Гемцибин

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ГЕМЦИБІН

(GEMCIBIN)

Состав

действующее вещество: гемцитабин;

1 флакон содержит гемцитабину гидрохлориду 228 мг или 1140 мг, или 2280 мг, что эквивалентно

200 мг или 1000 мг, или 2000 мг гемцитабину;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), натрию ацетат тригидрат, натрию гидроксид.

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета лиофилизат.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТХ L01B С05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цитотоксическая активность в клеточных культурах.

Гемцитабін проявляет значительное цитотоксическое действие на разные виды человеческих клеток рака и культивируемые мышиные клетки рака. Гемцитабін проявляет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, которые проходят фазу синтеза ДНК(S- фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через предел фазы G1/S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабину зависит от концентрации и времени.

Противоопухолевое действие на доклинических моделях.

На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабину зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабину наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабину на каждый 3-й или 4-й день в нелетальных дозах он проявляет значительное противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей у мышей.

Механизм действия.

Внутриклеточный метаболизм и механизм действия.

Гемцитабін(dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизуеться внутриклеточный под воздействием нуклеозидкинази к активным дифосфатних(dFdCDP) и трифосфатних(dFdCTP) нуклеозидив. Оказывается, что цитотоксическое действие гемцитабину предопределено ингибуванням синтезу ДНК двумя активными метаболитами - дифосфатним и трифосфатним нуклеозидами.

Во-первых, дифосфатний нуклеозид(dFdCDP) ингибуе рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфати(dCTP), для синтеза ДНК, которая вызывает уменьшение концентрации дезоксинуклеозидив вообще и особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP, инкорпорируясь в ДНК, конкурирует из dCTP.

Так же некоторые количества гемцитабину могут инкорпорироваться в РНК. Снижение внутриклеточной концентрации dСTP делает возможным включение трифосфатних нуклеозидив в цепочку ДНК. Іпсилон-ДНК-полімерази не способны устранять гемцитабин и возобновлять цепи ДНК, что синтезируются. После присоединения внутриклеточных метаболитив гемцитабину к ДНК к ланцюгiв ДНК, которые синтезируются, приобщается один дополнительный нуклеотид, который приводит к полному ингибування дальнейшего синтеза ДНК и зaпрограмованої гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику гемцитабину изучали в ходе семи исследований с участием 353 пациентов. В исследовании участвовали 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Приблизительно 45 % этих пациентов страдали на немелкоклеточный рак легкие, а у 35 % был диагностированный рак поджелудочной железы. При применении препарата в дозах от 500 до 2592 мг/м2 с помощью инфузий в течение 0,4-1,2 часа было получено такие фармакокинетични параметры.

Абсорбция.

Пиковые концентрации в плазме крови(получены в течение 5 минут по завершению инфузии)
3,2-45,5 мкг/мл. Концентрации в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м2 на протяжении 30 минут превышали 5 мгк/мл через приблизительно
30 минуты по завершению инфузии и превышали 0,4 мкг/мл еще через 1 час.

Распределение.

Объем распределения в центральной крови 12,4 л/м2 - в женщин и 17,5 л/м2 - у мужчин(межиндивидуальная вариабельнисть представляет 91,9 %). Объем распределения в периферической крови
47,4 л/м2(не зависел от пола). Связывание с протеинами плазмы незначительно и им можно пренебречь.

Период полувыведения варьирует от 42 до 94 минут, в зависимости от возраста и пола. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс выведения гемцитабину должен быть практически завершен через 5-11 часы после начала инфузии. При применении гемцитабину 1 раз в неделю препарат не аккумулируется.

Метаболизм.

Гемцитабін быстро метаболизуеться цитидиндезаминазой в печенке, почках, крови и в других тканях. Вследствие внутриклеточного метаболизма гемцитабину образуются гемцитабину моно-, ди- и трифосфати(dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболити не оказываются в плазме или моче. Основной метаболит, 2 '- дезокси- 2',2 '- дифторуридин(dFdU), неактивный и оказывается в плазме крови и мочи.

Выведение.

Системный клиренс варьирует от 29,2 л/год/м2 до 92,2 л/год/м2, в зависимости от пола и возраста(межиндивидуальная вариабельнисть представляет 52,2 %). Клиренс у женщин был приблизительно на 25 % ниже, чем у мужчин. Невзирая на свою стремительность, клиренс у мужчин и женщин снижается с возрастом. При применении гемцитабину в рекомендованной дозе 1000 мг/м2 с помощью инфузии в течение 30 минут низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для уменьшения дозы препарату.

