Копегус®

Инструкция по применению

КОПЕГУС®

(COPEGUS®)

Состав

действующее вещество: ribavirin;

1 таблетка содержит 200 мг рибавирину;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизований, натрию крохмальгликолят(тип А), целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, магнию стеарат.

пленочная оболочка: OPADRY® розовый 03А14309(гипромелоза, тальк, титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172)), этилцеллюлозы водная дисперсия(твердая), триацетин.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: плоские по бокам таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, от светло-розового к розовому цвету, с отпечатком RIB и 200 с одной стороны и ROCHE из другого.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения вирусного гепатита С.

Код АТХ. J05А P01

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Рибавірин - это синтетический аналог нуклеозиду, который проявляет активность in vitro относительно некоторых РНК- и вирусов ДНК. Механизм действия, за каким рибавирин делает действие относительно вируса гепатита С, неизвестный.

У пациентов с хроническим гепатитом Со снижения уровня РНК вируса гепатита С при ответе на терапию препаратом пегинтерферон альфа-2а в дозе 180 мкг происходит в две фазы. Первая фаза отмечается через 24-36 часы после первой инъекции препарата, вторая фаза - в течение следующих 4-16 недели у пациентов со стойким вирусологическим ответом. Препарат Копегус® не осуществляет значительного влияния на кинетику вируса в течение первых 4-6 недели у пациентов, которые получают комбинированную терапию препаратом Копегус® и пегилеваним интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.

Монотерапия рибавирином не влияет на элиминацию вируса гепатита(РНК ВГС) или на улучшение гистологии печенки после 6-12 месяцев лечения и в течение 6 следующих месяцев наблюдения.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Рибавірин быстро всасывается при пероральном приеме одноразовой дозы препарата Копегус® (средний Тmax =3D 1-2 часы). Средняя терминальная фаза полувыведения после приема разовой пероральной дозы препарата Копегус® представляет от 140 до 160 часов. Опубликованные даны относительно рибавирину свидетельствуют об экстенсивной абсорбции - приблизительно 10% радиоактивно меченой дозы выводится с фекалиями. Однако абсолютная биодоступность представляет приблизительно 45-65%, очевидно благодаря метаболизму первого прохождения. Наблюдается линейная связь между дозой и значением AUCtf при однократном приеме дозы 200-1200 мг рибавирину. Средний видимый клиренс рибавирину после приема разовой пероральной дозы 600 мг препарата Копегус® варьирует от 22 до 29 литров/час. Объем распределения после перорального приема препарата Копегус® представляет около 4 500 л. Рибавірин не связывается с белками плазмы крови.

Распределение.

Была выявлена высокая фармакокинетична межсубъектная и внутрииндивидуальная вариабельнисть после приема разовой пероральной дозы препарата Копегус® (вариабельнисть у одного лица ≤ 25% относительно площади под кривой "концентрация-время" и максимальной концентрации), который может быть связано с интенсивным метаболизмом первого прохождения и перенесением в пределах и за пределами кровяного русла.

Транспортировка рибавирину в неплазменных компонентах крови больше всего изучена в эритроцитах. Было выявлено, что перенесение осуществляется в первую очередь уравновешивающим нуклеозидним переносчиком еs- типа. Этот переносчик присутствующий во всех клетках и может отвечать за высокий объем распределения рибавирину. Соотношение концентраций рибавирину в неразведенной крови и плазме крови представляет около 60: 1. Большая часть рибавирину в крови существует в виде нуклеотидов рибавирину, секвестрированных в эритроцитах.

Метаболизм.

Метаболизм рибавирину происходит двумя путями:

1. Обратное фосфорилирование.

2. Путь распада, который включает дерибозилювання и амидный гидролиз с образованием триазольного метаболиту карбоновой кислоты. Рибавірин и его триазольний карбамид и триазольни метаболити карбоновой кислоты выводятся почками.

Согласно опубликованных данных, после многократного применения рибавирин экстенсивно кумулюеться в плазме крови, при этом значение AUC12год после многократной дозы в 6 разы отличается от этого значения после однократного приема внутренне. После приема внутренне 600 мг дважды на сутки равновесная концентрация достигается приблизительно через 4 недели, средняя равновесная концентрация в плазме крови представляет приблизительно 2200 нг/мл.

Выведение.

После прекращения приема период полувыведения препарата представляет около 300 часов, что, вероятно, указывает на медленное выведение из неплазменных компартментив.

Влияние еды.

Биодоступность разовой пероральной дозы препарата Копегус® (600 мг) увеличивалась при одновременном употреблении еды, богатой на жиры. Значения параметров AUC(0-192год) и максимальной концентрации увеличиваются на 42% и 66% соответственно после приема препарата Копегус® во время завтрака с высоким содержанием жиров сравнительно с приемом натощак. Клиническое значение результатов исследования этого однократного приема неизвестно. Экспозиция рибавирину после многократного приложения вместе с едой была сравнима с такой у пациентов, которые принимали пегинтерферон альфа-2а и препарат Копегус®, а также интерферон альфа-2b и рибавирин. Для достижения оптимальной концентрации рибавирину в плазме крови рекомендуется принимать рибавирин во время еды.

