-х месяцев потом отмены лечения финголимодом.

Макулярный отек

В 0,45 % пациентов, которые получали лечение финголимодом в дозе 0,5 мг, сообщалось о развитии макулярного отека из или без возникновения симптомов со стороны органов зрения. Макулярный отек в большинстве случаев наблюдался в течение первых 3-4 месяцев лечения.

Таким образом, через 3-4 месяцы после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если в любое время в течение лечения пациенты сообщают о возникновении нарушений зрения, следует выполнить обследование глазного дна, включая макулу.

У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом риск развития макулярного отека повышен. Препарат Гіленія не изучался у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Рекомендовано у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения и периодически в течение лечения.

Продолжение применения препарата Гіленія пациентам с макулярным отеком не оценивалось. В случае развития макулярного отека у пациента рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о возобновлении терапии после исчезновения макулярного отека следует учитывать потенциальные преимущества и риски для каждого отдельного пациента.

Функция печенки

Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов, особенно аланинаминотрансферази(АЛТ), а также гамма-глутамилтрансферази(ГГТ) и аспартатаминотрансферази(АСТ) у пациентов, больных рассеянным склерозом, которые получали препарат Гіленія. Во время проведения клинических исследований в 8 % пациентов, которые получали лечение финголимодом в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение уровня АЛТ больше чем в 3 разы сверх верхнего предела нормы(ВМН) сравнительно с 1,9 % пациенты, которые получали плацебо. 5-разовое превышение ВМН наблюдалось в 1,8 % пациентов, которые получали финголимод, и в 0,9 % пациентов, которые получали плацебо. В клинических исследованиях лечения финголимодом прекращали, если уровень печеночных трансаминаз в 5 разы превышал ВМН. Повторное увеличение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось при возобновлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, что подтверждает связь этого нежелательного явления с применением финголимоду. В клинических исследованиях увеличения уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев наблюдались в течение первых 12 месяцы. Повышены уровни трансаминаз в сыворотке крови возвращались к нормальным приблизительно в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом.

Препарат Гіленія не исследовался у пациентов с тяжелыми предварительно существующими нарушениями функции печенки(классу С за Чайлдом-П'ю). Препарат Гіленія этим пациентам назначать нельзя.

Через иммунодепрессивные свойства финголимоду начало лечения следует отложить для пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии к ее завершению.

Последние(то есть получены в течение последних 6 месяцы) результаты анализов из определения уровней трансаминаз и билирубина должны иметься в наличии к началу лечения препаратом Гіленія. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторинг активности печеночных трансаминаз в течение 1, 3, 6, 9 и 12 месяцы лечение и потом периодически. Если уровни печеночных трансаминаз больше чем в 5 разы превышают ВМН, следует ввести более частый мониторинг, который включает измерение содержимого билирубина и щелочной фосфатазы(ЛФ) в сыворотке крови. При повторном подтверждении повышенных уровней печеночных трансаминаз больше чем в 5 разы сравнительно с ВМН лечения препаратом Гіленія следует прекратить и возобновить только в случае нормализации уровней трансаминаз.

У пациентов с симптомами, которые свидетельствуют по нарушение функции печенки, такими как тошнота, блюет, боль в абдоминальном участке, утомляемость, анорексия или желтуха та/або черная моча неизвестной этиологии, следует проверить активность печеночных ферментов, а при подтверждении значимого поражения печенки следует отменить препарат Гіленія(например, если активность печеночных трансаминаз больше чем в 5 разы превышает ВМН и/или повышенный уровень билирубина в сыворотке крови). Решение о возобновлении терапии будет зависеть от того, или определена другая причина поражения печенки, и от пользы возобновления терапии для пациента сравнительно с рисками рецидива дисфункции печенки.

Хотя данных, которые дают возможность установить рост риска повышения показателей печеночных проб при применении препарата Гіленія у пациентов с предварительно существующим заболеванием печенки, нет, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Гіленія пациентам, которые имеют значимое заболевание печенки в анамнезе.

Интерференция с серологическими тестами

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса подгруппы лимфоцитов у пациентов, которые получали лечение препаратом Гіленія. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, нужен сбор большего объема крови в результате уменьшения количеству циркулирующих лимфоцитов.

