Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ГІКАМТИН™

(HYCAMTIN™)

Склад

діюча речовина: топотекан;

1 капсула містить 0,25 мг або 1 мг топотекану у формі топотекану гідрохлориду;

допоміжні речовини: олія рослинна гідрогенізована, гліцеролу моностеарат; склад капсули: титану діоксид (Е 171), желатин, чорнило чорне для напису, що містить заліза оксид чорний (Е 171); шелак, етанол безводний, пропіленгліколь, 2-бутанол, розчин аміаку концентрований, калію гідроксид. Капсула 1 мг містить також заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: капсули 0,25 мг - непрозорі, білого або жовтувато-білого кольору тверді желатинові капсули розміром 2 з написом HYCAMTIN та 0,25 mg; капсули 1 мг - непрозорі, рожевого кольору тверді желатинові капсули розміром 2 з написом HYCAMTIN та 1 mg.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01X X17.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Протипухлинна активність топотекану полягає в пригніченні активності топоізомерази-І - ферменту, що бере безпосередню участь у реплікації ДНК. Топотекан пригнічує топоізомеразу-І шляхом стабілізації ковалентного комплексу ферменту і розщепленої нитки ДНК, що є проміжною ланкою каталітичного механізму. Клітинними наслідками пригнічення топоізомерази-І топотеканом є індукція протеїнасоційованих поодиноких розривів ланцюга ДНК.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику топотекану при пероральному застосуванні у дозі 1,2-3,1 мг/м2 та 4 мг/дозу на добу протягом 5 днів вивчали із залученням хворих на рак.

Біодоступність перорального топотекану (загального і лактону) у людей становить приблизно 40%.

Топотекан швидко адсорбується з піком концентрації у плазмі крові через 1-2 години після перорального прийому. Концентрація у плазмі крові зменшується біекспоненціально, фармакокінетика є дозозалежною. При повторному добовому застосуванні незначна або повністю відсутня кумуляція, немає ознак зміни фармакокінетичних параметрів при багаторазовому дозуванні. Зв'язування топотекану з білками плазми крові низьке (35 %) і препарат рівномірно розподіляється між клітинами крові та плазмою.

Головним шляхом метаболізму топотекану є рН-залежний гідроліз лактонового кільця з утворенням неактивної карбоксильної форми. Топотекан виводиться переважно нирками, перетворюється на N-десметил метаболіт (SB-209780), який виявляється у плазмі, сечі та фекаліях.

In vitro топотекан не інгібував ізоферменти CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, CYP4A, а також не інгібував цитозольні ферменти дигідропіримідиндегідрогеназу або ксантиноксидазу.

Після перорального застосування топотекану у дозі 1,2-3,1 мг/м2 та 4 мг/дозу щоденно протягом 5 днів кінцевий період напіввиведення становить 3-6 годин. Приблизно 20 % виводиться у вигляді загального топотекану і 2 % як N-десметилтопотекан із сечею.

Доклінічні дані з безпеки.

Канцерогенний потенціал топотекану не вивчали. Як і інші цитотоксичні препарати, виходячи з механізму дії топотекану, він чинить генотоксичну дію на клітини ссавців (клітини лімфоми мишей та лімфоцити людини) in vitro та на клітини кісткового мозку у мишей in vivo. Як і інші цитотоксичні препарати, топотекан мав ембріотоксичну дію у клінічних дослідженнях на тваринах.

Клінічні характеристики

Показання

Монотерапія у дорослих пацієнтів з рецидивним дрібноклітинним раком легенів, яким не показане повторне лікування препаратами першої лінії.

Протипоказання

Тяжкі реакції гіперчутливості до топотекану та/або його компонентів в анамнезі.

Період вагітності або годування груддю.

Тяжка супресія кісткового мозку перед початком першого курсу лікування (початковий рівень нейтрофілів <1,5 х 109/л, рівень тромбоцитів < 100 х 109/л).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Топотекан не інгібує ферменти цитохрому Р450 людини. При одночасному застосуванні топотекану та гранісетрону, ондансетрону, морфіну або кортикостероїдів не спостерігалося істотного впливу на фармакокінетику топотекану.