Фармакокинетика у особенных групп больных

Больные с нарушением функции почек

Видимый клиренс рибавирину снижается у пациентов с клиренсом креатинина ≤ 50 мл/хв, в том числе у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, которые находятся на хроническом гемодиализе, и представляет приблизительно 30% соответствующего показателя пациентов с нормальной функцией почек. На основе результатов небольшого исследования у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина ≤ 50 мл/хв), которые получали уменьшенные суточные дозы препарата Копегус® (600 мг и 400 мг соответственно), концентрация рибавирину в плазме крови(AUC) была выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек(клиренс креатинина >80 мл/хв), которые получали стандартную дозу препарата Копегус®. У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности на хроническом гемодиализе, которые получали дозу препарата Копегус® 200 мг на сутки, средняя концентрация рибавирину(AUC) была приблизительно на 20% ниже сравнительно с такой у пациентов с нормальной функцией почек, которые получали стандартную суточную дозу препарата Копегус® 1000/1200 мг. При гемодиализе рибавирин выводится из плазмы крови приблизительно на 50%, при этом в связи с большим объемом распределения рибавирину значительное количество рибавирину не выводится эффективно из организма путем гемодиализа. У пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, которые получали дозы, которые изучались в этом исследовании, наблюдалась повышенная частота побочных реакций.

На основе фармакокинетичного моделирования и симуляции рекомендуется коррекция дозы для пациентов с существенным нарушением функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы"). Ожидается, что откорректированные дозы обеспечат экспозицию рибавирину в плазме крови, сравнимую с такой, что достигаются у пациентов с нормальной функцией почек, которые получают стандартную дозу препарата Копегус®. Большинство рекомендованных доз были получены на основе фармакокинетичного моделирования и симуляции и не изучались в клинических исследованиях.

Больные с нарушениями функции печенки

Фармакокінетичні значения рибавирину после применения одной дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени(А, В или С за классификацией Чайлда-П'ю) были подобными таким у пациентов контрольной группы с нормальной функцией печенки.

Лица пожилого возраста(от 65 лет)

Специфическая оценка фармакокинетики у лиц пожилого возраста не проводилась. Однако в опубликованных фармакокинетичних исследованиях возраст не был ключевым фактором кинетики рибавирину. При этом определяющим фактором является почечная функция.

Деть(в возрасте до 18 лет)

См. инструкцию для медицинского приложения для лекарственных средств, которые показаны для применения в комбинации с препаратом Копегус® данной возрастной группы.

У пациентов в возрасте до 18 лет фармакокинетичний анализ не был проведен для препарата Копегус®.

Популяционная фармакокинетика

Был выполнен популяционный фармакокинетичний анализ с применением показателей концентрации в плазме крови, полученных в пяти клинических исследованиях. Тогда, как масса тела и раса были статистически значимыми независимыми переменными в модели клиренса рибавирину, лишь влияние массы тела было клинически значимым. Клиренс увеличивался как функция массы тела и варьировал от 17,7 до 24,8 л/час в зависимости от диапазона массы тела от 44 до 155 кг. Клиренс креатинина(при минимальном уровне 34 мл/хв) не влиял на клиренс рибавирину.

Проникновение в семенную жидкость

Концентрация рибавирину в семенной жидкости приблизительно вдвое более высока сравнительно с такой в сыворотке крови, однако системная экспозиция рибавирину у женщины-партнера после полового акта с мужчиной, который получает лечение рибавирином, является очень ограниченной сравнительно с терапевтической концентрацией рибавирину в плазме крови.

Клинические характеристики

Показание

Лечение хронического гепатита С(ХГС) в комбинации с другими лекарственными средствами.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к рибавирину или к любому из вспомогательных веществ(см. раздел "Состав").

- Беременность(см. раздел "Особенности применения"). Лечение препаратом Копегус® может быть начато лишь по получении негативного теста на беременность непосредственно перед началом лечения.

- Период кормления груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

- Тяжелая патология сердца в анамнезе, в том числе нестабильная и неконтролируемая патология сердца в течение предыдущих 6 месяцы.

- Гемоглобинопатии(например талассемия, серповидноклеточная анемия).

Также следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения(раздел "Противопоказания") препаратов, которые применяются в комбинации с препаратом Копегус®.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Проводились исследования взаимодействия рибавирину из пегинтерфероном альфа-2а, интерфероном альфа-2b и антацидами. Концентрации рибавирину являются сравнимыми при монотерапии и в случае применения в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2b.

После окончания лечения препаратом Копегус® период потенциального взаимодействия длится до 2 месяцев(5 периоды полувыведения рибавирину) в связи с длительным периодом полувыведения.

Результаты исследований in vitrо при применении препаратов микросом печенки человека и печенки крыс свидетельствуют о том, что метаболизм рибавирину не опосредствован ферментом системы цитохрома Р450. Рибавірин не подавляет ферменты системы цитохрома Р450. В токсикологических исследованиях не были получены данные, что рибавирин является индуктором печеночных ферментов. В связи с этим существует минимальный потенциал взаимодействий, связанных с системой ферментов Р450.

Антацидные средства. Одновременный прием антацидных средств, которые содержат алюминий, метикон и магний, снижает биодоступность рибавирину в дозе 600 мг, при этом AUCtf уменьшилась на 14%. Возможно, что снижение биодоступности в данном исследовании состоялось в результате отсроченного транзита рибавирину или модифицированного рН. Такое взаимодействие считалось клинически незначимым.

