Етопозид

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕТОПОЗИД

(ETOPOSIDE)

Состав

действующее вещество: етопозид;

1 мл раствора содержит етопозиду 20 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат 80, кислота лимонная безводная, этанол безводный
макрогол 400.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

При выпуске: немного вязкий прозрачный раствор от бесцветного к свитло-жовтого цвету.

На срок пригодности : немного вязкий прозрачный раствор свитло-жовтого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты естественного происхождения. Производные подофилотоксину. Код АТХ L01C B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Етопозид есть полусинтетическим производным подофилотоксину. Он делает цитотоксическое действие путем ингибування топоизомерази II(ферменту, что разрезает ДНК) и ингибуе синтез ДНК на стадии транскрипции, репликации и репарации.

В итоге образуются однониточные и двунитевые разрывы в ДНК. Цитотоксическое действие зависит от концентрации и длительности экспозиции етопозиду.

Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в S- фазе и ранней G2- фазе клеточного цикла. В отличие от других известных подофилотоксинив, он не вызывает накопления клеток в стадии метафазы.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения максимальная концентрация етопозиду в плазме крови и площадь под кривой "концентрация/время"(AUC) свидетельствуют о значительной интериндивидуальну вариабельнисть.

Связывание с белками плазмы крови представляет 99 %.

Объем распределения представляет 0,36 л/кг. Значительное распределение наблюдается в тканях печенки, почек, селезенки, миокарда и кишечнике. Препарат плохо проникает в спинномозговую жидкость.

Период полувыведения из плазмы крови представляет 8,1 часы. Етопозид выделяется (приблизительно
52 %) с мочой в неизмененном виде. В случае почечной недостаточности клиренс етопозиду коррелирует с клиренсом креатинина.

Клинические характеристики

Показание

· Мелкоклеточный рак легких.

· Несеміномна карцинома яичка.

· Острый миеломоноцитарний и миелоцитарний лейкоз(ГМЛ, подтипы M4 или M5 за классификацией FAB), в составе комбинированной терапии в случае неэффективности индукционной терапии.

· Паллиативная терапия немелкоклеточного рака легких, реиндукцийна терапия болезни Ходжкіна, индукционная терапия неходжкинской лимфомы и острого миелоцитарного лейкоза, а также индукционная и реиндукцийна терапия хориокарцином.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата.

· Тяжелые нарушения функции печенки.

· Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 15 мг/хв).

· Выраженное нарушение функции костного мозга(количество лейкоцитов < 2000/мм3(2×109/л) или тромбоцитов < 75000/мм3(75 × 109/л)).

· Етопозид нельзя вводить внутриартериальный или внутриполостной(в плевральную, брюшную или другие полости).

· Острые инфекции. Применение живых вакцин пациентам с иммуносупрессией.

Особенные меры безопасности

При работе с препаратом необходимо придерживаться общих правил безопасности обращения с цитотоксическими веществами.

Беременному медицинскому персоналу нельзя работать с препаратом.

Готовить растворы для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с цитостатическими препаратами. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой(одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами). Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов етопозиду на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промыть большим количеством воды с мылом. При разлитии раствора место, куда попал раствор, следует изолировать, если бы ограничить разлитие раствора, и укрыть адсорбирующим материалом. Зону разлития можно нейтрализовать с помощью 5 % раствора натрия гидроксида.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и их введении, следует уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других препаратов на фармакокинетику етопозиду

При применении вместе с пероральным етопозидом высоких доз циклоспорина, которые приводили к возникновению концентраций выше 2000 нг/мл, отмечалось 80 % увеличение экспозиции(AUC) етопозиду с 38 % снижением общего клиренса етопозиду, сравнительно с монотерапией етопозидом.

Сопутствующее лечение цисплатином вызывает снижение общего клиренса етопозиду.

Одновременное приложение из фенитоином связывается с повышением клиренса етопозиду и снижением эффективности. Другие ензиминдукуючи противоэпилептические препараты также могут быть связаны с повышением клиренса етопозиду и снижением эффективности.

Поскольку етопозид фосфат превращается in vivo на етопозид путем фосфорилирования, следует быть осторожными при введении етопозиду фосфата с препаратами, которые, как известно, ингибують активность фосфатазы, поскольку такая комбинация может уменьшить эффективность етопозиду фосфата.

Связывание с белками плазмы in vitro представляет 97 %. Фенилбутазон, салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота могут замещать етопозид в процессе связывания с белками плазмы.

