Верапамилу Гидрохлорид

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВЕРАПАМИЛУ ГИДРОХЛОРИД

(VERAPAMIL HYDROCHLORIDE)

Состав

действующее вещество: верапамилу гидрохлорид;

1 таблетка содержит 80 мг верапамилу гидрохлорида в перечислении на 100 % сухое вещество;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, коповидон, магнию стеарат.

Плівкоутворююче покрытия : гидроксипропилметилцелюлоза, лактозы моногидрат, титану диоксид

( Е 171), полиетиленгликоль, триацетин.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью. На поперечном срезе видные два слоя разной структуры.

Фармакотерапевтична группа. Селективные антагонисты кальция с подавляющим действием на сердце. Производные фенилалкиламину. Код АТХ C08D A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Верапамилу гидрохлорид является селективным блокатором кальциевых каналов L типа I класса, делает антиангинальну и гипотензивную действию. Блокирует потенциалзалежни кальциевые каналы и нарушает поступление ионов кальция внутрь клеток, в частности кардиомиоцитов и клеток гладких мышц сосудов, концентрация кальция в крови при этом не изменяется.

Антиангінальна действие препарата реализуется благодаря снижению тонуса коронарных и периферических артериальных сосудов, улучшению кровоснабжения сердечной мышцы, в том числе в ишемизованих участках; снижает потребность миокарда в кислороде, уменьшая сократительность миокарда и увеличивая коронарный кровоток. Антиангінальний эффект предопределен также вазодилатирующим периферическим действием, которое приводит к уменьшению постнагрузки и потребности миокарда в кислороде.

Верапамилу гидрохлорид принадлежит к антиаритмичным препаратам IV класса. Антиаритмичный эффект предопределен блокадой кальциевых каналов в клетках ведущей системы сердца(синоатриальному и атриовентрикулярному узлах), которое приводит к замедлению автоматизма Р-клітин синусового узла, эктопических очагов в передсердях и скорости проведения возбуждения через атриовентрикулярный узел. Вследствие этого продлевается эффективный рефрактерный период в синусовом и атриовентрикулярном узлах, замедляется синусовый ритм, уменьшается частота сердечных сокращений.

Антигипертензивное действие верапамилу гидрохлорида предопределено расслаблением гладких мышц сосудов, снижением общего периферического сосудистого сопротивления, артериального давления, как правило, без развития постуральной гипотензии и рефлекторной тахикардии; брадикардия(частота сердечных сокращений менее 50 за минуту) развивается редко.

Фармакокинетика.

После перорального приема в тонком кишечнике всасывается свыше 90 % введенной дозы верапамилу гидрохлорида. Препарат метаболизуеться преимущественно в печенке в результате интенсивного метаболизма при первом прохождении сквозь воротную систему печенки, биодоступность препарата представляет 20-35 %. Максимальная концентрация верапамилу гидрохлорида в плазме крови отмечается через 1-2 часы после приема препарата.

Степень снижения давления крови не зависит от концентрации верапамила гидрохлорида в плазме крови.

С белками крови связывается приблизительно 90 % препарату.

Верапамилу гидрохлорид проникает сквозь плаценту и екскретуеться в грудное молоко. Средний период полувыведения представляет 2,8-7,4 часы после первого приема и 4,5-12 часы на фоне длительного приема. У пациентов старшей возрастной группы период полувыведения может увеличиваться.

Недавно полученные данные свидетельствуют, что нет разницы в фармакокинетике верапамилу у людей со здоровыми почками и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

У пациентов с печеночной недостаточностью период полувыведения увеличивается до 14-16 часов, объем распределения увеличивается, плазменный клиренс представляет приблизительно 30 % нормы. Поэтому дозу для таких пациентов уменьшают до 1/3 обычных суточных дозы. Препарат выводится преимущественно почками

( 70 %), частично - кишечником.

Клинические характеристики

Показание

· Артериальная гипертензия.

· Ишемическая болезнь сердца, включая стабильную стенокардию напряжения, нестабильную стенокардию(прогрессирующая стенокардия, стенокардия спокойствия), вазоспастическую стенокардию(вариантная стенокардия, стенокардия Принцметала), постинфарктную стенокардию у пациентов без сердечной недостаточности, если не показаны b- адреноблокатори.

· Аритмии: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, мерцание/трепетания передсердь с быстрой атриовентрикулярной проводимостью(за исключением синдрома Вольфа-Паркінсона-Уайта WPW).

Противопоказание

· Гиперчувствительность к верапамилу или к другим компонентам препарата.

· Кардиогенный шок.

· Острая фаза инфаркта миокарда с осложнениями(брадикардия < 50 уд/хв, артериальная гипотензия(систолическое давление ниже 90 мм рт. ст.), недостаточность левого желудочка).

· Тяжелые нарушения проводимости : синоатриальна и атриовентрикулярная(АV) блокада II - III степени(за исключением пациентов с искусственным водителем ритма).

· Синдром слабости синусового узла(за исключением пациентов с искусственным водителем ритма).

· Сердечная недостаточность со снижением фракции выбросов менее 35 % та/або давлением в легочной артерии выше 20 мм рт. ст.(если только вторичная наджелудочковая тахикардия не поддается влиянию терапии верапамилом).

· Мерцание/трепетания передсердь при наличии дополнительных ведущих путей(на фоне синдромов WPW и LGL). У таких пациентов при применении верапамилу гидрохлорида есть риск развития желудочковой тахиаритмии, включая желудочковую фибрилляцию.