Нуклеозидні аналоги. Было показано, что рибавирин in vitrо подавляет фосфорилирование зидовудину и ставудину. Клиническое значение этих данных неизвестно. Однако эти данные свидетельствуют о возможности того, что одновременное применение препарата Копегус® из зидовудином или ставудином может привести к увеличению ВІЛ-віремії в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня РНК вируса иммунодефицита человека в плазме крови пациентов, которые получают одновременное лечение препаратом Копегус® и зидовудином та/або ставудином. При увеличении уровня РНК вируса иммунодефицита человека вопроса об одновременном применении препарата Копегус® с ингибиторами обратной транскриптази необходимо пересмотреть.

Диданозин. Не рекомендуется одновременный прием рибавирину и диданозину. Экспозиция диданозину или его активного метаболиту(дидеоксиаденозин 5 '- трифосфат) in vitro повышается при одновременном применении диданозину и рибавирину. Совместимое применение этих препаратов может привести к печеночной недостаточности с летальным следствием, периферической нейропатии, панкреатита и симптоматической гиперлактатемии или лактоацидозу.

Азатиоприн. Рибавірин, подавляя инозинмонофосфатдегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиоприну, что может приводить к кумуляции 6-метилтиоинозин монофосфата, что ассоциировалось из миелотоксичнистю у больных, которые получали азатиоприн. Следует избегать одновременного применения препарата Копегус® и пегинтерферону альфа-2а из азатиоприном. В отдельных случаях при преобладании пользы одновременного применения рибавирину и азатиоприну над потенциальным риском рекомендуется тщательный мониторинг гематологических показателей с целью выявления миелотоксичности, при развитии которой лечение данными препаратами необходимо прекратить(см. раздел "Особенности применения").

Больные из коинфекциею ВІЛ-ВГС : не отмечалось выраженных признаков взаимодействия в 47 пациентов с ко-інфекцією ВІЛ-ВГС, которые завершили 12-недельное подисследование фармакокинетики из изучения влияния рибавирину на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази(ламивудину и зидовудину или ставудину). Однако через значительную вариабельнисть, доверительные интервалы были достаточно широкими. Сопутствующее применение нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази не влияло на экспозицию рибавирину в плазме крови.

Усиление анемии, ассоциируемой с лечением рибавирином, наблюдалось при одновременном применении зидовудину в схеме терапии Вич-инфекции, хотя точный механизм этого явления неизвестен. Одновременное применение рибавирину и зидовудину не рекомендуется в связи с повышенным риском возникновения анемии(см. раздел "Особенности применения"). При возникновении анемии во время одновременного применения рибавирину и зидовудину необходимо рассмотреть вопрос о замене зидовудину в комбинированной антиретровирусной схеме. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе анемии, вызванной зидовудином.

Особенности применения

Препарат Копегус® нельзя применять как монотерапию.

Комбинированная терапия рибавирином и(пег) интерфероном альфа

Зарегистрировано несколько серьезных побочных реакций, ассоциируемых с комбинированной терапией рибавирином и(пег) интерфероном альфа, которые включают:

- тяжелые эффекты со стороны центральной нервной системы(такие как депрессия, суицидальни идеи и попытки самоубийства, агрессивное поведение и тому подобное);

- тяжелые расстройства со стороны органов зрения;

- расстройства со стороны зубов и пародонта

- притеснение роста у детей и подростков, что может быть необоротным у некоторых пациентов.

К началу лечения следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения(пег) интерферона альфа относительно рекомендаций из мониторинга и лечебной тактики этих побочных реакций.

Риск тератогенного действия(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю"). Перед началом лечения рибавирином врач должен в полном объеме проинформировать пациентов о тератогенном действии рибавирину, необходимости применения надежной и длительной контрацепции, о вероятности неэффективности методов контрацепции и возможных последствиях беременности в случае ее возникновения во время лечения рибавирином. Относительно лабораторного мониторинга беременности см. "Лабораторные показатели" в этом разделе инструкции.

Канцерогенность. В некоторых исследованиях генотоксичности in vivo и in vitro было выявлено мутагенное действие рибавирину. Потенциальное канцерогенное действие рибавирину нельзя исключить.

Гемодиализ и сердечно-сосудистая система. Снижение уровня гемоглобина к < 100 г/л было зарегистрировано не более чем в 15% больных, которые получали лечение в течение 48 недель препаратом Копегус® в дозе 1000/1200 мг в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а, и не более чем в 19% больных, которые получали комбинацию с интерфероном альфа-2а. При комбинированном применении рибавирину в дозе 800 мг и пегинтерферону альфа-2а в течение 24 недель в 3% больных уровень гемоглобина уменьшился к < 100 г/л. Риск развития анемии более высок у женщин. Хотя рибавирин не делает непосредственного действия на сердечно-сосудистую систему, анемия, ассоциируемая с применением препарата Копегус®, может ухудшать сердечную функцию та/або приводить к обострению ишемической болезни сердца. Поэтому препарат Копегус® следует с осторожностью применять пациентам с заболеваниями сердца. Кардиальный статус необходимо оценивать к началу лечения и осуществлять клинический мониторинг в течение лечения. При ухудшении функции сердца лечения рибавирином следует прекратить(см. раздел "Способ применения и дозы"). По состоянию больных с застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/аритмиями ли в анамнезе или в настоящее время необходимо тщательным образом наблюдать. Пациентам с заболеваниями сердца рекомендуется проводить электрокардиографию к и во время курса лечения. Сердечные аритмии(преимущественно наджелудочковые), как правило, отвечают на стандартное лечение, однако может возникнуть необходимость прекращения лечения.