Влияние на артериальное давление

Пациенты с артериальной гипертензией, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, не были допущены к участию в предмаркетинговых клинических исследованиях, и следует придерживаться особенных мер пресечений при получении пациентами с неконтролируемой гипертензией лечения препаратом Гіленія.

В клинических исследованиях рассеянного склероза у пациентов, которые применяли финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического давления приблизительно на
3 мм рт.ст. и диастоличного давлению приблизительно на 1 мм рт.ст., что впервые отмечалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение хранилось при продолжении лечения. В двухгодичном плацебо-контролируемом исследовании о развитии гипертензии как о нежелательном явлении сообщалось в 6,5 % пациентов, которые получали финголимод в дозе 0,5 мг, и в 3,8 % пациентов, которые получали плацебо. Следовательно, во время лечения препаратом Гіленія следует проводить регулярный мониторинг артериального давления.

Респираторные эффекты

Незначительные дозозависимые уменьшения показателей объему форсированного выдоха(FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода(DLCO) наблюдались при применении препарата Гіленія с 1-го месяца лечения и хранились стабильными впоследствии. Препарат Гіленія следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и хроническим обструктивным заболеванием легких.

Синдром оборотной задней энцефалопатии

В клинических исследованиях, а также в постмаркетинговый период были зарегистрированы редкие случаи синдрома оборотной задней энцефалопатии(PRES) при применении препарата
в дозе 0,5 мг(см. раздел "Побочные реакции"). Выявленные симптомы включали внезапное появление сильной головной боли, тошноту, блюет, изменения психического состояния, нарушения зрения и судороги. Симптомы PRES обычно имеют оборотный характер, но могут прогрессировать к ишемическому инсульту или кровоизлиянию в мозг. Задержка в диагностике и лечении может привести к необоротным неврологическим последствиям. Если подозревается PRES, следует отменить препарат Гіленія.

Предыдущее лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами

Не проводилось исследований с целью оценки эффективности и безопасности препарата Гіленія при переводе пациентов из терапии терифлуномидом, диметилфумаратом или алемтузумабом на Гіленію. При переводе пациентов из другого препарата, который модифицирует заболевание, на Гіленію необходимо учитывать его период полувыведения и механизм действия, во избежание адитивного иммунного эффекта и в то же время минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови к началу применения препарата Гіленія, чтобы убедиться, что эффект предыдущей терапии на иммунную систему(то есть цитопения) уже устранен.

Интерферону бета, глатирамеру ацетат или диметилфумарат

Обычно прием препарата Гіленія можно начинать сразу после прекращения применения интерферона бета, глатирамеру ацетату или диметилфумарату.

Наталізумаб или терифлуномид

Следует проявлять бдительность относительно потенциальных сопутствующих эффектов со стороны иммунной системы при переводе пациентов из натализумабу или терифлуномиду на препарат Гіленія. Рекомендуется тщательная оценка сроков начала лечения в каждом конкретном случае.

Период выведения обычно длится до 2-3 месяцев после прекращения применения.

Терифлуномід также медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренной элиминации клиренс терифлуномиду из плазмы крови может представлять от нескольких месяцев до 2 лет. Как отмечено в короткой характеристике лекарственного средства терифлуномид, рекомендуется процедура ускоренной элиминации или же как альтернатива - период вымывания не меньше
3,5 месяца.

Алемтузумаб

Алемтузумаб имеет глубокий и длительный иммуносупрессивный эффект. Поскольку фактическая длительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию препаратом Гіленія после применения алемтузумабу, кроме случаев, когда польза от такого лечения явно преобладает риски для конкретного пациента.

Решение относительно сопутствующего применения пролонгированного курса кортикостероидов следует тщательным образом взвесить.

Сопутствующее назначение мощных индукторов CYP450

Следует с осторожностью применять финголимод вместе с мощными индукторами CYP450. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Базально-клеточная карцинома

Фиксировались случаи базально-клеточной карциномы(БКК) у пациентов, которые получали препарат Гіленія. Рекомендуется усиленное наблюдение относительно возникновения поражений кожи, а также медицинская оценка кожи в начале лечения, по крайней мере через один год, а потом по меньшей мере 1 раз в году, принимая во внимание клиническую оценку. В случае выявления подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу.