Топотекан є субстратом для обох ABCB1 (P-глікопротеїн) та ABCG2 (BCRP). Інгібітори ABCB1 та ABCG2 при сумісному застосуванні з пероральним топотеканом збільшують вплив топотекану.

Циклоспорин А (інгібітор АВСВ1, АВСС1[MRP-1] та CYP3A4) при сумісному застосуванні з топотеканом збільшує AUC топотекану приблизно в 2-2,5 рази.

У хворих, які лікуються пероральним топотеканом разом із препаратами, що інгібують ABCB1 та ABCG2, слід ретельно контролювати рівень побічних ефектів.

При комбінуванні топотекану з іншими хіміотерапевтичними препаратами для покращення переносимості може знадобитися зменшення доз кожного з лікарських засобів. Однак п

ри застосуванні з препаратами платини (наприклад, цисплатин або карбоплатин) взаємодія цих препаратів залежить від послідовності їхнього введення, від того, на який день курсу лікування (1-й чи 5-й) призначають препарати платини. Якщо цисплатин або карбоплатин буде вводитися в 1-й день курсу лікування топотеканом, дози препаратів будуть зменшені порівняно з дозами препаратів, які призначають на 5-й день курсу лікування.

Фармакокінетика ранітидину не змінюється при одночасному застосуванні з топотеканом.

Особливості застосування.

Гематологічна токсичність є дозозалежною, тому слід регулярно контролювати параметри крові, включаючи кількість тромбоцитів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Як і інші цитотоксичні засоби, топотекан може спричинювати тяжку мієлосупресію. У пацієнтів, які лікувались топотеканом, повідомлялося про випадки мієлосупресії, що призводила до сепсису та летальних випадків у результаті сепсису (див. розділ «Побічні реакції»).

Індукована топотеканом нейтропенія може спричиняти нейтропенічний коліт. У клінічних дослідженнях із застосуванням топотекану повідомлялось про летальні випадки через нейтропенічний коліт. У хворих із симптомами гарячки, нейтропенії та одночасно з абдомінальним болем слід розглянути ймовірність виникнення нейтропенічного коліту.

При застосуванні топотекану повідомлялося про випадки інтерстиціальних захворювань легень, у деяких випадках з летальним наслідком. Факторами ризику, що лежать в основі цього, є інтерстиціальні захворювання легенів в анамнезі, легеневий фіброз, рак легенів, вплив радіації на легені та застосування пневмотоксичних препаратів та/або колонієстимулюючих факторів. За пацієнтами слід ретельно спостерігати для виявлення симптомів, що можуть бути ознаками інтерстиціальних захворювань легенів (наприклад, кашель, гарячка, задишка та/або гіпоксія). У разі виявлення у пацієнта інтерстиціального захворювання легенів, застосування топотекану слід припинити.

Монотерапія топотеканом та топотекан у комбінації з цисплатином часто асоціюються з клінічно значущою тромбоцитопенією. Це слід брати до уваги під час призначення Гікамтину, наприклад, для лікування пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі з пухлини.

Як очікувалося, пацієнти з тяжким соматичним статусом гірше відповідають на лікування та у них збільшується частота виникнення таких ускладнень, як гарячка, інфекції та сепсис (див. розділ «Побічні реакції»). Тому важливим є точне визначення соматичного статусу пацієнта під час терапії для запобігання його погіршенню.

Топотекан частково виводиться нирками, тому ниркова недостатність може спричинити збільшення його концентрації. застосування перорального топотекану не рекомендується пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв.

У невеликої групи пацієнтів з печінковою недостатністю (рівень сироваткового білірубіну 1,5-10 мг/дл), що лікувалися внутрішньовенним топотеканом у дозі 1,5 мг/м2 поверхні тіла протягом 5 днів кожні 3 тижні, спостерігалося зниження кліренсу топотекану. Однак даних для дозових рекомендацій препарату цій групі пацієнтів недостатньо (рівень білірубіну у сироватці крові ≥ 10 мг/дл»). Топотекан не рекомендується для лікування цієї групи пацієнтів.