Опубликованы данные о возникновении панцитопении и притеснения костного мозга в течение 3-7 недель после сопутствующего применения рибавирину и пегинтерферону из азатиоприном. Проявления миелотоксичности были оборотными в течение 4-6 недель потом отмены противовирусной терапии вирусного гепатита С и сопутствующий назначенного азатиоприну и не повторялись после продолжения лечения отдельно каждым из препаратов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Комбинированное лечение препаратом Копегус® и пегинтерфероном альфа-2а пациентов с хроническим гепатитом С, в которых предыдущая терапия была неэффективной, достаточно не изучалось у больных, в которых предыдущее лечение было прекращено через гематологические побочные явления. При решении вопроса о повторном лечении врачам необходимо тщательным образом оценить преимущества и риск.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности(например крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) препарат Копегус® следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение. Скоропреходящие высыпания не нуждаются отмены терапии.

Функция печенки. При развитии декомпенсации функции печенки во время лечения препаратом Копегус® в комбинации с другими лекарственными средствами терапию следует прекратить. При прогрессирующем и клинически значимом повышении уровня АЛТ, невзирая на снижение дозы, или при одновременном повышении уровня прямого билирубина лечения следует отменить.

Нарушение функции почек. Фармакокинетика рибавирину изменяется у больных с нарушением функции почек в связи со снижением клиренса рибавирину. Поэтому перед применением препарата Копегус® рекомендуется исследовать функцию почек у всех больных, при этом ее желательно оценивать за клиренсом креатинина. Наблюдалось значительное увеличение концентрации рибавирину в плазме крови у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 20 мг/л клиренсом ли креатинина < 50 мл/мин. Потому таким пациентам рекомендуется коррекция дозы препарата Копегус® (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Уровень гемоглобина необходимо тщательным образом контролировать во время лечения и корегувати в случае необходимости в течение всего периода лечения(см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты после трансплантации. Безопасность и эффективность применения пациентам с трансплантацией печенки и других органов комбинаций пегинтерферону альфа-2а и препарату Копегус® не установлены. При применении пегинтерферону альфа-2а как монотерапии или в комбинации с препаратом Копегус® сообщались о случаях отторжения трансплантата печенки и почек.

Коінфекція ВИЧ-вирус гепатита С(ВГС). Следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения противовирусных лекарственных средств, которые принимают одновременно с терапией хронического гепатита С, с целью ознакомления с тактикой лечения токсичных явлений, специфических для каждого препарата, а также возможной перекрестной токсичности из рибавирином и другими лекарственными средствами. В исследовании NR15961 у больных, которые получали одновременное лечение ставудином и интерфероном из или без рибавирину, частота возникновения панкреатита и/представляла ли лактоацидозу 3%(в 12 из 398 пациентов).

У пациентов с хроническим гепатитом С и коинфекциею ВИЧ, которые получают высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышенный риск серьезных побочных эффектов(лактоацидоз, периферическая нейропатия, панкреатит).

У больных из коинфекциею ВІЛ-ВГС и распространенным циррозом, которые получают высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышенный риск декомпенсации функций печенки и, возможно, летального следствия при комбинированном приложении с препаратом Копегус® и интерферонами. Начальными факторами у больных с ко-інфекцією ВІЛ-ВГС и циррозом, которые могут ассоциироваться с декомпенсацией функций печенки, есть: повышение уровня билирубина в сыворотке крови, снижения уровня гемоглобина, повышения уровня щелочной фосфатазы или уменьшения числа тромбоцитов, лечения диданозином. Поэтому следует обнаруживать осторожность при решении вопроса об одновременном приложении пегинтерферону альфа-2а и препарату Копегус® с высокоэффективной антиретровирусной терапией(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное лечение рибавирином и зидовудином не рекомендуется в связи с повышенным риском анемии(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Во время лечения коинфикованих больных необходим тщательный мониторинг относительно выявления симптомов печеночной декомпенсации(включая асцит, энцефалопатию, кровотечение из варикозный расширенных вен, нарушения синтетической функции печенки; например, показатель за шкалой Чайлда-П'ю ≥ 7). Показатель за шкалой Чайлда-П'ю не всегда достоверно отображает наличие печеночной декомпенсации и может изменяться под воздействием таких факторов, как, например, непрямая гипербилирубинемия, гипоальбуминемия в результате медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Копегус® в комбинации с другими лекарственными средствами следует немедленно отменить.

Одновременное назначение препарата Копегус® и диданозину не рекомендуется в связи с риском митохондриальной токсичности(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Необходимо избегать одновременного назначения препарата Копегус® и ставудину с целью снижения риска перекрестной митохондриальной токсичности.