Выведение с мочой: менее 10 % препарата выделяется в неизменном виде.

Почечный клиренс представлял 2-7 л/год/м2.

На протяжении недели после введения препарата выводится от 92 % до 98 % введенной дозы
99 % выводится с мочой, в основном в виде dFdU и 1 % от введенной дозы выводится с калом.

Кинетика dFdCTP.

Этот метаболит оказывается в мононуклеарах периферической крови.

Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально до дозы гемцитабину
( 35-350 мг/м2/30 хв), давая стационарные концентрации, которые представляют 0,4-5 мкг/мл. При концентрациях гемцитабину в плазме свыше 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемости процесса образования этого метаболиту. Терминальный период полувыведения - 0,7-12 часы.

Кинетика dFdU.

Пиковые концентрации в плазме (через 3-15 хв по завершению инфузии препарата в дозе
1000 мг/м2 в течение 30 хв) 28-52 мкг/мл. Концентрация после введения препарата 1 раз в неделю - 0,07-1,12 мкг/мл, аккумуляции не наблюдается. Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе представляет 65 часы(диапазон 33-84 часы).

Образование dFdU из начального соединения 91-98 %.

Средний объем распределения в центральной крови - 18 л/м2(в диапазоне 11-22 л/м2).

Средний стационарный объем распределения(Vss) - 150 л/м2(в диапазоне 96-228 л/м2).

В тканях распределяется экстенсивно.

Средний клиренс - 2,5 л/год/м2(в диапазоне 1-4 л/год/м2).

Выведение с мочой полно.

Комбинация гемцитабину из карбоплатином.

При применении в комбинации из карбоплатином фармакокинетика гемцитабину не изменяется.

Комбинация гемцитабину из паклитакселом.

Анализ фармакокинетичних данных показал, что при применении комбинации гемцитабину из паклитакселом фармакокинетика препаратов не изменяется.

Нарушение функций почек.

Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от

30 мл/хв до 80 мл/хв) не имеет длительного значительного влияния на фармакокинетику гемцитабину.

Клинические характеристики

Показание

Рак мочевого пузыря. Гемцибін в комбинации из цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак поджелудочной железы. Гемцибін показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Рак легeнiв немелкоклеточный. Гемцибін в комбинации из цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцибін как монотерапия показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцибін в комбинации из карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцибін показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, который представлял не менее 6 месяцев, после предыдущей терапии в первой линии препаратами платины.

Рак молочной железы. Гемцибін в комбинации из паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак желчных протоков. Гемцитабін показан для лечения больных раком желчных протоков.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Период кормления груддю.

Особенные меры безопасности

Особенности пpuготування раствора для инфузии.

Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий нужно проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.

Попадание раствора в глаза может повлечь сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательным образом промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специфических исследований взаимодействия не проводили.

Радиотерапия.

Сопутствующая радіотерanія(вместе или ≤ 7 дни потом). Токсичность, вызванная терапией разными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабину, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин имеет радиосенсибилизирующую активность. В ходе одного испытания, где гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с недрібноклiтинним раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально загpозливого для жизни пациента мукозиту, в частности в виде езофагітy и пневмониту, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах(медиана лечения объемом 4,795 см3). В ходе следующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в низших дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в ходе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучение грудной клетки в дозе
66 Gy применяли вместе с введением гемцитабину(600 мг/м2, четыре раза) и цисплатину(80 мг/м2, дважды) на протяжении 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабину с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несопутствующая радиотерапия(> 7 дни). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабину свыше 7 дней к или после облучения, кроме случаев проявления "радиационной памяти". Данные показывают, что применение гемцитабину можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или по меньшей мере через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждении тканей облученных зон после радиотерапии(например эзофагиты, околевать и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несопутствующим назначением гемцитабину.

Другие.

Совместимое применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется через риск возникновения системного, возможно, летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения

Увеличения длительности инфузии и частоты введения доз повышают токсичность.

Гематологическая токсичность.

Гемцитабін может ослаблять функцию костного мозга, который проявляется лейкоцитопениею, тромбоцитопенией и анемией.