При застосуванні перорального Гікамтину повідомлялося про випадки діареї, включаючи тяжкі, що потребували госпіталізації. Частота виникнення діареї були вищою при застосуванні перорального топотекану порівняно з внутрішьовенним. Крім того, у хворих на рецидивний дрібноклітинний рак легенів віком від 65 років ризик виникнення тяжкої діареї і відповідно госпіталізації суттєво вищий порівняно з пацієнтами молодшого віку. Тому важливо повідомляти пацієнтів перед застосуванням препарату про можливість виникнення діареї та активно лікувати всі її прояви. Лікарю слід керуватися методичними рекомендаціями щодо інтенсивного лікування діареї, включаючи застосування протидіарейних лікарських засобів, введення рідин та електролітів, а також переривання або припинення лікування пероральним Гікамтином. Діарея через застосування Гікамтину може виникати одночасно з нейтропенією або її наслідками (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки дітородного віку / Контрацепція у чоловіків та жінок

Під час доклінічних досліджень виявлено, що топотекан спричиняє ембріо-фетальну летальність та вади розвитку (див. розділ «Доклінічіні дані з безпеки»). Як і інші цитотоксичні засоби, топотекан може мати шкідливий вплив на плід, тому його призначення вагітним протипоказане. Жінку потрібно попередити про необхідність запобігання вагітності під час лікування топотеканом.

Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів для хіміотерапії, необхідно використовувати ефективні засоби контрацепції, якщо один із партнерів проходить курс лікування топотеканом.

Вагітність

Якщо топотекан застосовується під час вагітності або якщо жінка завагітніла під час терапії топотеканом, пацієнтку слід попередити про можливу потенційну небезпеку для плода.

Годування груддю

Топотекан протипоказаний в період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Хоча невідомо, чи проникає топотекан в грудне молоко, годування груддю слід припинити на початку терапії.

Фертильність

Жодного впливу на фертильність чоловіків та жінок не спостерігалось під час проведення досліджень репродуктивної токсичності на щурах (див. розділ «Доклінічіні дані з безпеки»)). Однак як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, топотекан є генотоксичним і вплив на фертильність, включаючи чоловічу фертильність, виключати не слід.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

При лікуванні топтеканом необхідно дотримуватись особливої обережності при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами, якщо присутня втомлюваність та астенія.

Спосіб застосування та дози

Гікамтин слід застосовувати під наглядом лікаря, який має досвід лікування цитостатичними препаратами.

Перед початком першого курсу лікування Гікамтином рівень нейтрофілів у пацієнтів має бути ³ 1,5 х 109/л, тромбоцитів ³ 100 х 109/л та рівень гемоглобіну ³ 9 г/дл (після гемотрансфузії, якщо необхідно).

Початкова доза

Рекомендованою дозою капсул Гікамтину є 2,3 мг/м2 поверхні тіла пацієнта кожного дня протягом 5 днів поспіль кожен 21-й день. Капсули слід ковтати цілими, не розжовувати, не ділити або роздавлювати. Приймати препарат можна незалежно від прийому їжі.

Наступні дози

При проведенні наступних курсів лікування не можна починати прийом Гікамтину, доки кількість нейтрофілів не буде ³ 1 х 109/л, тромбоцитів ³ 100 х 109/л і рівень гемоглобіну ³ 9 г/дл (після трансфузії, якщо необхідно).

При лікуванні нейтропенії в онкологічних хворих з метою підтримання кількості нейтрофілів зазвичай призначають разом з Гікамтином інші препарати (наприклад, колонієстимулюючий фактор) або зменшують дози топотекану.

Якщо для лікування пацієнтів з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів ³ 0,5 х 109/л) протягом 7 і більше днів або тяжкою нейтропенією, що супроводжується пропасницею чи проявами інфекції, або для пацієнтів, лікування яки було відкладено через нейтропенію, обрано зменшення дози Гікамтину, дозу слід зменшити на 0,4 мг/м2/добу до 1,9 мг/м2/добу (або при необхідності послідовно зменшувати дозу до 1,5 мг/м2/добу).