· Одновременное применение блокаторов b- адренорецепторов для внутривенного введения(за исключением интенсивной терапии).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Из b- адреноблокаторами: увеличивает взаимную пригничувальну действую на автоматизм синоатриального узла, АV- проводимость и сократительность миокарда, вследствие этого повышается риск развития выраженной артериальной гипотензии, АV - и SА- блокад, брадикардии, сердечной недостаточности, особенно при применении высоких доз b- адреноблокаторив или при их внутривенном введении.

Особенную группу риска представляют пациенты с признаками хронической сердечной недостаточности, выраженной кардиомиопатии или те, которые недавно перенесли инфаркт миокарда. Комбинированную терапию верапамила гидрохлорида из b- адреноблокаторами следует проводить только за четкими показаниями и под жестким контролем врача.

С антигипертензивными препаратами (например, вазодилататори, ингибиторы АПФ, диуретики

α-блокатори, празозин и теразозин): верапамилу гидрохлорид потенцирует их действие.

С трицикличними антидепрессантами, нейролептиками: потенцирование гипотензивного действия верапамилу гидрохлорида.

С сердечными гликозидами(например, дигоксином) : следует учитывать, что в начале лечения

( 1-ю неделю) уровень дигоксина в сыворотке крови повышается на 50-70 %, потому нужно откорректировать дозу дигоксина, а его уровень в сыворотке крови периодически контролировать, особенно в начале лечения.

С антиаритмичными препаратами І- III классу(в том числе амиодароном) : не рекомендуется одновременное приложение.

Из дизопирамидом(ритмиленом) : не следует применять одновременно, прием дизопирамиду надо прекратить за 48 часы до начала применения верапамилу гидрохлорида, и возможно обновить не раньше чем через 24 часы после прекращения приема верапамилу гидрохлорида.

Из флекаинидом: существенно изменяется взаимное пригничувальна действие на миокард, замедляется атриовентрикулярная проводимость и увеличивается длительность реполяризации.

Из хинидином: уменьшение клиренсу хинидина(≈ 35 %) при пероральном приеме. Возможное развитие артериальной гипотензии, а у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией - отек легких. Поэтому не следует назначать оба препарата вместе.

С пероральными противозачаточными препаратами, гидантоином, салицилатами, сульфаниламидами и производными сульфонилсечевини : в результате высокой степени связывания верапамилу с белками плазмы крови его след с осторожностью назначать пациентам, которые принимают другие препараты, которые имеют данные свойства.

С солями кальция и витамином D : фармакологический эффект верапамилу гидрохлорида, вероятно, уменьшается.

Из пропранололом, метопрололом: верапамилу гидрохлорид может снижать их клиренс.

Из рифампицином, фенобарбиталом: могут снижать эффективность препарата как индукторы микросомальних ферментов.

С солями лития, теофиллином: под действием верапамилу концентрация в сыворотке крови может изменяться, потому пациенты, которые принимают эти препараты, должны быть под тщательным надзором.

С циклоспорином, еверолимусом, сиролимусом, такролимусом, ингибиторами серотонинових рецепторов(таким как алмотриптан), карбамазепином и теофиллином: верапамил приводит к повышению их уровня в сыворотке крови при одновременном приложении.

С колхицином: верапамил может привести к повышению его действия. Комбинированное применение этих препаратов не рекомендуется.

С антагонистами H2- рецепторов, циметидином: возможное повышение концентрации верапамилу в плазме крови.

С антиретровирусными препаратами(такими как ритонавир, индинавир) : возможное повышение концентрации верапамилу в плазме крови. Поэтому использовать верапамилу гидрохлорид при этой комбинации следует с осторожностью или его доза должна быть снижена.

С ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази(симвастатин, аторвастатин, ловастатин) : лечение статинами следует начинать с самых низких возможных доз и постепенно их увеличивать. Если пациенту, который уже принимает верапамил, необходимое назначение статинив, следует учесть необходимое снижение их дозы и подобрать дозирование в соответствии с концентрацией холестерина в плазме крови.

Из симвастатином(в больших дозах) : повышается риск миопатии, рабдомиолизу. Дозирование симвастатину должно быть соответственно согласованным.

Из флувастатином, правастатином и розувастатином : они не метаболизуються системой CYP3A4 и в этой связи практически не взаимодействуют из верапамилом.

С субстратами цитохрома Р450 изоензиму 3А4, например, ингибиторами СSE(в т.ч. ловастатин, симвастатин, аторвастатин) : возможное повышение уровня этих лекарственных средств в плазме крови, которая повышает риск токсичного поражения мышц.

С ингаляционными анестетиками или с блокаторами нейромышечной передачи : дозы препаратов следует откорректировать, во избежание пригничувальной действия на сердечную деятельность.

С миорелаксантами: потенцирует их действие.

С макролидами(например, эритромицин или кларитромицин) : через взаимное влияние повышается уровень верапамилу и макролидов в плазме крови.

С антидиабетическими препаратами(глибурид) : повышается Смах глибуриду на 28 %.

Из доксорубицином(перорально) : повышается биодоступность и максимальный уровень доксорубицину в плазме крови у пациентов с мелкоклеточным раком легких.

С препаратами звиробоя продырявленного: уменьшается площадь под кривой концентрация-время, увеличивается Смах.

С рентгеноконтрастными средствами: возможное потенцирование пригничувального влияния верапамилу на автоматизм синоатриального узла, АV- проводимость и сократительность миокарда.