Пациентам, которые получают гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гpанулоцитiв. Дозу гемцитабину можно уменьшать или можно отложить введение дозы в случае выявления притеснения костного мозга(миелосупресии). В то же время миелосупресия является короткодлительной и чаще всего не приводит к уменьшению дозы или прекращению терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо считаться с риском возникновения кумулятивного притеснения костного мозга в случае назначения гемцитабину с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная недостаточность.

Препарат с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получены недостаточно данные, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабину при метастазах в печенке, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печенки может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей(включая вирусологические исследования).

Сопутствующая радіотерaпія.

В ходе сопутствующей радиотерапии(вместе или ≤ 7 дни потом) сообщалось о токсичности.

Живые вакцины.

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, которые получают лечение гемцитабином.

Синдром оборотной задней энцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома оборотной задней энцефалопатии(PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, которые получали лечение гемцитабином в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. В большинстве пациентов, которые получали гемцитабин и в которых сообщалось о случаях синдрома оборотной задней энцефалопатии(PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические нападения, также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутывание сознания и потеря зрения.

Вышеуказанное состояние(синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной терапии(МРТ).

Синдром оборотной задней энцефалопатии(PRES) является оборотным состоянием при условии применения надлежащих мероприятий пидтримуючеи терапии. Если синдром оборотной задней энцефалопатии(PRES) развивается в ходе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение пидтримуючих мероприятий, в частности осуществление контроля артериального давления, противосудорожную терапию.

Сердечно-сосудистая система.

Через риск развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабину, особенное внимание следует уделять при назначении гемцитабину пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Cиндром "капиллярной пропитки".

Сообщалось о синдроме "капиллярной пропитки" у пациентов, которые получали гемцитабин при монотерапии или при комбинированном приложении с другими препаратами для химиотерапии. При условии заблаговременного выявления и применения соответствующей терапии синдром "капиллярной пропитки" обычно поддается лечению, но сообщалось и о летальных последствиях. Это состояние возникает через повышенную системную сосудистую проницаемость, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Сообщалось о следующих клинических признаках: генерализован отек, увеличение веса, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков синдрома "капиллярной пропитки" и применить соответствующую терапию. Синдром "капиллярной пропитки" может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистрес-синдромом у взрослых.

Респираторная система.

Сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильный(такой как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистрес синдром взрослых(РДСД)). Этиология этих состояний неизвестна. Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения Гемцибіном. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии.

Выделительная и мочеполовая система.

Клинические данные, связанные с гемолітико-уремічним синдромом(ГУС), редко отмечались у пациентов, которые получали гемцитабин. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатичной гемолитической aнeмiї, например, при быстром снижении вмістy гемоглобина с сопроводительной тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогенази. Почечная недостаточность может не бyти оборотной даже в случае прекращения терапии и может появиться потребность в диализе.

Фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, которые получают лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождения детей в поступи и на протяжении 6 месяцев после терапии. Принимая во внимание возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется проконсультироваться со специалистами относительно криоконсервации спермы перед началом лечения.

Согласно доклинических данных гемцитабин является мутагенным в мутационном тесте in vitro и в микронуклеарном тесте на клетках костного мозга in vivo.

Натрий.

Пациентам, которые находятся на контролируемой натриевой диете, следует учитывать содержимое натрия в следующем количестве:

флакон Гемцибіну 200 мг содержит 3,56 мг(<1 ммоль) натрия;

флакон Гемцибіну 1000 мг содержит 17,81 мг(<1 ммоль) натрия;

флакон Гемцибіну 2000 мг содержит 35,62 мг(1,54 ммоль) натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Нет адекватных данных относительно применения гемцитабину беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам не беременеть в ходе лечения гемцитабином и сообщать врачу о том, что они забеременели во время применения гемцитабину.

Кормление груддю.

Неизвестно, или проникает гемцитабин в грудное молоко и не исключено появление побочных реакций у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании. Поэтому следует прекратить кормление груддю на протяжении лечения гемцитабином.

Фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, которые получают лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождения детей в поступи и на протяжении 6 месяцев после терапии. Принимая во внимание возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется проконсультироваться со специалистами относительно криоконсервации спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Никаких исследований относительно изучения способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работы с другими механизмами не проводили. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость, от легкой к умеренной, особенно в комбинации с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управления автомобилем, пока вышеупомянутое явление не исчезнет.