Якщо рівень тромбоцитів у процесі лікування буде становити нижче 25 х 109/л, дозу топотекану слід зменшувати аналогічно. Якщо при застосуванні у дозі 1,5 мг/м2 необхідно і далі зменшувати дозу з метою запобігання побічних реакцій, застосування Гікамтину відмінялося (за даними клінічних досліджень).

При лікуванні пацієнтів, у яких розвинулась діарея III або IV ступеня, дозу Гікамтину слід зменшити на 0,4 мг/м2 поверхні тіла/добу для наступних курсів (див. розділ «Особливості застосування»). Для лікування хворих з діареєю II ступеня може знадобитися таке ж зменшення дози.

Окремі популяції

Пацієнти з порушенням функції нирок

Пацієнтам з кліренсом креатиніну від 30 до 49 мл/хв рекомендується доза 1,9 мг/м2/добу. У разі задовільної переносимості дозу можна збільшити до 2,3 мг/м2/добу у послідуючих циклах.

Наявні обмежені дані, що при лікуванні хворих корейської національності з кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв може знадобитися подальше зменшенні дози.

Дозових рекомендацій для лікування пацієнтів з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв не встановлено.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Фармакокінетичні параметри капсул Гікамтину при його застосуванні для лікування хворих із печінковою недостатністю не вивчалися.

Пацієнти літнього віку

Загалом немає різниці в ефективності застосування топотекану для лікування хворих віком від 65 років або молодших. Однак повідомляється, що у хворих віком від 65 років, які лікуються пероральним топотеканом, частіше виникає діарея внаслідок застосування препарату, порівняно з молодшими пацієнтами (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Діти

Призначення топотекану дітям не рекомендується, оскільки досвіду застосування препарату дітьми недостатньо.

Передозування

Повідомлялося про передозування (дозою у 5 разів вищою за рекомендовану) при лікуванні пацієнтів пероральним топотеканом. Передбачається, що первинною ознакою передозування була супресія кісткового мозку. Симптоми передозування знаходяться у межах побічних реакцій, асоційованих топотеканом (див. розділ «Побічні реакції»). Додатково повідомлялося про випадки стоматиту при передозуванні препарату. Антидот при передозуванні невідомий.

Побічні реакції

За даними клінічних досліджень з залученням пацієнтів з дрібноклітинним раком легенів дозозалежною була гематологічна токсичність, що була передбачувана та оборотна. Ознак кумуляції гематологічної та негематологічної токсичності виявлено не було.

Побічні дії, які спостерігалися при застосуванні препарату, класифіковані за органами і системами організму та за частотою їхнього виникнення. За частотою виникнення розділені на такі категорії: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥1/100 та <1/10), непоширені (≥1/1000 та <1/100), рідко поширені (≥1/10 000 та <1/1000), дуже рідко поширені (<1/10 000) та невідомо (не можна оцінити з наявних даних).

Інфекції та інвазії:

дуже поширені: інфекції;

поширені: сепсис1.

З боку крові та лімфатичної системи:

дуже поширені: фебрильна нейтропенія, нейтропенія (див. підрозділ «З боку шлунково-кишкового тракту»), тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія;

поширені: панцитопенія;

частота невідома: тяжка кровотеча (асоційована з тромбоцитопенією).

З боку імунної системи:

поширені: реакції гіперчутливості, включаючи висипання;

рідко поширені: анафілактоїдні реакції, ангіоедема, кропив'янка.

З боку системи травлення та метаболізму:

дуже поширені: анорексія (яка може мати тяжкою).

З боку дихальної системи:

рідко поширені: інтерстиціальні захворювання легенів (у деяких випадках закінчилися летально).

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже поширені: нудота, блювання та діарея (що можуть бути тяжкими), які можуть призводити до дегідратації;

поширені: абдомінальний біль2, запор, мукозит, диспепсія;

невідомо: гастроінтестинальна перфорація.

З боку гепатобіліарної системи:

поширені: гіпербілірубінемія.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

дуже поширені: алопеція;

поширені: свербіж.