С этанолом: верапамил задерживает распад и повышает его уровень в плазме крови, тем же усиливается действие этанола.

С грейпфрутовым соком: повышается биодоступность верапамилу на 30 %.

Из сульфинпиразоном: повышение клиренса перорального верапамилу в 3 разы, биодоступности - на 60 %. Возможное снижение гипотензивного эффекта.

С ацетилсалициловой кислотой: повышение риска кровотечений.

С дигитоксином: уменьшение клиренсу дигитоксина(≈ 27 %) и екстраренального клиренса(≈ 29 %).

Из буспироном: увеличение AUC и Смаху 3-4 разы.

Из имипрамином: увеличение AUC(≈ 15 %) имипрамину без влияния на активный метаболит дезипрамин.

Из мидазоламом: увеличение AUC в 3 разы и Смах- в 2 разы.

Исследование метаболизма верапамилу гидрохлорида in vitro показали, что он метаболизуеться цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2С18. Верапамил является ингибитором ферментов CYP3A4 и Р-глікопротеїнів(Р- gp). Сообщалось о клинически важных взаимодействиях с ингибиторами CYP3A4, которые сопровождались повышением уровня верапамилу в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 вызывали снижение плазменных уровней верапамилу гидрохлорида, потому необходимо проводить мониторинг относительно взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Особенности применения

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокарда, усложненным брадикардией, выраженной артериальной гипотензией или дисфункцией левого желудочка.

Верапамилу гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальний узлы и пролонгирует время атриовентрикулярной проводимости. Применять с осторожностью пациентам из AV- блокадой I степени, через возможное развитие атриовентрикулярной блокады ІІ или ІІІ степени или одинпучковой, двопучковой или трипучковой блокады ножки Гіса, которая нуждается отмены следующих доз верапамилу гидрохлорида и назначения соответствующей терапии в случае потребности.

Верапамилу гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальний узлы и иногда может спровоцировать возникновение атриовентрикулярной блокады ІІ или ІІІ степени, брадикардии, асистолии. Более достоверно, что такие симптомы будут наблюдаться у пациентов с синдромом слабости синусового узла(синоатриальна узловая болезнь), который чаще встречается у пациентов пожилого возраста.

Асистолия у пациентов, которые не имеют синдрома слабости синусового узла, обычно короткодлительная(несколько секунд или меньше), со спонтанным возвращением к атриовентрикулярному или нормальному синусовому ритму. Если это явление не быстротекущее, следует немедленно начать соответствующую терапию(см. раздел "Побочные реакции").

Антиаритмичные средства, b- адреноблокатори. Взаимное усиление кардиоваскулярного действия(повышение степени атриовентрикулярной блокады высокой степени, значительное снижение частоты сердечных сокращений, появление сердечной недостаточности, значительное снижение артериального давления). Симптоматическая брадикардия(36 уд/хв) с блуждающим водителем ритма предсердия наблюдалась у пациентов, которые получали сопутствующую терапию глазными каплями из тимололом(b- адреноблокатор) на фоне лечения верапамилу гидрохлоридом.

При одновременном применении верапамилу с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Перед началом лечения верапамилом необходимо компенсировать сердечную недостаточность у пациентов с фракцией выбросов больше 35 % и адекватно контролировать их состояние в течение всего периода лечения.

Верапамилу гидрохлорид следует применять с осторожностью при наличии заболеваний с нарушениями нервно-мышечной проводимости пациентам из: Myastenia gravis, синдромом Ламберта-Ітона, прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшена.

С осторожностью следует назначать верапамилу гидрохлорид пациентам с нарушением функции печенки(рекомендуется уменьшить дозу до 30 % от обычной суточной); с почечной недостаточностью(тщательным образом контролировать длительность РQ- интервала, а также другие признаки возможной передозировки верапамилу гидрохлорида).

Следует контролировать длительность РQ- интервала на ЭКГ, а также другие признаки возможной передозировки верапамила гидрохлорида у пациентов(регулярный контроль АО, ЧСС).

При назначении верапамила гидрохлорида следует учитывать, что лица пожилого возраста могут иметь повышенную чувствительность к действию препарата, даже при условиях обычного дозирования.

Препарат содержит лактозу, потому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности и кормления груддю.

Четкие и хорошо изучены данные применения препарата беременным женщинам отсутствуют. Поэтому препарат следует применять во время беременности только в случае необходимости.

Верапамил проникает через плаценту и определяется в пуповинной крови.

Верапамил и его метаболити проникают в грудное молоко. Доза верапамилу, которая попадает в организм новорожденного, является низкой(0,1-1 % дозы, принятой матерью), потому применение верапамилу может быть совместимым с кормлением груддю, но риск для новорожденных нельзя исключить.

Принимая во внимание риск появления серьезных побочных реакций в новорожденных, которые находятся на грудном выкармливании, верапамил в период кормления груддю можно применять только в случае неотложной потребности для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Через антигипертензивный эффект верапамилу гидрохлорида, в зависимости от индивидуальной реакции, способность руководить транспортными средствами, другими механизмами или работать в опасных условиях может быть нарушена. Особенно это касается начальной фазы лечения, при повышении дозы, при изменении гипотензивного препарата, а также при одновременном применении препарата с алкоголем. Верапамил может повышать уровень алкоголя в плазме крови и замедлять его выведение, потому действие алкоголя может усиливаться.