Влияние етопозиду на фармакокинетику других препаратов

Одновременное применение противоэпилептических препаратов и етопозиду может привести к снижению контроля за нападениями через фармакокинетичну взаимодействую между препаратами.

Одновременное применение варфарину и етопозиду может привести к повышению международного нормализованного соотношения(МЧС). Рекомендуется проводить тщательный мониторинг МЧС.

Фармакодинамічні взаимодействия

При использовании вакцины против желтой лихорадки повышается риск развития летальной системной инфекции. Применение живых вакцин противопоказано пациентам с иммуносупрессией.

При предыдущем или одновременном применении других препаратов, которые делают подобную к етопозиду миелосупрессивное действие, может наблюдаться адитивний или синергичный эффект.

В доклинических исследованиях наблюдалась перекрестная резистентность между антрациклинами и етопозидом.

Деть

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения

Етопозид следует применять лишь под надзором квалифицированного врача, который имеет опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Во всех случаях, когда рассматривается применение етопозиду для химиотерапии, врач должен оценить необходимость и пользу препарата против риска побочных реакций. Большинство таких побочных реакций являются оборотными, если они оказываются на ранних стадиях. Если возникают серьезные реакции, следует уменьшить дозу препарата или прекратить его приложение. Соответствующие корректирующие мероприятия следует проводить в соответствии с клиническим выводом врача. Возобновление терапии етопозидом необходимо осуществлять с осторожностью, а также с надлежащим учитыванием дальнейшей потребности в препарате и вниманием к возможным рецидивам токсичности.

Мієлосупресія

Дозолімітуюча супрессия костного мозга является наиболее значимым токсичным эффектом, связанным с терапией етопозидом. Зафиксированы случаи летальной миелосупресии при применении етопозиду. Пациентов, которые проходят терапию препаратом етопозид, необходимо регулярно и тщательным образом проверять на наличие миелосупресии как под время, так и после терапии. В начале терапии етопозидом, а также перед каждым следующим введением следует проводить анализ состава периферической крови : количество тромбоцитов; гемоглобин; количество лейкоцитов; дифференциальный подсчет клеток крови. Если перед началом терапии етопозидом проводилась лучевая терапия или химиотерапия, необходимо сделать адекватный перерыв, чтобы костный мозг возобновился. Етопозид не следует применять пациентам с количеством нейтрофилов < 1500/мм3 или с количеством тромбоцитов < 100000/мм3, если это снижение не предопределено злокачественным образованием.

После введения начальной дозы необходимо провести коррекцию следующих доз, если количество нейтрофилов < 500/мм3 на протяжении 5 и больше дней или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов < 25000/мм3, если возникают любые признаки токсичности ІІІ или ІV степени, а также если скорость почечного клиренса < 50 мл/мин.

Тяжелая миелосупресия может привести к инфекции или кровотечению. Бактериальные инфекции необходимо лечить к началу терапии етопозидом.

Вторичный лейкоз

Зафиксированы случаи возникновения острого лейкоза(с миелодиспластичним синдромом или без) у пациентов, схемы химиотерапии которых содержали етопозид. Кумулятивный риск или факторы, которые содействуют развитию вторичной лейкемии, доныне неизвестны. Роль схем применения и кумулятивных доз етопозиду была отмечена, но не определена четко.

В некоторых случаях при вторичном лейкозе у пациентов, которые получали епиподофилотоксини, наблюдалась хромосомная аномалия 11q23. Эта аномалия также наблюдалась у пациентов со вторичным лейкозом после применения схем химиотерапии, которые не включали епиподофилотоксини, и при случаях лейкоза, который развивался de novo. Другим фактором, связанным со вторичным лейкозом у пациентов, которые получали терапию епиподофилотоксинами, был короткий латентный период со средней медианой времени развития лейкоза приблизительно 32 месяцы.

Гиперчувствительность

Врачи должны учитывать возможность возникновения анафилактических реакций при применении етопозиду, которые проявляются ознобом, лихорадкой, тахикардией, бронхоспазмом, одышкой и артериальной гипотензией, которая может иметь летальные последствия. Лечение симптоматическое. Необходимо немедленно прекратить инфузию етопозиду, ввести вазопрессорные препараты, кортикостероиды, антигистаминные препараты или плазмозаменители(за выбором врача).

Артериальная гипотензия

Етопозид следует вводить путем медленной внутривенной инфузии(обычно на протяжении 30-60 минут), поскольку быстрое внутривенное введение может повлечь артериальную гипотензию.