Загальні розлади та реакції в місці введення:

дуже поширені: втомлюваність;

поширені: астенія, пірексія, нездужання;

невідомо: запалення м'язів.

1 У пацієнтів, які отримували топотекан, було повідомлено про летальний випадок від сепсису.

2 Нейтропенічний коліт, включаючи летальний випадок нейтропенічного коліту, як повідомляється, виникає як наслідок ускладнення нейропенії, викликаної топотеканом.

Частота побічних реакцій, наведених вище, більш характерна для пацієнтів з тяжким соматичним статусом.

Гематологічні.

Нейтропенія: тяжка (рівень IV - кількість нейтрофілів < 0,5 х 109/л) спостерігалась у 32 % пацієнтів у 13 % курсів лікування. У середньому час появи тяжкої нейтропенії становив 12 днів із середньою тривалістю 7 днів. У 34 % курсів з тяжкою нейтропенією тривалість перевищувала 7 днів. Під час I курсу частота становила 20 %, у 4 курс - 8 %. Інфекційні ускладнення, сепсис та фебрильна нейтропенія виникли у 17 %, 2 % та 4 % відповідно. У 1 % пацієнтів сепсис мав летальний наслідок. Повідомлялося про випадки панцитопенії. Фактор росту застосовували у 19 % пацієнтів під час 8 % курсів.

Тромбоцитопенія: тяжка (рівень IV - кількість тромбоцитів менше 10 х 109/л) спостерігалась у 6 % пацієнтів у 2 % курсах лікування. У середньому час появи тяжкої тромбоцитопенії становив 15 днів із середньою тривалістю 2,5 дні. У 18 % курсів з тяжкою тромбоцитопенією тривалість первищувала 7 днів. Помірна тромбоцитопенія (рівень III - кількість тромбоцитів між 10 та 50 х 109/л) спостерігалась у 29 % пацієнтів у 14 % курсів лікування. 10 % пацієнтам у 4 % курсів проводили трансфузію тромбоцитів. були окремі повідомлення про значні ускладнення, асоційовані з тромбоцитопенією, включаючи летальні випадки через кровотечі з пухлини.

Анемія: від помірної до тяжкої анемії (рівень III - IV - Hb ≤ 8,0 г/дл) спостерігалась у 25 % пацієнтів (12 % курсів). У середньому час появи від помірної до тяжкої анемії становим 12 днів із середньою тривалістю 7 днів. У 46 % курсів з помірною до тяжкої анемії тривалість перевищувала 7 днів. 30 % пацієнтам у 13 % курсів проводилась трансфузія еритроцитів. 10 % пацієнтів у 8 % курсів призначався еритропоетин.

Негематологічні.

Найчастішими негематологічними побічними реакціями були нудота (37 %), діарея (29 %), втомлюваність (26 %), блювання (24 %), алопеця (21 %) та анорексія (18 %). Частота більш тяжких проявів, пов'язаних/можливо пов'язаних із застосуванням топотекану становила діарея - 5 %, підвищена втомлюваність - 4 %, блювання - 3 %, нудота - 3 % та анорексія - 2 %.

Загальна частота виникнення діареї становила 22 %, включаючи 4 % з рівнем III а 0,4 % з рівнем IV. Діарея в результат лікування виникала частіше у пацієнтів віком понад 65 років (28 %) порівняно з молодшими (19 %).

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати у холодильнику (при температурі від + 2 °С до +8 °С) в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 капсул у термоформованих блістерах з білого непрозорого ПВХ/ПХТФЕ (полівініл/поліхлотрифторетилену) та запечатані алюміній/ПЕТ (поліетилентерефталат) фольгою на паперовій основі із захистом від відкриття дітьми, по 1 блістеру у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А. (Італія)/

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., (Italy).

Місцезнаходження виробник та його адреса місця провадження діяльності.

ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А., Страда Провінсіаль Асолана 90, (район Сан Поло) - 43056 Торріле (Парма), Італія/

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Strada Provinciale Aslolana 90, (loc. San Polo) - 43056 Torrile (Parma), Italy.