Способ применения и дозы

Гемцитабін необходимо применять лишь под надзором врача, который имеет опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендованные дозы.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное приложение. Взрослые. Рекомендуется доза Гемцибіну 1000 мг/м2, что вводится путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в 1-й, 8-й, 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации из цисплатином. Цисплатин дается рекомендованной дозой
70 мг/м2 в первый день потом Гемцибіну или во второй день каждого 28 - денногo циклу. Потом этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно применять в зависимости от степени тoксичності, которой испытывает пациент.

Рак поджелудочной железы.

Взрослые. Рекомендованная доза Гемцибіну представляет 1000 мг/м2 поверхности тела, которое вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение
3 недель подряд с дальнейшим недельным перерывом. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым дальнейшим курсом или в течение какого-то одного цикла, не ожидая его окончания.

Рак легких немелкоклеточный.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендованная доза представляет 1000 мг/м2 поверхности тела и вводится путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым дальнейшим курсом или при проведении курса лечения, не ожидая его окончания.

Комбинированное приложение. Взрослые. При комбинированной терапии гемцитабином и цисплатином гемцитабин рекомендуется вводить в дозе 1250 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутного внутривенного вливания в l- и и 8-й день каждого 21-дневного курса. Цисплатин вводить в дозе 75-100 мг/м2 поверхности тела 1 раз на 3 недели. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозы можно уменьшать с каждым дальнейшим курсом или при проведении курса лечения, не ожидая его окончания.

Рак молочной железы.

Комбинированное приложение. Взрослые. Гемцибін в комбинации из паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел(175 мг/м2 поверхности тела) вводить в 1-й день в течение
3-часовой внутривенной инфузии с дальнейшим применением гемцитабину(1250 мг/м2 поверхности тела), который вводить в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым дальнейшим курсом или при проведении курса лечения, не ожидая его окончания. Перед первым введением комбинации Гемцибіну и паклитакселу пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов, по меньшей мере 1500(х106/л).

Рак яичников.

Комбинированное приложение. Взрослые. Гемцибін в комбинации из карбоплатином: рекомендовано вводить гемцитабин 1000 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла. В 1-й день цикла потом Гемцибіну вводить карбоплатин в дозе для достижения запланированного соотношения показателей "концентрация-время"(AUC) 4 мг/мл*мин. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым дальнейшим курсом или при проведении курса лечения, не ожидая его окончания.

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендованная доза Гемцибіну - 1000 мг/м2, внутривенно в течение 30 минут. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, потом 1 неделю перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное приложение. Взрослые. Гемцибін в комбинации из цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м2 в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, дальше вводить Гемцибін в дозе 1250 мг/м2. Гемцибін вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно применять в зависимости от степени тoксичності, которой испытывает пациент.

Контроль токсичности и модификация дозы, связанная с токсичностью.

Модификация дозы связана с негематологической токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо осуществлять периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печенки. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым дальнейшим курсом или при проведении курса лечения, не ожидая его окончания.

В целом при выявлении негематологической токсичности значительной степени(Степень ІІІ или ІV), кроме тошноты или блюет, дозу Гемцибіну необходимо уменьшить или отложить введение дозы в зависимости от состояния пациента. Пока токсичность не будет откорректирована, от лечения следует воздержаться.

В случае комбинированной терапии коррекцию дозы цисплатину, карбоплатину или паклитакселу проводить в соответствии с инструкциями для медицинского применения последних.

Модификация дозы связана с гематологической токсичностью.

В начале цикла лечения.

У пациентов, которые получают Гемцибін, перед каждой дозой следует определять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно представлять не менее 1500(х106/л), а тромбоцитов - 100000(х106/л).

В течение цикла лечения.

В случае необходимости дозу Гемцибіну можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с такой градацией:

* От введения дозы в течение цикла следует удерживаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500(х106/л), а тромбоцитов - 50000(х106/л).

* Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не меньше
1500(х106/л), а тромбоцитов - 100000(х106/л).

* Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не меньше

1500(х106/л), а тромбоцитов - 100000(х106/л).

Модификация дозы связана с гематологической токсичностью в течение следующих циклов, для всех показаний.

Дозу Гемцибіну необходимо уменьшить до 75 % от полной начальной дозы, что вводили в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности :

· Абсолютное количество гранулоцитов < 500 х 106/л в течение больше 5 суток.

· Абсолютное количество гранулоцитов < 100 х 106/л в течение больше 3 суток.