Лабораторные показатели. Перед началом лечения нужно проводить стандартные гематологические и биохимические лабораторные исследования(общий клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов, число тромбоцитов, анализ электролитов, уровень глюкозы, содержимое креатинина в сыворотке крови, функциональные пробы печенки, уровень мочевой кислоты). Рекомендованные нормы лабораторных показателей к началу лечения препаратом Копегус®: гемоглобин: ≥ 120 г/л(у женщин); ≥ 130 г/л(у мужчин).

Недостаточно данных из эффективности и безопасности комбинированного лечения пациентов из коинфекциею ВІЛ-ВГС с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл. Следует обнаруживать осторожность при назначении комбинированного лечения пациентам с низким уровнем CD4+ лимфоцитов.

Лабораторные показатели следует оценивать на 2 и 4 недели терапии и периодически потому при необходимости.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо ежемесячно во время лечения и в течение 4 месяцев по завершении проводить рутинные тесты на беременность. Женщинам-партнершам мужчин, которые получают лечение препаратом Копегус®, необходимо ежемесячно во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания лечения проводить рутинные тесты на беременность.

Уровень мочевой кислоты может повышаться при применении препарата Копегус® в результате гемолиза. Поэтому у пациентов со склонностью необходимо тщательным образом мониторувати уровень мочевой кислоты относительно развития подагры.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности. Поступление препарата во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов" при наличии такой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Доклинические данные. Рибавірин продемонстрировал значительный тератогенный та/або эмбриотоксический потенциал у всех изученных видов животных при применении в дозах, значительно ниже рекомендованных доз для человека. Наблюдались мальформации черепа, неба, глаз, челюсти, конечностей, скелета и желудочно-кишечного тракта. Частота и тяжесть тератогенных эффектов увеличивалась при увеличении дозы рибавирину. Выживание плода и потомства были снижены.

Женщины. Препарат Копегус® не следует применять в период беременности(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Пациенткам нужно приложить все возможные усилия для избежания беременности. Лечение препаратом Копегус® можно начинать лишь по получении негативного теста на беременность непосредственно перед началом лечения. Любой метод контрацепции может быть неэффективным, потому очень важно, чтобы женщины репродуктивного возраста применяли эффективную контрацепцию в течение всего периода лечения, а также в течение 4 месяцев по завершению лечения; в течение этого времени следует проводить ежемесячные тесты на беременность. При наступлении беременности во время лечения и в течение 4 месяцев после его окончания пациентов необходимо проинформировать о существенном риске возникновение тератогенного действия на плод вследствие применения рибавирину.

Пациенты и их партнерши: Партнершам мужчин, которые получают препарат Копегус®, необходимо сделать все возможное, во избежание беременности. Рибавірин накапливается внутриклеточный и выводится из организма очень медленно. В исследованиях на животных рибавирин вызывал изменения в сперме в дозах, ниже, чем клинические. Не установлено, или рибавирин, который содержится в сперме, делает тератогенное действие на оплодотворение яйцеклетки. Таким образом, мужчин и их партнерш репродуктивного возраста следует проинформировать о необходимости применение эффективной контрацепции в период приема препарата Копегус® во время лечения и в течение 7 месяцев по завершении. К началу лечения у женщин должен быть негативный результат теста на беременность. Мужчинам следует пользоваться презервативом, чтобы минимизировать передачу рибавирину беременным партнершам.

Кормление груддю. Неизвестно, или проникает рибавирин в грудное молоко. В связи с потенциальными нежелательными реакциями у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании, перед началом лечения грудное кормление следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Копегус® не влияет или имеет незначительное влияние на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами. Однако при применении в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а возможно некоторое влияние. Дополнительную информацию см. в инструкции для медицинского применения лекарственных средств, которые назначают в комбинации с препаратом Копегус®.

Способ применения и дозы

Лечение должен назначать и контролировать врач, который имеет опыт лечения хронического гепатита С.

Также следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения препаратов, которые назначают в комбинации с препаратом Копегус® для лечения хронического гепатита С.

Препарат Копегус® следует принимать перорально дважды на сутки(утром и вечером) во время употребления еды. В связи с тератогенным потенциалом рибавирину таблетки не следует разламывать или измельчать.

Доза препарата Копегус® зависит от массы тела больного, генотипа вируса и лекарственного средства, с которым препарат Копегус® применяют в комбинации(см. таблицу 1).

Таблица 1

Рекомендации относительно дозирования препарата Копегус® в зависимости от того, с каким лекарственным средством он применяется в комбинации

Длительность лечения

Длительность лечения зависит от того, с каким лекарственным средством препарат Копегус® применяют в комбинации, и может зависеть от отдельных факторов со стороны пациента и вируса, включая генотип, наличия или отсутствия коинфекции, предыдущего лечения, ответа в процессе лечения.

Также следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения препаратов, которые назначают в комбинации с препаратом Копегус®.

Коррекция дозы, учитывая побочные реакции

Коррекция дозы препарата Копегус® зависит от того, с каким лекарственным средством он применяется в комбинации.

Если у пациента развилась тяжелая побочная реакция, потенциально связанная с применением рибавирину, дозу рибавирину следует откорректировать или временно отменить рибавирин к исчезновению побочной реакции или к уменьшению ее степени тяжести. Рекомендации относительно коррекции дозы или временной отмены препарата в зависимости от уровня гемоглобина или состояния сердца приведены в таблице 2.