Способ применения и дозы

Дозы подбирать индивидуально для каждого пациента.

Таблетки глотать целыми, не рассасывать, не разжевывать, не измельчать, не делить на части; запивать достаточным количеством жидкости(например, 1 стакан воды, в любом случае не грейпфрутовый сок), лучше под время или сразу после еды.

Взрослые и подростки с массой тела больше 50 кг

Ишемическая болезнь сердца, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, трепетание/мерцания передсердь

Рекомендованная доза представляет 120-480 мг, распределенная на 3-4 приемы. Максимальная суточная доза препарата - 480 мг.

Артериальная гипертензия

Рекомендованная суточная доза представляет 120-360 мг, распределенная на 3 приемы.

Стойкий антигипертензивный эффект развивается в течение недели от начала терапии.

При стенокардии и аритмии обычная доза препарата представляет 80 мг 3-4 разы на сутки

( 240-320 мг).

Максимальный эффект развивается, как правило, в течение 48 часов от начала лечения.

Нарушение функции почек

Доступные данные описаны в разделе "Особенности применения". Пациентам с почечной недостаточностью верапамилу гидрохлорид следует применять с осторожностью и под тщательным надзором.

Нарушение функции печенки

У пациентов с нарушениями функций печенки в зависимости от степени тяжести действие верапамилу гидрохлорида усиливается и продлевается через замедление распада лекарственного средства. Поэтому в таких случаях дозирования следует устанавливать с особенной осторожностью и начинать с малых доз(например, для пациентов с нарушениями функций печенки сначала 2-3 разы на сутки по 40 мг, соответственно 80-120 мг на сутки), см. "Особенности применения".

За необходимостью начальную дозу постепенно повышать в зависимости от состояния пациента и клинического ответа, который оценивается во время применения препарата.

* При необходимости применения верапамилу в дозе 40 мг следует применять препарат с возможностью такого дозирования.

Не принимать препарат в положении, лежа.

Верапамилу гидрохлорид нельзя назначать пациентам с инфарктом миокарда в течение 7 дней после события.

После длительной терапии препарат следует отменить, постепенно снижая дозу.

Длительность лечения определяет врач индивидуально, она зависит от состояния пациента и течения заболевания.

Деть.

Детям препарат в данной врачебной форме не назначать.

Передозировка

Симптомы, которые наблюдаются при передозировке верапамилу, зависят от количества принятого препарата, времени, когда были приняты детоксикационные меры, и возраста пациента.

Симптомы: артериальная гипотензия, брадикардия к атриовентрикулярной блокаде высокой степени и остановки синусового узла, гипергликемия, ступор и метаболический ацидоз. Наблюдались летальные случаи в результате передозировки.

Лечение: должно быть главным образом пидтримуючим и индивидуальным. β-адренергичну стимуляцию та/або внутривенное введение препаратов кальция(кальцию хлорид) эффективно применяют для устранения симптомов передозировки при пероральном применении верапамилу гидрохлорида.

В случае значительной артериальной гипотензии или атриовентрикулярной блокады высокой степени необходимо применять средства, которые повышают артериальное давление(сосудосуживающие), или кардиостимуляторы соответственно. При асистолии одновременно с применением обычных мероприятий следует применить β-адренергичну стимуляцию(например, изопротеренолу гидрохлорид), другие средства, направленные на повышение артериального давления или провести возобновление сердечной деятельности и дыхание.

Верапамилу гидрохлорид не выводится с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

Сердечно-сосудистая система: стенокардия, артериальная гипотензия, синоатриальна и AV- блокада И, II или III степени, брадикардия, брадиаритмия с фибрилляцией передсердь, остановка синусового узла, асистолия; риск обострения/развития сердечной недостаточности, ортостатические реакции; тахикардия, боль за грудниной, инфаркт миокарда, ощущения сердцебиения, периферические отеки щиколоток, синкопе, приливы.

Пищеварительный тракт: дискомфорт в животе/боль, желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, блюет, метеоризм; атония кишечнику, кишечная непроходимость, запор; сухость в рту, гиперплазия десен(гингивит и кровотечение).

Нервная система: нарушение мозгового кровообращения, спутывание сознания, нарушения равновесия, утомляемость, бессонница, нервозность, мышечные судороги, психозы, нейропатия, экстрапирамидный синдром, сонливость, головная боль, головокружение, парестезии, тремор.

Органы слуха и вестибулярный аппарат : звон в ушах, вертиго.

Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения : бронхоспазм, диспноэ.

Почки и сечевидильна система : почечная недостаточность.

Мочеполовая система: эректильная дисфункция, в том числе импотенция, частые мочеиспускания, нарушения менструального цикла; у пациентов пожилого возраста при долговременной терапии развивалась гинекомастия, которая полностью проходила потом отмены препарата, галакторея.

Опорно-двигательная система: мышечная слабость, миалгия, артралгия.

Кожа и подкожная клетчатка : высыпание на коже(в том числе макулопапулезни высыпание, крапивница), ощущение зуда, зуд, аллопеция, гипергидроз, нарушение пигментации, еритромелалгия, мультиформна эритема, синдром Стівенса-Джонсона, отек Квінке, фотодерматиты, кровоподтеки, пурпура.

Нарушение обмена веществ, метаболизма : гиперкалиемия.