Прекращение терапии

В случае принятия решения о прекращении лечения препаратом Гіленія необходим
6-недельный интервал без медикаментозного лечения, учитывая период полувыведения препарата, чтобы вывести финголимод из кровотока. Количество лимфоцитов, как правило, возвращается к нормальному диапазону значений в течение 1-2 месяцев после прекращения лечения. Возобновление лечения в течение этого периода времени будет приводить к сопутствующей экспозиции финголимоду. Применение имуносупресантив вскоре потом отмены препарата Гіленія может приводить к адитивного влиянию на иммунную систему, потому необходимая осторожность.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста/ контрацепция у женщин

Перед началом лечения препаратом Гіленія женщины репродуктивного возраста должны быть поинформированы о серьезном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции во время лечения препаратом. Поскольку выведение финголимоду из организма с момента прекращения лечения занимает около два месяца, потенциальный риск для плода может храниться, потому применение контрацепции следует продолжать в течение этого периода.

Беременность

Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует получить негативный результат теста на беременность. Во время лечения женщинам не следует беременеть, рекомендуется применение эффективной контрацепции. Если женщина забеременела во время приема препарата Гіленія, рекомендуется прекратить применение препарата.

В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая гибель плода и изъяны органов, в частности общий артериальный ствол и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который влияет финголимод(сфінгозин-1-фосфат рецептор), участвует в формировании сосудов в течение эмбриогенеза.

Период кормления груддю

Фінголімод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации, в концентрациях, что в 2-3 разы превышали концентрации в плазме материнских особей. Через возможность серьезных побочных реакций на финголимод у младенцев на период применения препарата женщинам следует прекратить кормить груддю.

Фертильность

Данные доклинических исследований не указывают, что финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Нет данных относительно влияния на период родов и на фертильность у мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Гіленія не влияет или незначительно влияет на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами.

Однако головокружение или сонливость может иногда возникать в начале терапии препаратом Гіленія. В начале лечения рекомендуется, чтобы пациенты находились под надзором в течение 6 часов.

Способ применения и дозы

Лечение должно быть начато и проводиться под надзором врача, который имеет опыт лечения рассеянного склероза.

Дозирование

Рекомендованная доза препарата Гіленія - 1 капсула по 0,5 мг внутренне один раз на сутки. Препарат Гіленія можно применять независимо от приема еды. Если прием дозы пропущен, лечение следует продолжить по плану.

Мониторинг первого приема дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения :

- на 1 день или больше в течение первых 2 недель лечения;

- больше чем на 7 дни в течение 3 и 4 недели лечения;

- больше 2-х недель после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую длительность, чем указано выше, то лечение следует продолжить применением следующей дозы.

Дозирование для отдельных групп пациентов

Нарушение функции почек

Применение препарата Гіленія пациентам с рассеянным склерозом и нарушением функции почек в базовых исследованиях не изучалось. Результаты исследований клинической фармакологии свидетельствуют, что нет необходимости в корректировке дозы для пациентов с нарушением функции почек от легкого к тяжелой степени.

Нарушение функции печенки

Препарат Гіленія не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки(класс С за Чайлдом-П'ю). Хотя нет необходимости в корректировке дозы для пациентов с нарушениями функции печенки от легкого к умеренной степени, этим пациентам следует с осторожностью начинать терапию.

Пациенты пожилого возраста

Препарат Гіленія следует применять с осторожностью пациентам в возрасте от 65 лет, поскольку недостаточно данных относительно безопасности и эффективности.

Пациенты с диабетом

Применение препарата Гіленія больным рассеянным склерозом с сопутствующим сахарным диабетом не изучали. Препарат Гіленія следует применять с осторожностью пациентам с сахарным диабетом, поскольку возможное повышение риска возникновения макулярного отека. Следует проводить регулярные офтальмологические обследования этих пациентов для выявления макулярного отека.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата Гіленія детям(в возрасте от 0 до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные не дают возможность дать рекомендации относительно дозирования.

Передозировка

Разовые дозы, что до 80 раз выше рекомендованной дозы(0,5 мг), хорошо переносились здоровыми добровольцами. Относительно дозы 40 мг в 5 из 6 лиц наблюдалось о легком ощущении сжатия или дискомфорта в грудной клетке, что было клинически совместимо с незначительной реактивностью дыхательных путей.