Реакции в месте инфузии

При введении етопозиду могут возникать реакции в месте инфузии. Учитывая возможность екстравазации, рекомендуется внимательно наблюдать по месту инфузии с целью выявления возможной инфильтрации.

Низкий сывороточный альбумин

Низкий уровень альбумина в сыворотке крови связывается с повышенной экспозицией етопозиду. Поэтому пациенты с низким уровнем альбумина в сыворотке крови могут иметь повышенный риск развития токсичности, связанной с етопозидом.

Нарушение функции почек

Пациентам с умеренным(CrCl =3D 15-50 мл/хв) нарушением функции почек, которые проходят гемодиализ, етопозид следует применять в сниженной дозе. Следует измерять гематологические параметры и корректировать дозу в следующих циклах, исходя из гематологической токсичности и клинического эффекта у пациентов с умеренными нарушениями функции почек.

Нарушение функции печенки

Необходимо проводить регулярный мониторинг функции печенки пациентам с нарушениями функции печенки через риск кумуляции.

Синдром лизиса опухоли

Зафиксирован синдром лизиса опухоли(иногда с летальным следствием) после применения етопозиду в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Для выявления ранних признаков синдрома лизиса опухоли необходим тщательный мониторинг, особенно пациентов с такими факторами риска, как большие чувствительные к лечению опухоли и почечная недостаточность. Для пациентов с риском этого осложнения также следует рассмотреть соответствующие профилактические меры.

Мутагенный потенциал

Учитывая мутагенный потенциал етопозиду, пациенты как мужского, так и женского пола в период лечения препаратом и на протяжении 6 месяцев после окончания лечения должны пользоваться эффективными средствами контрацепции. Пациентам, которые желают иметь детей после прохождения лечения, рекомендуется получить медико-генетичну консультацию. Поскольку етопозид способен снижать фертильность у мужчин, может быть рассмотренный вопрос о консервировании спермы с целью использования ее для оплодотворения в дальнейшем.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны применять соответствующие контрацептивные средства для избежания беременности в период лечения етопозидом. Установлено, что етопозид имеет тератогенный эффект у животных. Учитывая мутагенный потенциал етопозиду, пациенты как мужского, так и женского пола в период лечения препаратом и на протяжении 6 месяцев после окончания лечения должны пользоваться эффективными средствами контрацепции. Пациентам, которые желают иметь детей после прохождения лечения, рекомендуется получить медико-генетичну консультацию.

Беременность

Недостаточно данных относительно применения етопозиду беременным. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Етопозид может наносить вред плода при применении беременным. Етопозид не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения етопозидом. Женщинам репродуктивного возраста необходимо избегать беременностей. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективную контрацепцию в период лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Если этот препарат применяют во время беременности или если во время применения препарата наступила беременность, женщину следует проинформировать о возможном риске для плода.

Кормление груддю

Етопозид екскретуеться в грудное молоко. Существует потенциальная возможность возникновения серьезных нежелательных реакций, вызванных етопозидом, у детей, которые находятся на грудном выкармливании.

Необходимо принять решение о прекращении кормления груддю или прекращении применения етопозиду, принимая во внимание пользу от грудного выкармливания для ребенка и пользу от терапии для женщины.

Фертильность

Поскольку етопозид способен снижать фертильность у мужчин, может быть рассмотренный вопрос о консервировании спермы с целью использования ее для оплодотворения в дальнейшем.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование из изучения способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. Етопозид может повлечь побочные реакции, которые влияют на способность руководить автотранспортом или работать с механизмами, такие как утомляемость, сонливость, тошнота, блюет, корковая слепота, реакции гиперчувствительности с гипотонией. Пациентам с такими побочными реакциями следует советовать избегать управления автотранспортом и работы с механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые

Непосредственно перед применением Етопозид следует разводить 250 мл 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы к конечной концентрации от 0,2 до 0,4 мг/мл. С целью избежания образования осадка концентрация раствора для инфузий должна быть не больше 0,4 мг/мл етопозиду.

Раствор етопозиду следует вводить внутривенно медленно в течение 30-60 минут.

Етопозид не следует вводить внутришнеплеврально или внутришнеочеревинно.

Необходимо принять меры для предотвращения екстравазации.

Обычная доза етопозиду представляет 60-120 мг/м2 поверхности тела на сутки внутривенно в течение 5 дней подряд в соответствии с терапевтическими схемами лечения заболеваний.