Таблица 2

Рекомендации относительно коррекции дозы при возникновении анемии, связанной с лечением

[ 1] У пациентов, которые получают 1000 мг(<75 кг) или дозу 1200 мг(>75 кг), дозу препарата Копегус® следует уменьшить до 600 мг/день(1 таблетка утром и 2 таблетки вечером). Если уровень гемоглобина нормализовался, лечение препаратом Копегус® можно возобновить в дозе 600 мг на сутки с дальнейшим повышением до 800 мг на сутки по решению врача. Однако дальнейшее повышение дозы не рекомендуется.

[ 2] У пациентов, которые получают 800 мг(<65 кг) - 1000 мг(65-80 кг) - 1200 мг(81-105 кг) или 1400 мг(>105 кг), первое снижение дозы препарата Копегус® представляет 200 мг/сутки(за исключением пациентов, которые получают 1400 мг, в которых снижение дозы должно представлять 400 мг/сутки). При необходимости дозу препарата Копегус® следует снижать второй раз дополнительно на 200 мг/сутки. Пациентам, в которых доза препарата Копегус® уменьшена до 600 мг/сутки, следует получать 1 таблетку по 200 мг утром и 2 таблетки по 200 мг вечером.

При возникновении серьезных побочных реакций, потенциально связанных с применением пегинтерферону альфа-2а или интерферону альфа-2а, следует ознакомиться с инструкцией для медицинского приложения для этих препаратов относительно коррекции дозы та/або отмены лечения.

Особенные группы больных

Применение при нарушении функции почек. Применение рибавирину в соответствии с рекомендованной схемой(в зависимости от массы тела с предельной массой 75 кг) у больных с нарушением функции почек сопровождалось значительным повышением концентрации препарата в плазме крови. Общую суточную дозу препарата Копегус® следует уменьшить для пациентов с клиренсом креатинина ≤ 50 мл/хв(см. таблицу 3) (см. раздел "Фармакокинетика").

Таблица 3

Рекомендации относительно коррекции дозы при нарушении функции почек

Лечение следует начинать(продолжать ли в случае развития почечной недостаточности во время лечения) с особенной осторожности и тщательного мониторинга уровня гемоглобина и с коррекцией в случае необходимости в течение всего периода лечения(см. раздел "Особенности применения").

При возникновении тяжелых побочных реакций или отклонений лабораторных показателей препарат Копегус® следует отменить при необходимости к исчезновению побочной реакции или к уменьшению ее степени тяжести. Если признаки непереносимости хранятся после возобновления терапии препаратом Копегус®, лечения препаратом Копегус® следует отменить. Нет данных относительно детей с нарушением функции почек.

Применение при нарушении функции печенки. Функция печенки не влияет на фармакокинетику рибавирину(см. раздел "Фармакокинетика"), потому коррекция дозы препарата Копегус® не нужна для пациентов с нарушенной функцией печенки.

Применение пациентам пожилого возраста(от 65 лет). Значимого влияния возраста на фармакокинетику рибавирину не выявлено. Однако, как и для пациентов более молодого возраста, перед применением препарата Копегус® необходимо исследовать функцию почек.

Применение детям. В связи с недостаточными данными из безопасности и эффективности препарата Копегус® в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С у детей препарат Копегус® не рекомендуется назначать детям. Существуют лишь ограниченные данные из безопасности и эффективности применения препарата Копегус® в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а детям в возрасте от 6 до 18 лет. Относительно применения препарата Копегус® детям необходимая оценка соотношения польза-риск в каждом отдельном случае(см. раздел "Особенности применения").

Деть.

Относительно применения препарата Копегус® детям необходимая оценка соотношения польза-риск в каждом отдельном случае(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Передозировка

В ходе клинических исследований не было зарегистрировано случаев передозировки препаратом Копегус®. При превышении максимальной рекомендованной дозы больше чем в 4 разы наблюдались гипокальциемия и гипомагниемия. Во многих из указанных случаев рибавирин вводили внутривенно. В результате большого объема распределения рибавирин не выводится значительным образом с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

Характерной для профиля безопасности рибавирину является гемолитическая анемия, которая возникает в течение первых недель терапии. Гемолитическая анемия, ассоциируемая с применением рибавирину, может привести к ухудшению сердечной функции та/або ухудшению существующей патологии сердца. У некоторых пациентов также наблюдалось увеличение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, ассоциируемых с гемолизом(см. раздел "Особенности применения").

Побочные реакции, о которых указано в данном разделе, наблюдались в клинических исследованиях та/або получены из спонтанных сообщений в основном при применении препарат Копегус® в комбинации с интерфероном альфа-2а или пегинтерфероном альфа-2а.

Побочные реакции у пациентов, которые получали препарат Копегус® в комбинации с интерфероном альфа-2а, в целом были одинаковыми с такими, которые отмечались при применении препарата Копегус® в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а.

В каждой группе за частотой побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

См. также инструкцию для медицинского применения других лекарственных средств, с которыми препарат Копегус® применяют в комбинации.

Хронический гепатит С

Наиболее распространены побочные реакции при комбинированном лечении препаратом Копегус® и пегинтерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг были выражены, как правило, легко или умеренно и не нуждались коррекции дозы или отмены препарата.