Фінголімод может индуктировать развитие брадикардии в начале лечения. Частота сердечных сокращений обычно начинает уменьшаться в течение одного часа после первого приема препарата, а максимальное снижение наблюдается в течение 6 часов. Негативный хронотропный эффект препарата Гіленія хранится больше 6 часов и постепенно уменьшается в течение следующих дней лечения. Были полученные сообщения о медленной атриовентрикулярной проводимости вместе с отдельными сообщениями о развитии временной полной атриовентрикулярной блокады, которая исчезала спонтанно.

Если передозировка происходит при первом применении препарата Гіленія, важно проводить наблюдение за пациентом с длительным проведением ЭКГ, ежечасным измерением частоты пульса и артериального давления по крайней мере в течение первых 6 часы.

Кроме того, если через 6 часы частота сердечных сокращений представляет <45 удары за минуту или если на ЭКГ через 6 часы после приема первой дозы выявлена АВ-блокаду второй степени или выше, или если интервал QTc ≥ 500 мс, мониторинг следует расширить и проводить по крайней мере на протяжении ночи и к исчезновению выявленных признаков. Появление АВ-блокади третьей степени когда-либо также требует расширенного мониторинга, включая мониторинг на протяжении ночи.

Диализ или замещение плазмы крови не приводит к выведению финголимоду из организма.

Побочные реакции

Ниже приведенные даны о побочных реакциях, о которых сообщалось при применении препарата Гіленія в дозе 0,5 мг в исследованиях D2301(FREEDOMS) и D2309(FREEDOMS ІІ). Побочные явления приведенные в соответствии с частотой возникновения: очень часто(>1/10); часто (> 1/100 к
< 1/10); нечасто(> 1/1 000 к < 1/100); редко(> 1/10 000 к < 1/1 000); очень редко(< 1/10 000); неизвестно(не может быть установлено по имеющимся данным).

Инфекции и инвазия :

очень часто - инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит;

часто - инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, висивкоподибний лишай;

нечасто - пневмония;

неизвестно** - криптококови инфекции.

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неуточнены(включая дополнительные кисты и полипы)

Часто - базальноклитинний рак;

редко*** - лимфома.

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы :

часто - лимфопения, лейкопения;

неизвестно*** - периферические отеки.

Нарушение со стороны иммунной системы:

неизвестно*** - реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивница и отек Квінке после начала лечения.

Психические нарушения:

часто - депрессия;

нечасто - подавленное настроение.

Нарушение со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль;

часто - головокружение, мигрень;

редко* - синдром оборотной задней энцефалопатии(PRES).

Нарушение со стороны органов зрения :

часто - нечеткость зрения;

нечасто - макулярный отек.

Кардиологические нарушения:

часто - брадикардия, атриовентрикулярная блокада;

очень редко*** - инверсия зубца T.

Нарушение со стороны сосудистой системы:

часто - артериальная гипертензия.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения:

очень часто - кашель;

часто - диспноэ.

Нарушение со стороны пищеварительной системы:

очень часто - диарея;

нечасто** - тошнота.

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки :

часто - экзема, аллопеция, зуд.

Нарушение со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани :

очень часто - боль в спине.

Системные нарушения и осложнения в месте введения :

часто - астения.

Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований, :

очень часто - рост активности печеночных ферментов(рост уровня АЛТ, гамма-глутамилтрансферази, аспартатаминотрансферази);

часто -зростання уровней триглицеридов в крови;

нечасто - уменьшение количеству нейтрофилов.

* Не сообщалось в исследованиях FREEDOMS, FREEDOMS ІІ и TRANSFORMS. Категория частоты основывается на расчетной экспозиции около 10 000 пациентов, которые получали финголимод во всех клинических исследованиях.

** ПМЛ и криптококови инфекции, в частности случаи криптококового менингита, наблюдались в рамках постмаркетингового опыта применения.

*** Побочные реакции из спонтанных сообщений и литературы.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

В клинических исследованиях рассеянного склероза общая частота возникновения инфекций(65,1 %) при применении дозы 0,5 мг была подобной такой при применении плацебо. Однако инфекции нижних отделов респираторного тракта, главным образом бронхит и меньшей мерой инфекции, вызванные вирусами герпеса, и пневмония, чаще наблюдались у пациентов, которых лечили препаратом Гіленія.