Гепатобіліарна система: повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина; возможные повреждения печенки с клиническими проявлениями(плохое самочувствие, повышение температуры тела та/або боль в правом подреберье). В связи с этим целесообразно периодически контролировать функцию печенки у пациентов. В некоторых случаях эти изменения самостоятельно исчезают при продолжении терапии.

Иммунная система: гиперчувствительность, аллергический гепатит.

Другие: нечеткость зрения, повышения уровня пролактину в плазме крови, снижения толерантности к глюкозе.

Сообщалось о параличе(тетрапарез), ассоциируемом с комбинированным применением верапамилу и колхицину. Это может быть предопределено проникновением колхицина через гематоэнцефалический барьер в результате притеснения верапамилом CYP3A4 и P - qp, потому комбинированное применение колхицина и верапамилу не рекомендованное.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения. В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере, по 5 блистеры в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Публичное акционерное общество "Научно-производственный центр "Борщагівський химико-фармацевтический завод".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ВЕРАПАМИЛА ГИДРОХЛОРИД

(VERAPAMIL HYDROCHLORIDE)

Состав:
действующее вещество: верапамила гидрохлорид;

1 таблетка содержит 80 мг верапамила гидрохлорида в пересчете на 100 % сухое вещество;
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, коповидон, магния стеарат.

Пленкообразующее покрытие : гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, титана диоксид(Е 171), полиэтиленгликоль, триацетин.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью. На поперечном срезе видны два слоя разной структуры.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сердце. Производные фенилалкиламина. Код АТХ C08D A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Верапамила гидрохлорид является селективным блокатором кальциевых каналов L типа I класса, оказывает антиангинальное и гипотензивное действия. Блокирует потенциалзависимые кальциевые каналы и нарушает поступление ионов кальция внутрь клеток, в частности, кардиомиоцитов и клеток гладких мышц сосудов, концентрация кальция в крови при этом не меняется.

Антиангинальное действие препарата реализуется благодаря снижению тонуса коронарных и периферических артериальных сосудов, улучшению кровоснабжения сердечной мышцы, в том числе в ишемизированных участках; снижает потребность миокарда в кислороде, уменьшая сократимость миокарда и увеличивая коронарный кровоток. Антиангинальный эффект обусловлен также вазодилатирующим периферическим действием, что приводит к уменьшению постнагрузки и потребности миокарда в кислороде.

Верапамила гидрохлорид относится к антиаритмическим препаратам IV класса. Антиаритмический эффект обусловлен блокадой кальциевых каналов в клетках проводящей системы сердца(синоатриальном и атриовентрикулярном узлах), что приводит к замедлению автоматизма Р-клеток синусового узла, эктопических очагов в предсердиях и скорости проведения возбуждения через атриовентрикулярный узел. Вследствие этого увеличивается эффективный рефрактерный период в синусовом и атриовентрикулярном узлах, замедляется синусовый ритм, уменьшается частота сердечных сокращений.

Антигипертензивное действие верапамила гидрохлорида обусловлено расслаблением гладких мышц сосудов, снижением общего периферического сосудистого сопротивления, артериального давления, как правило, без развития постуральной гипотензии и рефлекторной тахикардии; брадикардия(частота сердечных сокращений менее 50 в минуту) развивается редко.

Фармакокинетика.

После перорального приема в тонком кишечнике всасывается более 90 % введенной дозы верапамила гидрохлорида. Препарат метаболизируется преимущественно в печени вследствие интенсивного метаболизма при первом прохождении через воротную систему печени, биодоступность препарата составляет 20-35 %. Максимальная концентрация верапамила гидрохлорида в плазме крови отмечается через 1-2 часа после приема препарата.

Степень снижения давления крови не зависит вот концентрации Верапамила гидрохлорида в плазме крови.

С белками крови связывается приблизительно 90 % препарата.

Верапамила гидрохлорид проникает через плаценту и экскретируется в грудное молоко. Средний период полувыведения составляет 2,8-7,4 часа после первого приема и 4,5-12 часов на фоне длительного приема. В пациентов старшей возрастной группы период полувыведения может увеличиваться.

Недавно полученные данные свидетельствуют, что нет разницы в фармакокинетике верапамила у людей со здоровыми почками и в пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

В пациентов с печеночной недостаточностью период полувыведения увеличивается до 14-16 часов, объем распределения увеличивается, плазменный клиренс составляет примерно 30 % нормы. Поэтому дозу для таких пациентов уменьшают до 1/3 обычной суточной дозы.

Препарат выводится преимущественно почками(70 %), частично - кишечником.

Клинические характеристики

Показания

· Артериальная гипертензия.

· Ишемическая болезнь сердца, включая стабильную стенокардию напряжения, нестабильную стенокардию(прогрессирующая стенокардия, стенокардия покоя), вазоспастическую стенокардию(вариантная стенокардия, стенокардия Принцметала), постинфарктную стенокардию в пациентов без сердечной недостаточности, если не показаны b - адреноблокаторы.

· Аритмии: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, мерцание/трепетание предсердий с быстрой атриовентрикулярной проводимостью(за исключением синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта WPW).

Противопоказания

· Гиперчувствительность к верапамилу или к вторым компонентам препарата.

· Кардиогенный шок.

· Острая фаза инфаркта миокарда с осложнениями(брадикардия < 50 уд/мин, артериальная гипотензия(систолическое давление нижет 90 мм рт.ст.), недостаточность левого желудочка).

· Тяжелые нарушения проводимости: синоатриальная и атриовентрикулярная(AV) блокада

ІІ-ІІІ степени(за исключением пациентов с искусственным водителем ритма).