· Фебрильна нейтропения.

· Количество тромбоцитов < 25000 х 106/л.

· Отложение цикла в связи с проявлениями токсичности больше чем на 1 неделю.

Методы применения.

Гемцибін хорошо переносится в течение проведения инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае екстравазации необходимо немедленно остановить введение инфузии и продолжить введение в другой сосуд. Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Особенные группы пациентов.

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью.

Препарат с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получены недостаточно данные, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста(˃65 годы).

Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований считать, что необходимые корректировки дозы пациентам пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованные для всех пациентов.

Инструкции из приготовления раствора(но дальнейшего разведения, если это необходимо).

Единственным испытанным растворителем для растворения стерильного порошка Гемцибін является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

В соответствии со значениями растворимости максимальная концентрация для Гемцибіну после приготовления раствора представляет 40 мг/мл. Возобновление в концентрациях, которые превышают 40 мг/мл, может привести к неполному растворению препарата, и этого следует избегать.

1. Приготовление раствора и дальнейшее его разведение нужно осуществлять в асептических условиях.

2. Для приготовления раствора прибавить не менее 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций в флакон, который содержит 200 мг порошка гемцитабину, или 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций в флакон, который содержит 1000 мг порошка гемцитабину, или 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций в флакон, который содержит 2000 мг порошка гемцитабину. Общий объем после растворения представляет 5,26 мл(флаконы, которые содержат 200 мг гемцитабину), 26,3 мл(флаконы, которые содержат 1000 мг гемцитабину) и 52,6 мл(флаконы, которые содержат 2000 мг гемцитабину). Взболтать, чтобы растворить. Каждое из этих разведений обеспечивает концентрацию гемцитабину 38 мг/мл, который учитывает объем замещения лиофилизата. Возможное дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Полученный раствор может быть прозрачным или слегка желтоватого цвета.

3. Средства для парентерального введения необходимо осматривать перед введением визуально на наличие посторонних частей и изменение расцветки. При наличии посторонних частей раствор нельзя применять.

Любые неиспользованные части лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Деть.

Гемцитабін не рекомендуется назначать детям(возраст < 18 годы) через недостаточную информацию относительно безопасности и эффективности лечения препаратом этой группы пациентов.

Передозировка

Известного антидота на случай передозировки гемцитабину не существует. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента с проведением соответствующих анализов крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Побочные реакции, связанные с лечением гемцитабином, о которых чаще всего сообщалось: тошнота, как с блюет так и без, повышения уровня печеночных трансаминаз(АлАт и АсАт), а также щелочной фосфатазы наблюдались в приблизительно 60 % пациентов; о протеинурии и гематурии сообщалось приблизительно в 50 % пациентов; одышка наблюдалась в 10-40 % пациентов(наибольшая частота наблюдалась у больных раком легких); аллергические высыпания на коже наблюдались в 25 % пациентов, а в 10 % они сопровождались зудом.

Частота появления и сила побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Дозозависимые побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Следующая таблица с побочными реакциями и частотой появления получена в ходе клинических исследований гемцитабину. В каждой группе побочные реакции предоставлены в порядке уменьшения серьезности, с частотой: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(<1/10000).

Комбинированное приложение при рака молочной железы.

Частота случаев явлений гематологической токсичности степени ІІІ и IV, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабину из паклитакселем, хотя повышение частоты возникновения данных побочных реакций не ассоциируемое с повышенной частотой возникновение инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильна нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабину из паклитакселем. Слабость, которая не ассоциирует с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

* Нейтропения IV степени, которая длилась свыше 7 дней, наблюдалась в 12,6 % пациентов при комбинированном приложении и в 5 % пациентов при применении только паклитакселу.

Комбинированное приложение при рака мочевого пузыря.

Комбинированное приложение при рака яичников.

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном приложении сравнительно с применением одного карбоплатину.

Несовместимость

Гемцибін возобновляется только с использованием стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов. Совместимость с другими препаратами не исследовалась.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Лекарственное средство не нуждается специальных условий хранения.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Упаковка. По 200 мг или 1000 мг, или 2000 мг гемцитабину в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Для дозирования 200 мг и 1000 мг :

Сіндан Фарма СРЛ

Актавіс Италия С.п.А.

Для дозирования 2000 мг:

Актавіс Италия С.п.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано(Милан), Италия