Гептрал®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ГЕПТРАЛ®

(HEPTRAL®)

Состав

действующее вещество: адеметионин;

1 таблетка содержит 949 мг адеметионину 1,4-бутандисульфонату, что отвечает 500 мг катиону адеметионину;

вспомогательные вещества: кремнию диоксид коллоидный безводен, целлюлоза микрокристаллическая, натрию крохмальгликолят(тип А), магнию стеарат, метакрилатний сополимер(тип А), полиетиленгликоль 6000, полисорбати, эмульсия симетикону, натрию гидроксид, тальк.

Врачебная форма. Таблетки кишечнорастворимые.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, от белого к желтоватому цвету, без трещин, эффекта "шапочки" и набухания.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые влияют на систему пищеварения и процессы метаболизма. Аминокислоты и их производные. Код АТX А16А А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Адеметіонін, или S- аденозил- L- метионин, является производной аминокислоты метионин. S- аденозил- L- метионин(адеметионин) - натуральная аминокислота, которая присутствующая практически во всех тканях и жидких средах организма. Адеметіонін, прежде всего, действует как коэнзим и донор метильной группы в реакциях трансметилювання, что является неотъемлемым метаболическим процессом у человека и у животных. Перенесение метильних групп(трансметилювання) также является неотъемлемым метаболическим процессом при построении двойного фосфолипидного слоя в мембранах клеток и способствует текучести мембран. Адеметіонін способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Процесс трансметилювання при участии адеметионину является ключевым в образовании нейромедиаторов центральной нервной системы, включая катехоламины(допамин, норадреналин, адреналин), серотонин, мелатонин и гистамин.

Адеметіонін также является предшественником в образовании физиологичных сульфурированных(тиолових) соединений(цистеину, таурину, глютатиону, коэнзиму А и др.) в реакциях транссульфурування. Глютатион, мощнейший антиоксидант в печенке, играет важную роль в печеночной детоксикации. Адеметіонін повышает уровень печеночного глютатиона у пациентов с поражением печенки как алкогольного, так и неалкогольного генеза. Фоллиевая кислота(фолаты) и витамин В12 есть неотъемлемыми конутриентами в процессах метаболизма и возобновления адеметионину.

Фармакокинетика.

Абсорбция. У человека после внутривенного введения фармакокинетичний профиль адеметионину есть биекспоненциальним и состоит из фазы быстрого выраженного распределения в тканях и конечной фазы элиминации с периодом полувыведения около 1,5 часа. Абсорбция при внутримышечном введении является почти полной(96 %), максимальная плазменная концентрация достигается приблизительно через 45 хв после применения. После перорального применения кишечнорастворимых таблеток адеметионину максимальная плазменная концентрация является дозозависимой, представляет 0,5-1 мг/л и достигается через 3-5 часы после приема разовой дозы от 400 мг до 1000 мг. Плазменная концентрация снижается к начальному значению в течение 24 часов. Биодоступность после перорального приложения повышается, если адеметионин применяется между приемами еды. При пероральном приложении таблетки абсорбируются в кишечном тракте и значительно повышают плазменную концентрацию адеметионину. Исследования на животных с помощью изотопных методов подтвердили, что пероральное применение адеметионину стимулирует образование метилеваних соединений в печенке. Также было подтверждено, что усвоение адеметионину организмом происходит типичными метаболическими путями, характерными для эндогенного соединения(трансметилювання, транссульфурування, декарбоксилирование и тому подобное).

Распределение. Объем распределения представляет 0,41 и 0,44 л/кг для доз адеметионину 100 мг и 500 мг соответственно. Связывание с белками сыворотки крови незначительно и представляет ≤ 5 %.

Метаболизм. Реакции, которые продуцируют, усваивают и регенерируют адеметионин, называются циклом адеметионину. На первом этапе этого цикла адеметионинзалежна метилаза использует адеметионин как субстрат для продукции S- аденозил-гомоцистеїну, который потом гидролизует к гомоцистеину и аденозину с помощью S- аденозил-гомоцистеїн-гідролази гомоцистеина. Гомоцистеин, в свою очередь, поддается обратной трансформации к метионину путем переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолату. В конечном итоге, метионин может превратиться в адеметионин, завершая цикл.

Выведение. В радиоизотопных исследованиях при пероральном применении радиоактивно меченого(метил 14С) адеметионину у здоровых добровольцев выведения с мочой радиоактивного вещества представляло 15,5 ± 1,5 % через 48 часы и выведения с фекалиями представляло 23,5 ± 3,5 % через 72 часы, при этом в стойких пулах оставалось инкорпорировано около 60 % вещества.