· Синдром слабости синусового узла(за исключением пациентов с искусственным водителем ритма).

· Сердечная недостаточность со снижением фракции выброса менее 35 % и/или давлением в легочной артерии выше 20 мм рт. ст.(если только вторичная наджелудочковая тахикардия не поддается влиянию терапии верапамилом).

· Мерцание/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей(на фоне синдромов WPW и LGL). В таких пациентов при применении верапамила гидрохлорида есть риск развития желудочковой тахиаритмии, включая желудочковую фибрилляцию.

· Одновременное использование блокаторов b- адренорецепторов для внутривенного введения(за исключением интенсивной терапии).

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
С b- адреноблокаторами: увеличивает взаимное подавляющее действие на автоматизм синоатриального узла, АV- проводимость и сократимость миокарда, вследствие этого повышается риск развития выраженной артериальной гипотензии, АV - и SА- блокад, брадикардии, сердечной недостаточности, особенно при применении высоких доз b- адреноблокаторов или при их внутривенном введении.

Особую группу черточка составляют пациенты с признаками хронической сердечной недостаточности, выраженной кардиомиопатии или то, которые недавно перенесли инфаркт миокарда. Комбинированную терапию Верапамила гидрохлорида с b- адреноблокаторами следует проводит только по четким показаниям и под строгим контролем врача.

С антигипертензивными препаратами(например, вазодилататоры, ингибиторы АПФ, диуретики, α- блокаторы, празозин и теразозин) : верапамила гидрохлорид потенцирует их действие.

С трициклическими антидепрессантами, нейролептиками: потенцирование гипотензивного действия верапамила гидрохлорида.

С сердечными гликозидами(например, дигоксином) : следует учитывать, что в начале лечения

( 1-я неделя) уровень дигоксина в сыворотке крови повышается на 50-70 %, поэтому нужно откорректировать дозу дигоксина, а эго уровень в сыворотке крови периодически контролировать, особенно в начале лечения.

С антиаритмическими препаратами I - III класса(в том числе амиодароном) : не рекомендуется одновременное применение.

С дизопирамидом(ритмиленом) : не следует применять одновременно, прием дизопирамида надо прекратить за 48 часов к началу применения верапамила гидрохлорида, и возможно возобновить не ранее чем через 24 часа после прекращения приема верапамила гидрохлорида.

С флекаинидом : существенно изменяется взаимное подавляющее действие на миокард, замедляется атриовентрикулярная проводимость и увеличивается продолжительность реполяризации.

С хинидином : уменьшение клиренса хинидина(≈ 35 %) при пероральном приеме. Возможно развитие артериальной гипотензии, а в пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией - отек легких. Поэтому не следует назначат оба препарата вместе.

С пероральными противозачаточными препаратами, гидантоином, салицилатами, сульфаниламидами и производными сульфонилмочевины: вследствие высокой степени связывания верапамила с белками плазмы крови эго следует с осторожностью назначат пациентам, которые принимают другие препараты, имеющие данные свойства.

С солями кальция и витамином D : фармакологический эффект верапамила гидрохлорида, вероятно, уменьшается.

С пропранололом, метопрололом: верапамила гидрохлорид может снижать их клиренс.

С рифампицином, фенобарбиталом: могут снижать эффективность препарата как индукторы микросомальних ферментов.

С солями лития, теофиллином: под действием верапамила концентрация в сыворотке крови может изменяться, поэтому пациенты, принимающие эти препараты, должны быть под тщательным наблюдением.

С циклоспорином, эверолимусом, сиролимусом, такролимусом, ингибиторами серотониновых рецепторов(таким как алмотриптан), карбамазепином и теофиллином: верапамил приводит к повышению их уровня в сыворотке крови при одновременном применении.

С колхицином : верапамил может привести к усилению эго действия. Комбинированное применение этих препаратов не рекомендуется.

С антагонистами H2- рецепторов, циметидином: возможно повышение концентрации верапамила в плазме крови.

С антиретровирусными препаратами(такими как ритонавир, индинавир) : возможно повышение концентрации верапамила в плазме крови. Поэтому использовать Верапамила гидрохлорид в этой комбинации следует с осторожностью или эго доза должна быть снижена.

С ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы(симвастатин, аторвастатин, ловастатин) : лечение статинами следует начинать с самых низких возможных доз и постепенно их увеличивать. Если пациенту, который уже принимает верапамил, необходимо назначение статинов, следует учесть необходимое снижение их дозы и подобрать дозировку в соответствии с концентрацией холестерина в плазме крови.

С симвастатином(в больших дозах) : повышается риск миопатии, рабдомиолиза. Дозировка симвастатина должна быть соответственно откорректирована.

С флувастатином, правастатином и розувастатином: они не метаболизируются системой CYP3A4 и в связи с этим практически не взаимодействуют с верапамилом.

С субстратами цитохрома Р 450 изоэнзима 3А4, например ингибиторами СSE(в т.ч. ловастатин, симвастатин, аторвастатин) : возможно повышение уровня этих лекарственных средств в плазме крови, что повышает риск токсического поражения мышц.

С ингаляционными анестетиками или с блокаторами нейромышечной передачи: дозы препаратов следует откорректировать, чтобы избежать подавляющего действия на сердечную деятельность.

С миорелаксантами : потенцирует их действие.