Несколько случаев дисеминованой герпетической инфекции, в частности летальные случаи, наблюдались даже при применении дозы 0,5 мг.

В писляреестрацийний период сообщалось о случаях инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в частности вирусных(включая вирус ветреной оспы [VZV], вирус Джона Каннінгема [вирус JC], какой вызывает прогрессирующую мультифокальную лейкоенцефалопатию, вирус простого герпеса [HSV]), грибковых(в том числе при участии дрожжеподобных грибов, включая криптококовий менингит) или бактериальных(в частности при участии атипичных микобактерий).

Макулярный отек

В клинических исследованиях рассеянного склероза макулярный отек наблюдался в 0,45 % пациентов, которые получали лечение в рекомендованной дозе 0,5 мг, и в 1,1 % пациентов, которые получали лечение в максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев наблюдались в течение первых 3-4 месяцев лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижения остроты зрения, но у других пациентов явления были асимптомними и диагностированы при обычном офтальмологическом обследовании. Макулярный отек, как правило, уменьшался или исчезал спонтанно потом отмены препарата Гіленія. Риск рецидива после повторного назначения препарата не оценивался.

Частота возникновения макулярного отека является повышенной у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе(17 % с увеитом в анамнезе сравнительно с 0,6 % без увеита в анамнезе). Применение препарата Гіленія пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, заболеванием, которое ассоциируется с повышенным риском макулярного отека, не изучали. В исследованиях трансплантации почки, в которых участвовали пациенты с сахарным диабетом, лечение препаратом Гіленія в дозе 2,5 мг и 5 мг сопровождалось ростом частоты развития макулярного отека в 2 разы.

Брадіаритмія

Начало лечения препаратом Гіленія сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может ассоциировать с задержкой атриовентрикулярной проводимости. В клинических исследованиях рассеянного склероза максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось через 6 часы после начала лечения с уменьшением средней частоты сердечных сокращений - 12-13 удары за минуту - во время применения препарата Гіленія 0,5 мг. Частота сердечных сокращений менее 40 ударов за минуту редко наблюдалась у пациентов, которые применяли препарат Гіленія в дозе 0,5 мг. В среднем частота сердечных сокращений возвращалась к начальной в течение 1 месяца непрерывного лечения.
Брадикардия была, как правило, бессимптомной, но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или умеренной тяжести, включая артериальную гипотензию, головокружение, слабость и/или ощущения сердцебиения, которые исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения.
В клинических исследованиях рассеянного склероза атриовентрикулярная блокада 1-й степени(пролонгированный интервал частоты пульса на электрокардиограмме) возникала после начала лечения в 4,7 % пациентов при лечении препаратом Гіленія 0,5 мг, в 2,8 % пациентов при лечении интерфероном бета‑1а для внутримышечного приложения и в 1,6 % пациентов, которые получали плацебо. Атриовентрикулярная блокада 2-й степени наблюдалась меньше чем в 0,2 % пациентов при лечении препаратом Гіленія в дозе 0,5 мг. По данным постмаркетингового наблюдения, отдельные случаи временной полной атриовентрикулярной блокады, которая миновала спонтанно, наблюдались через 6 часы после приема первой дозы препарата Гіленія. Пациенты выздоровели без применения симптоматического лечения. Нарушения проводимости, что наблюдались в клинических исследованиях и во время постмаркетингового наблюдения, были в основном временными, бессимптомными и исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. Хотя состояние большинства пациентов не требовало медицинского вмешательства, одному пациенту, который применял препарат Гіленія в дозе 0,5 мг, было назначено изопреналин при асимптомний атриовентрикулярной блокаде 2 степени типа Мобітца I.

Во время постмаркетингового наблюдения в течение 24 часов после приема первой дозы возникали одиночные отсроченные явления, в том числе временная асистолия и летальный случай по незъясованой причине. В этих случаях применялись также сопутствующие лекарственные средства та/або пациенты имели другие болезни. Связь таких явлений с приемом препарата Гіленія не определена.