Доза етопозиду устанавливается индивидуально, в зависимости от клинического и гематологического ответа, а также переносимости препарата пациентом. Поскольку етопозид подавляет функцию костного мозга, интервалы между курсами должны быть не меньше чем 21 день. Начинать следующий курс терапии етопозидом можно лишь после нормализации количества форменных элементов крови.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста(возрастом >65 годы) коррекция дозы не нужна(кроме коррекции за функцией почек).

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек необходимо проводить корректировку начальной дозы в зависимости от клиренса креатинина.

Для пациентов, которые находятся на диализе, возможно, будет нужно дальнейшее уменьшение дозы, поскольку клиренс етопозиду у этих пациентов снижается. Дальнейшее дозирование при умеренном нарушении функции почек должно базироваться на переносимости пациентом и клиническом эффекте. Поскольку етопозид и его метаболити не диализуються, его можно вводить к и потом гемодиализу.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата детям изучены недостаточно. Применение етопозиду детям не рекомендуется.

Передозировка

Внутривенное введение етопозиду в общей дозе 2,4-3,5 г/м2 поверхности тела в течение 3 дней повлекло тяжелый мукозит и подавление функции костного мозга. Сообщалось о тяжелых гепатотоксических эффектах и развитии метаболического ацидоза у пациентов, которые получали етопозид в дозах, выше рекомендованных.

Специфический антидот етопозиду неизвестен. Поэтому лечение должно быть симптоматическим и пидтримуючим с обеспечением тщательного надзора по состоянию пациентов. Етопозид и его метаболити не диализуються.

Побочные реакции

Дозолімітуюча супрессия костного мозга является наиболее значимым токсичным эффектом, связанным с терапией етопозидом. В клинических исследованиях, в каких етопозид применялся как монотерапия в общей дозе ≥ 450 мг/м2, самыми частыми побочными реакциями любой тяжести были лейкопения(91 %), нейтропения(88 %), анемия(72 %), тромбоцитопения(23 %), астения(39 %), тошнота та/або блюет(37 %), аллопеция(33 %), озноб та/або лихорадка(24 %).

Инфекции и инвазия

Инфекция, насморк, пневмония, сепсис.

Доброкачественные и злокачественные новообразования(включая кисты и полипы)

Острый лейкоз.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Анемия, лейкопения, миелосупресия*, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции**, ангионевротический отек, бронхоспазм.

Со стороны метаболизма и питания

Синдром лизиса опухоли, гиперурикемия, гиперкреатининемия, метаболический ацидоз.

Со стороны нервной системы

Головокружение, периферическая нейропатия, парестезии, нейротоксичные эффекты, сонливость, утомляемость, гиперкинезия, акинезия, изменения вкуса, инсульт, спутывание сознания, судороги***.

Со стороны органов зрения

Оборотная потеря зрения, транзиторная корковая слепота, неврит зрительного нерва.

Со стороны сердца

Аритмия, инфаркт миокарда, боль в области сердца.

Со стороны сосудистой системы

Артериальная гипертензия, транзиторная систолическая гипотензия после быстрого внутривенного введения, кровотечение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальный пневмонит, легочный фиброз, бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в животе, анорексия, запор, тошнота, блюет, диарея, мукозит(в том числе стоматит и эзофагит), дисгевзия, дисфагия.

Со стороны гепатобилиарной системы

Повышение уровня аланинаминотрансферази, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферази, билирубину, гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Аллопеция, пигментация, зуд, высыпание, крапивница, возвращение симптомов лучевого дерматита, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны почек и сечевидильной системы

Поскольку в почках достигаются высокие концентрации етопозиду, он может нарушать функцию почек в результате кумуляции.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Бесплодие, азооспермия, аменорея, ановуляторные циклы, снижения фертильности, гипоменорея.

Общие расстройства и осложнения в месте введения

Астения, недомогание, екстравазация****, флебит, пирексия.

Другие нарушения

Боль в пояснице.

* Сообщалось о миелосупресию с летальными последствиями.

** Анафилактические реакции могут быть летальными.

*** Судороги иногда связываются с аллергическими реакциями.

**** К осложнениям екстравазации, о которых сообщалось во время писляреестрацийного приложения, принадлежат местное токсичное действие на ткани, отек, боль, воспаление пышной клетчатки, некроз(в том числе некроз кожи).