С макролидами(например, эритромицин или кларитромицин) : из-за взаимного влияния повышается уровень верапамила в плазме крови.

С антидиабетическими препаратами(глибурид) : повышается Смах глибурида на 28 %.

С доксорубицином(перорально) : повышается биодоступность и максимальный уровень доксорубицина в плазме крови в пациентов с мелкоклеточным раком легких.

С препаратами зверобоя продырявленного: уменьшается площадь под кривой концентрация-время, увеличивается Смах.

С рентгеноконтрастными средствами: возможно потенцирование подавляющего влияния верапамила на автоматизм синоатриального узла, АV- проводимость и сократимость миокарда.

С этанолом : верапамил задерживает распад и повышает эго уровень в плазме крови, тем самым усиливается действие этанола.

С грейпфрутовым соком: повышается биодоступность верапамила на 30 %.

С сульфинпиразоном : повышение клиренса перорального верапамила в 3 раза, биодоступности - на 60 %. Возможно снижение гипотензивного эффекта.

С ацетилсалициловой кислотой: повышение черточка кровотечений.

С дигитоксином : уменьшение клиренса дигитоксина(≈ 27 %) и экстраренального клиренса(≈ 29 %).

С бунспироном : увеличение AUC и Смах в 3-4 раза.

С имипрамином : увеличение AUC(≈ 15 %) имипрамина без влияния на активный метаболит дезипрамин.

С мидазоламом : увеличение AUC в 3 раза и Смах- в 2 раза.

Исследования метаболизма верапамила гидрохлорида in vitro показали, что вон метаболизируется цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2С18. Верапамил является ингибитором ферментов CYP3A4 и Р-гликопротеинов(Р- gp). Сообщалось о клинически важные взаимодействия с ингибиторами CYP3A4, сопровождавшиеся повышением уровня верапамила в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 вызывали снижение плазменных уровней верапамила гидрохлорида, поэтому необходимо проводит мониторинг взаимодействия со вторыми лекарственными средствами.

Особенности применения.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокарда, осложненным брадикардией, выраженной артериальной гипотензией или дисфункцией левого желудочка.

Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и пролонгирует время атриовентрикулярной проводимости. Применять с осторожностью пациентам с АV- блокадой I степени, из-за возможного развития атриовентрикулярной блокады II или III степени или однопучковой, двопучковои или трипучковои блокады ножки Гиса, что требует отмены последующих доз верапамила гидрохлорида и назначения соответствующей терапии в случае необходимости.

Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и иногда может спровоцировать возникновение атриовентрикулярной блокады II или III степени, брадикардии, асистолии. Более вероятно, что такие симптомы будут наблюдаться в пациентов с синдромом слабости синусового узла(синоатриальная узловая болезнь), который чаще встречается в пациентов пожилого возраста.

Асистолия в пациентов, не имеющих синдрома слабости синусового узла, обычно кратковременная(несколько секунд или меньше), со спонтанным возвращением к атриовентрикулярному или нормальному синусовому ритму. Если это явление не мимолетное, следует немедленно начать соответствующую терапию(см. раздел "Побочные реакции").

Антиаритмические средства, b - адреноблокаторы. Взаимное усиление кардиоваскулярного действия(повышение степени атриовентрикулярной блокады высокой степени, значительное снижение частоты сердечных сокращений, появление сердечной недостаточности, значительное снижение артериального давления). Симптоматическая брадикардия(36 уд/мин) с блуждающим водителем ритма предсердий наблюдалась в пациентов, которые получали сопутствующую терапию глазными каплями с тимололом(b- адреноблокатор) на фоне лечения верапамила гидрохлоридом.

При одновременном применении верапамила с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Перед началом лечения верапамилом необходимо компенсировать сердечную недостаточность в пациентов с фракцией выброса более 35 % и адекватно контролировать их состояние в течение всего периода лечения.

Верапамила гидрохлорид следует применять с осторожностью при наличии заболеваний с нарушениями нервно- мышечной проводимости пациентам с: Myastenia gravis, синдромом Ламберта-Итона, прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшена).

С осторожностью следует назначат Верапамила гидрохлорид пациентам с нарушением функции печени(рекомендуется снизить дозу до 30 % вот обычной суточной); с почечной недостаточностью(тщательно контролировать продолжительность РQ - T, а также другие признаки возможной передозировки верапамила гидрохлорида).

Следует контролировать продолжительность РQ- интервала на ЭКГ, а также другие признаки возможной передозировки Верапамила гидрохлорида в пациентов(регулярный контроль АД, ЧСС).

При назначении Верапамила гидрохлорида следует учитывать, что лица пожилого возраста могут иметь повышенную чувствительность к действию препарата, даже при условии обычного дозирования.

Препарат содержит лактозу, поэтому эго не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности и кормления грудью.

Четкие и хороший изученные данные применения препарата беременным женщинам отсутствуют. Поэтому препарат следует применять во время беременности только в случае необходимости. Верапамил проникает через плаценту и определяется в пуповинной крови.

Верапамил и эго метаболиты проникают в грудное молоко. Доза верапамила, которая попадает в организм новорожденного, низкая(0,1-1 % дозы, принятой матерью), поэтому применение верапамила может быть совместимым с кормлением грудью, но риск для новорожденных нельзя исключить.