Хронический гепатит С у пациентов, которые не ответили на предыдущую терапию

В целом профиль безопасности препарата Копегус® в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а у пациентов, которые не ответили на предыдущее лечение, был сравнимым с таким у пациентов, которые раньше не получали лечения. В клиническом исследовании, которое включало 48, - или 72-недельное лечение пациентов, которые не ответили на предыдущую терапию пегилеваним интерфероном альфа-2b/рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене пегинтерферону альфа-2а и препарату Копегус® в 6% и 7% соответственно при длительности лечения 48 недели и в 12% и 13% соответственно при длительности лечения 72 недели. Аналогично у пациентов с циррозом или переходом в цирроз частота отмены терапии пегинтерфероном альфа-2а и препаратом Копегус® была высшей в группе лечения длительностью 72 недели(13% и 15%), чем в группе лечения длительностью 48 недели(6% и 6%). В исследование не включались пациенты, которым было отменено предыдущее лечение(пегилеваним интерфероном альфа-2b/рибавирином) в связи с гематологической токсичностью.

В другом клиническом исследовании пациенты, которые не ответили на предыдущую терапию, с распространенным фиброзом или циррозом(3-6 баллы за шкалой Ishak) и начальным уровнем тромбоцитов не больше 50 000/мм3 получали 48-недельный курс лечения. К гематологическим расстройствам, отмеченным в первые 20 недели исследования, принадлежала анемия(у 26% пациентов уровень гемоглобина представлял <100 г/л), нейтропения(у 30% пациентов абсолютное количество нейтрофилов представляли < 750/мм3) и тромбоцитопения(у 13% пациентов количество тромбоцитов были <50 000/мм3) (см. раздел "Особенности применения").

Коінфекція ВІЛ-Хронічний гепатит С

Профиль безопасности пегинтерферону альфа-2а в режиме монотерапии или в комбинации из рибавирином у больных из коинфекциею ВІЛ-ВГС был сравнимым с таким у пациентов из ВГС. К другим нежелательным явлениям, которые возникали в ≥ 1% к ≤ 2% пациентам из коинфекциею ВІЛ-ВГС при комбинированном лечении пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином, принадлежат: гиперлактацидемия/лактоацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, фаринголарингеальний боль, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия. Терапия пегинтерфероном альфа-2а ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4+ лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4+ лимфоцитов возвращалось до начального уровня после снижения дозы или отмены терапии. Назначение пегинтерферону альфа-2а не влияло негативно на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения по завершению терапии. Даны о применении пациентам с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ограничены(см. инструкцию для медицинского приложения пегинтерферону альфа-2а).

Побочные реакции при комбинированной терапии препаратом Копегус® и пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а у пациентов с вирусным гепатитом С

Для описания частоты побочных реакций используют такие категории: очень распространены(≥ 1/10), распространенные(≥ 1/100 и < 1/10), нераспространенные(≥ 1/1000 и < 1/100), редко распространенные(> 1/10000 и < 1/1000), очень редко распространенные(< 1/10000), частота невідома*.

Инфекции и инвазия : распространены - инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес; нераспространены - инфекции нижних дыхательных путей, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи; редко распространены - эндокардит, внешний отит.

Со стороны крови и лимфатической системы : очень распространены - анемия, нейтропения; распространены - тромбоцитопения, лимфаденопатия; редко распространены - панцитопения; очень редко распространены - апластична анемия; частота неизвестна* - настоящая эритроцитарная аплазия.

Со стороны иммунной системы: нераспространены - саркоидоз, тиреоидит; редко распространены - анафилаксия, системный красный вивчак, ревматоидный артрит; очень редко распространены - идиопатическая или тромботична тромбоцитопеническая пурпура; частота неизвестна* - отторжение трансплантата печенки и почек, болезнь Фогта-Коянагі-Харада.

Эндокринные расстройства: распространены - гипотиреоз, гипертиреоз; нераспространены - сахарный диабет.

Нарушение обмена веществ, метаболизма : очень распространены - анорексия; нераспространены - дегидратация.

Психические расстройства: очень распространены - депрессия, бессонница; распространены - изменение настроения, эмоциональные расстройства, тревога, агрессивность, нервозность, снижение либидо; нераспространены - суицидальни мысли, галлюцинации, гнев; редко распространены - суицид, психические расстройства; частота неизвестна* - мания, биполярные расстройства, гомицидальни идеи.

Со стороны нервной системы: очень распространены - головная боль, головокружение, нарушение концентрации внимания; распространены - нарушение памяти, синкопальные состояния, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость; нераспространены - периферическая нейропатия; редко распространены - запятая, судороги, паралич лицевого нерва; очень редко распространены - церебральная ишемия.

Со стороны органов зрения : распространены - нарушение зрения, боль в глазном яблоке, зажигательные заболевания глаз, ксерофтальмия; нераспространены - кровоизлияние в сетчатку; редко распространены - оптическая нейропатия, отек диска зрительного нерва, поражении сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы; очень редко распространены - потеря зрения; частота неизвестна* - серьезные случаи отслаивания сетчатки.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : распространены - вертиго, боль в усе, звон в ушах; нераспространены - потеря слуха.

Кардиальные нарушения: распространены - тахикардия, сердцебиение, периферические отеки; редко распространены - инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярна тахикардия, аритмия, фибрилляция передсердь, перикардит.