Артериальное давление

В клинических исследованиях рассеянного склероза применения препарата Гіленія в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением, приблизительно на 3 мм рт.ст., среднего показателя систолического артериального давления и приблизительно на 1 мм рт.ст. - диастоличного артериального давления, что наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение хранилось при продолжении лечения. Артериальная гипертензия наблюдалась у 6,5% пациентов, которые применяли финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3% пациентов, которые получали плацебо. Во время постмаркетингового наблюдения сообщали о случаях артериальной гипертензии в течение первого месяца после начала лечения и в первый день лечения, которые могли нуждаться лечения антигипертензивными средствами или прекращения приема препарата Гіленія.

Функция печенки

Сообщалось о повышении уровней печеночных ферментов у больных рассеянным склерозом, которые получали препарат Гіленія. В клинических исследованиях рассеянного склероза в 8,0 % и 1,8 % пациенты, которые применяли препарат Гіленія в дозе 0,5 мг, возникало бессимптомное повышение сывороточных уровней АЛТ больше чем в 3 разы сравнительно с верхним пределом нормы(ВМН) и больше чем в 5 разы сравнительно с ВМН соответственно. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось в некоторых случаях при повторном назначении лечения, которое подтверждает связь этого явления с применением лекарственного средства. В клинических исследованиях повышения уровней трансаминаз отмечалось в любое время в течение лечения, хотя в большинстве случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцы. Уровни АЛТ возвращались к норме в течение приблизительно 2-х месяцев после прекращения применения препарата Гіленія. У небольшого количества пациентов(N=3D10 для 1,25 мг, N=3D2 для 0,5 мг), в которых уровни АЛТ повышались больше чем в 5 разы сравнительно с ВМН и которые продолжали лечение препаратом Гіленія, уровни АЛТ возвращались к нормальным в течение приблизительно 5 месяцев.

Нарушение со стороны нервной системы

В клинических исследованиях наблюдались редкие случаи со стороны нервной системы, которые возникали у пациентов при лечении препаратом Гіленія в высоких дозах(1,25 или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные расстройства, такие как явления, подобные острому дисеминованого энцефаломиелиту(ГДЕМ).

Сосудистые реакции

У пациентов, которые применяли препарат Гіленія в высших дозах(1,25 мг), редко наблюдалось развитие облитерирующего заболевания периферических артерий.

Респираторная система

Незначительные дозозависимые уменьшения показателей объему форсированного выдоха(FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода(DLCO) наблюдались при применении препарата Гіленія в первый месяц лечения и хранились стабильными впоследствии. На 24 месяцы лечения процентное уменьшение сравнительно с начальными значениями прогнозируемого показателя FEV1 представляло 2,7 % для пациентов, которые получали финголимод в дозе 0,5 мг, и 1,2 % для пациентов, которые получали плацебо, расхождение заключалось в том, что это явление потом отмены лечения исчезло. Относительно показателя DLCO уменьшения на 24 месяцы представляло 3,3 % для пациентов, которые получали финголимод в дозе 0,5 мг, и 2,7 % для пациентов, которые получали плацебо.

Лимфомы

Были случаи развития лимфом разных видов в клинических исследованиях и при постмаркетинговом приложении, включая летальный случай В-клітинної лимфомы, позитивной на вирус Епштейна-Барр(EBV). В клинических исследованиях вероятность возникновения лимфомы(В-клітин и Т-клітин) была выше, чем ожидалась в общей популяции.

У лиц с индивидуальной непереносимостью любого компонента препарата возможные реакции гиперчувствительности.

Гемофагоцитарний синдром

Сообщалось об очень редких случаях гемофагоцитарного синдрома(HPS) с летальным следствием у пациентов, которые получали финголимод, при развитии инфекции. HPS является редким заболеванием, которое было описано в связи с развитием инфекций, иммуносупрессией и разными аутоимунними заболеваниями.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это дает возможность продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Специалистам в отрасли здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальные системы отчетности о нежелательных реакциях.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25° C в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 капсулы в блистере; по 1 блистеру в коробке из картона упаковочного. По 14 капсулы в блистере; по 2 блистеры в коробке из картона упаковочного.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Новартіс Фарма Штейн АГ/

Novartis Pharma Stein AG.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.