Описание отдельных побочных реакций

Дальше изложенная информация относительно побочных явлений, средняя частота которых(в процентах) рассчитана на базе данных исследований, где использовалась монотерапия етопозидом.

Гематологическая токсичность

Зафиксировано миелосупресию с летальным следствием после применения етопозиду. Чаще всего миелосупресия есть дозолимитуючею. Обычно возобновление костного мозга происходило на 20-й день, кумулятивной токсичности не наблюдалось. Самый низкий уровень гранулоцитов и тромбоцитов обычно наблюдался через 10-14 дни после применения етопозиду, в зависимости от способа введения и схемы лечения. При внутривенном введении отмечается тенденция к более раннему достижению самых низких уровней, чем при пероральном приеме. Лейкопения и тяжелая лейкопения(менее 1000 клеток/мм3) наблюдалась в 91 % и 17 % пациенты соответственно. Тромбоцитопения и тяжелая тромбоцитопения(менее 50000 клеток/мм3) наблюдалась в 23 % и 9 % пациенты соответственно. Также у пациентов с нейтропенией, которые получали етопозид/етопозид фосфат, очень часто наблюдалась лихорадка и инфекции. Сообщалось также о кровотечениях.

Желудочно-кишечная токсичность

Тошнота и блюет были самыми распространенными проявлениями желудочно-кишечной токсичности етопозиду. Обычно эти симптомы корректировались антиеметичними препаратами.

Аллопеция

Оборотная аллопеция(что иногда прогрессировала к полному облысению) наблюдалась у 44 % пациентов, которые проходили терапию с применением етопозиду.

Артериальная гипотензия

Зафиксирована неустойчивая артериальная гипотензия, которая возникала после быстрого внутривенного введения етопозиду и не была связана с изменениями в электрокардиограмме или с кардиологической токсичностью. Артериальная гипотензия обычно реагирует на прекращение инфузии етопозиду та/або применение другой пидтримуючеи терапии, при необходимости. При продолжении инфузии необходимо уменьшить скорость введения. Не было зарегистрировано случаев артериальной гипотензии, которые были отложены во времени.

Артериальная гипертензия

В клинических исследованиях с применением етопозиду зафиксированы случаи артериальной гипертензии. Если возникает клинически значимая гипертензия, необходимо начать соответствующую поддерживающую терапию.

Гиперчувствительность

Также сообщалось об анафилактических реакциях под время или сразу после внутривенного введения етопозиду. Доныне не определенно, какую роль играет концентрация или скорость инфузии в развитии анафилактических реакций. Обычно артериальное давление нормализуется на протяжении нескольких часов после окончания инфузии. Анафилактические реакции могут возникать после первой дозы етопозиду.

У 3 % случаев(7 из 245 пациентов, которые получали етопозид в 7 клинических исследованиях) наблюдались анафилактические реакции, которые проявлялись ознобом, тахикардией, бронхоспазмом, одышкой, повышенным потовыделением, пирексиею, зудом, артериальной гипертензией или гипотензией, синкопе, тошнотой и блюет. Приливы наблюдались у 2 % пациентов, кожные высыпания - у 3 % пациентов. Эти реакции обычно быстро отвечали на прекращение инфузии и введение пресорних препаратов, кортикостероидов, антигистаминных средств или плазмозамещающих средств(при необходимости).

Также зафиксированы острые летальные реакции, связанные с бронхоспазмом, при применении етопозиду. Также были сообщения об апноэ со спонтанным возобновлением дыхания после прекращения инфузии.

Метаболические осложнения

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли(иногда с летальным следствием) после применения етопозиду в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами.

Деть

Допускают, что профиль безопасности у детей и взрослых подобен.

Срок пригодности. 3 годы.

Возобновленный препарат можно хранить 24 часы при температуре 15-25 °С.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Етопозид не следует разводить буферными растворами из рН > 8, поскольку при этом может образовываться осадок.

Етопозид можно разводить лишь 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида.

Етопозид нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке или флаконе.

Сообщалось о растрескивании деталей шприцев и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилнітрил-бутадієн-стиролу(АБС) бутадиена, при контакте с неразведенным концентратом для инфузий Етопозид 20 мг/мл. С разведенными растворами для инфузий этого эффекта не наблюдается.

Упаковка. 5 мл раствора в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Сіндан Фарма СРЛ/

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния/

B-dul Ion Mihalache 11, sector 1, Bucharest, 011171, Romania.