Сосудистые расстройства: распространены - приливы, гипотензия; нераспространены - гипертензия; редко распространены - кровоизлияние в головной мозг, васкулиты.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень распространены - диспноэ(одышка), кашель; распространены - диспноэ(одышка) при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отеки пазух, заложенность носа, ринит, боль в горле; нераспространены - свистящее дыхание; редко распространены - интерстицийний пневмонит(включая летальные случаи), эмболия легочной артерии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень распространены - диарея, тошнота, боль в животе; распространены - блюет, диспепсия, дисфагия, покрытие язвами слизистой оболочки ротовой полости, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, запор, сухость слизистой оболочки ротовой полости; нераспространены - желудочно-кишечное кровотечение, хейлит, гингивит; редко распространены - пептическая язва, панкреатит; частота неизвестна* - ишемический колит, язвенный колит, пигментация языка.

Со стороны гепатобилиарной системы: нераспространены - нарушение функции печенки; редко распространены - печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печенки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень распространены - аллопеция, дерматит, зуд, сухость кожи; распространены - высыпание, повышенное потовыделение, псориаз, крапивница, экзема, кожные реакции, реакции фотосенсибилизации, ночные потения; очень редко распространены - токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, ангионевротический отек, мультиформна эритема.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : очень распространены - миалгии, артралгии; распространены - боль в спине, артрит, мышечная слабость, боль в костях, боли в шеи, костно-мышечную боль, мышечные судороги; редко распространены - миозиты; частота неизвестна* - рабдомиолиз.

Со стороны почек и сечевидильной системы : частота неизвестна* - почечная недостаточность, нефротичний синдром.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : распространены - импотенция.

Общие расстройства и реакции в месте введения : очень распространены - лихорадка, озноб, боль, астения, усталость, раздражимость; распространены - боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, приливы, жажда.

Исследование: распространены - снижение массы тела.

Травмы и отравления : редко распространены - передозировка вещества.

* Побочные реакции, зарегистрированные в писляреестрацийному периоде.

Лабораторные показатели

В клинических исследованиях применения препарата Копегус® в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а в большинстве случаев изменения лабораторных показателей корректировались путем изменения дозы(см. раздел "Способ применения и дозы"). При комбинированной терапии препаратом Копегус® и пегинтерфероном альфа-2а не более чем у 2% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ, что приводило к уменьшению дозы или прекращению лечения.

Гемолиз является специфическим проявлением токсичности терапии рибавирином. Снижение уровня гемоглобина <100 г/л наблюдалось не более чем в 15% больных, которые получали комбинированное лечение препаратом Копегус® в дозе 1000/1200 мг и пегинтерфероном альфа-2а в течение 48 недель, и не более чем в 19% больных, которые получали комбинированное лечение препаратом Копегус® и интерфероном альфа-2а. При комбинированном применении препарата Копегус® 800 мг и пегинтерферону альфа-2а в течение 24 недель гемоглобин уменьшился к <100 г/л в 3% больных. В большинстве случаев снижения уровня гемоглобина регистрировалось в начале лечения и стабилизировалось одновременно с компенсаторным увеличением числа ретикулоцита.

В большинстве случаев анемия, лейкопения и тромбоцитопения были легкой степени тяжести(И степени в соответствии с ВОЗ). Были зарегистрированные изменения лабораторных показателей ІІ степени в соответствии с ВОЗ для гемоглобина(у 4% пациентов), лейкоцитов(у 24% пациентов), и тромбоцитов(у 2% пациентов). Умеренная(абсолютное количество нейтрофилов - 0,749-0,5×109/л) и тяжелая(абсолютное количество нейтрофилов - <0,5×109/л) нейтропения наблюдалась в 24%(в 216 из 887 пациентов) и 5%(в 41 из 887 пациентов) пациентов, которые получали препарат Копегус® в дозе 1000/1200 мг в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а в течение 48 недель.

Увеличение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, ассоциируемые с гемолизом, наблюдалось у некоторых пациентов, которые получали препарат Копегус® в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. При этом значения этих лабораторных показателей вернулись до начального уровня в течение 4 недель по завершению лечения. Редко(в 2 из 755 пациентов) это ассоциировалось с клиническими проявлениями(острая подагра).

Лабораторные показатели при коинфекции ВІЛ-ВГС. Невзирая на то, что явления гематологической токсичности(нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов из коинфекциею ВІЛ-ВГС встречаются чаще, большинство из них корегуеться изменением дозы и использованием факторов роста, и редко возникает потребность в преждевременной отмене терапии. Снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже 500 клетки/мм3 наблюдалось в 13% и 11% пациентов, которые получали монотерапию пегинтерфероном альфа-2а и комбинированную терапию препаратом Копегус® и пегинтерфероном альфа-2а соответственно. Снижение тромбоцитов ниже 50 000 клетки/мм3 наблюдалось в 10% и 8% пациентов при монотерапии пегинтерфероном альфа-2а и комбинированной терапии соответственно. В 7% больных, которые получали монотерапию пегинтерфероном альфа-2а, и в 14% больных, которые получали комбинированную терапию препаратом Копегус® и пегинтерфероном альфа-2а, была зарегистрированная анемия(гемоглобин < 100 г/л).

Срок пригодности

4 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки по 200 мг № 168 в флаконе в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Грензахерштрассе 124, 4070 Базель, Швейцария