Клинические характеристики

Показание

- Внутрипеченочный холестаз у взрослых, в том числе у больных хроническим гепатитом разной этиологии и циррозом печенки;

- внутрипеченочный холестаз у беременных.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата(см. раздел "Состав").

Генетические дефекты, которые влияют на метиониновий цикл та/або вызывают гомоцистинурию та/або гипергомоцистеинемию(например недостаточность цистатионин-бета-синтази, дефект метаболизма витамина В12).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Сообщалось о развитии серотонинового синдрома у пациента, который применял адеметионин на фоне приема кломипрамину. Из-за этого, хотя возможность взаимодействия допускается теоретически, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного увлечения серотонину(СІЗЗС), трицикличними антидепрессантами(такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, которые содержат триптофан(см. "Особенности применения").

Особенности применения

Следует контролировать уровни аммиака у пациентов с прециротичной или цирротической стадией гиперамониемии, которые применяют таблетки адеметионину.

Поскольку недостаточность витамина В12 и фоллиевой кислоты(фолатов) может повлечь уменьшение концентрации адеметионину, пациентам из группы риска(анемия, заболевание печенки, беременность или возможность развития витаминной недостаточности из-за других болезней или способа питания, такой как вегетарианство) необходимо регулярно проводить анализ крови для проверки плазменных уровней этих веществ. Если выявлена недостаточность, рекомендуется лечение витамином В12 та/або фоллиевой кислотой(фолатами) к или во время применения адеметионину. В случае невозможности проведения отмеченных исследований пациентам из группы риска рекомендуется применение витамина В12 та/або фоллиевой кислоты(фолатов) согласно инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств(см. "Фармакологические свойства. Метаболизм").

Адеметіонін не рекомендуется для применения пациентам с биполярными психозами. Сообщалось о пациентах, в которых состоялся переход от депрессии к гипомании или мании при лечении адеметионином.

Опубликовано одно сообщение о развитии серотонинового синдрома у пациента, который применял адеметионин на фоне приема кломипрамину. Хотя возможность взаимодействия допускается теоретически, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного увлечения серотонину(СІЗЗС), трицикличними антидепрессантами(такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, которые содержат триптофан(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты с депрессией обычно находятся в группе риска относительно совершения суицида или других серьезных поступков, потому нуждаются тщательного наблюдения и постоянной психиатрической помощи во время лечения адеметионином с целью надлежащего выявления и лечения симптомов депрессии.

Были сообщения о короткодлительном появлении или усилении ощущения тревоги у пациентов, которые принимают адеметионин. В большинстве случаев в прерывании терапии не было необходимости. Иногда ощущение тревоги исчезало после уменьшения дозирования или прекращения терапии.

Влияние на иммунологический анализ гомоцистеина.

Адеметіонін влияет на иммунологический анализ гомоцистеина, результаты которого могут ошибочно указывать на повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов, которые принимают адеметионин. В связи с этим таким пациентам рекомендуется применять неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина в плазме крови.

Почечная недостаточность. Существуют ограниченные клинические данные относительно применения адеметионину пациентам с почечной недостаточностью. Таким пациентам адеметионин следует применять с осторожностью.

Печеночная недостаточность. Фармакокінетичні характеристики не отличаются у здоровых добровольцев и пациентов с хроническим заболеванием печенки.

Пациенты пожилого возраста.

Клинические исследования адеметионину не включали достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет, чтобы установить, или есть разница у ответа на лечение в сравнении с младшими пациентами. На основе имеющегося клинического опыта не выявлено отличий в реакциях на лечение между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами. В целом, подбор дозы для пациентов пожилого возраста необходимо осуществлять осторожно, обычно начиная с наименьшей рекомендованной дозы, учитывая увеличенную частоту снижения печеночной, почечной или сердечной функции, наличие сопутствующих патологических состояний и применения других лекарственных средств.

Применение в период беременности или кормления груддю.

В ходе клинических исследований у женщин, которых лечили адеметионином в ІІІ триместре беременности, не наблюдалось никаких побочных реакций. Адеметіонін следует применять лишь в случае неотложной потребности в первых двух триместрах беременности.

В период кормления груддю адеметионин применяют только тогда, когда потенциальная польза от его приложения преобладает потенциальный риск для младенца.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У некоторых пациентов при применении адеметионину может возникнуть головокружение. Пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами до той поры, пока не будет полной уверенности, что терапия адеметионином не влияет на их способность выполнять отмеченные виды деятельности.

Способ применения и дозы

Лечение может начинаться с парентерального введения препарата с дальнейшим применением препарата в форме таблеток или сразу из применения таблеток. Суточную дозу таблеток можно распределить на 2-3 приемы.

Таблетки следует глотать целыми, не розжовуючи. Таблетки препарата Гептрал® покрыты специальной оболочкой, которая растворяется только в кишечнике, благодаря чему адеметионин высвобождается в двенадцатиперстной кишке. Для лучшего всасывания активного вещества и для полного терапевтического эффекта таблетки следует применять между приемами еды.

Таблетку препарата Гептрал® следует вынимать из блистера непосредственно перед приемом. Если таблетки имеют другой цвет, кроме от белого к желтоватому(через нарушение целостности алюминиевой обертки), рекомендовано воздержаться от их приложения.

Начальная терапия

Перорально(внутренне) : рекомендованная доза представляет 10-25 мг/кг массы тела на сутки. Обычная начальная доза представляет 800 мг/сутки, общая суточная доза не должна превышать 1600 мг.

Внутривенно или внутримышечно: рекомендованная доза представляет 5-12 мг/кг массы тела на сутки на протяжении 2 недель. Обычная начальная доза представляет 500 мг/сутки, общая суточная доза не должна превышать 1000 мг(для парентерального введения применять препарат Гептрал® в форме порошка лиофилизированного для раствора для инъекций в комплекте с растворителем).

Підтримуюча терапия

Применять перорально(внутренне) 800-1600 мг/сутки.

Длительность терапии зависит от тяжести и течения заболевания и определяется врачом индивидуально.

Деть.

Безопасность и эффективность применения адеметионину детям не установлены.

Передозировка

Случаи передозировки адеметионином наблюдались редко. При передозировке врачи должны обращаться к местным токсикологическим центрам. В целом, рекомендованный надзор за пациентом и применение пидтримуючего лечения.

Побочные реакции

В ходе клинических исследований адеметионин применяли около 2000 пациентов. Чаще всего во время лечения адеметионином сообщалось о головной боли, диарее и тошноте.

О нижеследующих побочных реакциях сообщалось с указанной частотой в ходе клинических исследований применения адеметионину(n=3D1922), а также в спонтанных сообщениях. Побочные реакции классифицированы за системами органов(согласно MedDRA) и за частотой возникновения : очень частые(≥1/10), частые(≥1/100, <1/10), нечастые(≥1/1000, <1/100), жидкие(≥1/10000, <1/1000), очень жидкие(<1/10000).

Желудочно-кишечные расстройства: частые - боль в животе, диарея, тошнота; нечастые - сухость в рту, диспепсия, метеоризм, желудочно-кишечная боль, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечные расстройства, блюют, эзофагит; жидкие - вздутие живота.

Общие расстройства и реакции в месте введения : частые - астения; нечастые - отек, гипертермия, озноб*, реакции в месте введения*1, некроз в месте введения*1; жидкие - недомогание.

Нарушение со стороны иммунной системы: нечастые - гиперчувствительность*, анафилактоидни реакции* или анафилактические реакции(например гиперемия, диспноэ, бронхоспазм, боль в спине, дискомфорт в грудной клетке, изменения артериального давления(гипотензия, гипертензия) или частоты пульса(тахикардия, брадикардия)) *.

Инфекции и инвазия : нечастые - инфекции мочевыводящих путей.

Нарушение со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : нечастые - артралгия, мышечные судороги.

Расстройства со стороны нервной системы: частые - головная боль; нечастые - головокружение, парестезии, дисгевзія*.

Психические расстройства: частые - тревога, бессонница; нечастые - ажитация, спутывание сознания.

Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : нечастые - отек гортані*.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки : частые - зуд; нечастые - гипергидроз, ангионевротический отек*, аллергические кожные реакции(например высыпание, зуд, крапивница, эритема) *.

Сосудистые расстройства: нечастые - приливы, гипотензия, флебит.

* Побочные реакции из спонтанных сообщений, которые наблюдались чаще в спонтанных сообщениях или не наблюдались в ходе клинических исследований, классифицированные за частотой возникновения "нечасты" ввиду того, что верхний предел 95 % доверительного интервала для ожидаемой частоты не превышает 3/Х, где Х=3D1922(общее количество добровольцев в клинических исследованиях).

1 Касается инъекционной формы препарата.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Не нуждается особенных условий хранения. Хранить в оригинальном блистере в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере. По 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Аббві С.р.л., Италия/AbbVie S.r.l., Italy.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. C.Р. 148 Понтіна KМ 52, СНС - Камповерде ди Апріліа(лок. Апріліа) - 04011 Апріліа(ЛТ), Италия/S.R. 148 Pontina KM 52, SNC - Campoverde di Aprilia(loc. Aprilia) - 04011 Aprilia(LT), Italy.