Учитывая риск появления серьезных побочных реакций в новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, верапамил в период кормления грудью можно применять только в случае крайней необходимости для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Из-за антигипертензивного эффекта верапамила гидрохлорида, в зависимости вот индивидуальной реакции, способность управлять транспортными средствами, вторыми механизмами или работать в опасных условиях может быть нарушена. Особенно это касается начальной фазы лечения, при повышении дозы, при изменении гипотензивного препарата, а также при одновременном применении препарата с алкоголем. Верапамил может повышать уровень алкоголя в плазме крови и замедлять эго выведение, поэтому действие алкоголя может усиливаться.

Способ применения и дозы

Дозы подбирать индивидуально для каждого пациента.

Таблетки глотать целиком, не рассасывать, не разжевывать, не измельчать, не делить на части; запивать достаточным количеством жидкости(например, 1 стакан воды, ни в коем случае не грейпфрутовый сок), лучше всего во время или сразу после еды.

Взрослые и подростки с массой тела более 50 кг

Ишемическая болезнь сердца, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, трепетание/

мерцание предсердий

Рекомендуемая доза составляет 120-480 мг, распределенная на 3-4 приема. Максимальная суточная доза препарата - 480 мг.

Артериальная гипертензия

Рекомендованная суточная доза составляет 120-360 мг, разделенная на 3 приема.

Стойкий антигипертензивный эффект развивается в течение недели вот начала терапии.

При стенокардии и аритмии обычная доза препарата составляет 80 мг 3-4 раза в сутки(240-320 мг).

Максимальный эффект развивается, как правило, в течение 48 часов вот начала лечения.

Нарушение функции почек

Доступные данные описано в разделе "Особенности применения". Пациентам с почечной недостаточностью верапамила гидрохлорид следует применять с осторожностью и под тщательным наблюдением.

Нарушение функции печени

В пациентов с нарушениями функции печени в зависимости вот степени тяжести действие верапамила гидрохлорида усиливается и удлиняется из-за замедления распада лекарственного средства. Поэтому в таких случаях дозу следует устанавливать с особой осторожностью и начинать с малых доз(например, для пациентов с нарушениями функций печени сначала 2-3 раза в сутки по 40 мг, соответственно 80-120 мг в сутки), см. "Особенности применения".

При необходимости начальную дозу постепенно повышать в зависимости вот состояния пациента и клинического ответа, который оценивается при применении препарата.

* При необходимости применения верапамила в дозе 40 мг следует применять препарат с возможностью такого дозирования.

Не принимать препарат в положении лежа.

Верапамила гидрохлорид нельзя назначат пациентам с инфарктом миокарда в течение 7 дней после события.

После длительной терапии препарат следует отменить, постепенно снижая дозу.

Продолжительность лечения определяет врач индивидуально, оная зависит вот состояния пациента и течения заболевания.

Дети.
Детям препарат в данной лекарственной форме не назначат.

Передозировка.
Симптомы, наблюдающиеся при передозировке верапамила, зависят вот количества принятого препарата, времени, когда были приняты детоксикационные мероприятия, и возраста пациента.

Симптомы: артериальная гипотензия, брадикардия к атриовентрикулярной блокады высокой степени и остановки синусового узла, гипергликемия, ступор и метаболический ацидоз. Наблюдались летальные случаи в результате передозировки.

Лечение: должно быть главным образом поддерживающим и индивидуальным. β-адренергическую стимуляцию и/или внутривенное введение препаратов кальция(кальция хлорид) эффективно применяют для устранения симптомов передозировки при пероральном применении верапамила гидрохлорида.

В случае значительной артериальной гипотензии или атриовентрикулярной блокады высокой степени необходимо применять средства, повышающие артериальное давление(сосудосуживающие), или кардиостимуляторы соответственно. При асистолии одновременно с применением обычных мероприятий следует применить β-адренергическую стимуляцию(например, изопротеренола гидрохлорид), другие средства, направленные на повышение артериального давления или провести восстановление сердечной деятельности и дыхания.

Верапамила гидрохлорид не выводится с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

Сердечно-сосудистая система: стенокардия, артериальная гипотензия, синоатриальная и

AV- блокада I, II или III степени, брадикардия, брадиаритмия с фибрилляцией предсердий, остановка синусового узла, асистолия; риск обострения/развития сердечной недостаточности, ортостатические реакции; тахикардия, боль за грудиной, инфаркт миокарда, сердцебиение, периферические отеки лодыжек, синкопе, приливы.

Пищеварительный тракт: дискомфорт в животе/боль, желудочно- кишечные расстройства, такие как тошнота, рвота, метеоризм; атония кишечника, кишечная непроходимость, запор; сухость во рту, гиперплазия десен(гингивит и кровотечение).

Нервная система: нарушение мозгового кровообращения, спутанность сознания, нарушение равновесия, утомляемость, бессонница, нервозность, мышечные судороги, психозы, нейропатия, экстрапирамидный синдром, сонливость, головная боль, головокружение, парестезии, тремор.

Органы слуха и вестибулярный аппарат: звон в ушах, вертиго.

Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: бронхоспазм, диспноэ.

Почки и мочевыделительная система: почечная недостаточность.

Мочеполовая система: эректильная дисфункция, в том числе импотенция, частые мочеиспускания, нарушение менструального цикла; в пациентов пожилого возраста при длительной терапии развивалась гинекомастия, которая полностью проходила после отмены препарата, галакторея.

Опорно-двигательная система: мышечная слабость, миалгия, артралгия.

Кожа и подкожная клетчатка: сыпь на коже(в том числе макулопапулезная сыпь, крапивница), ощущение зуда, зуд, алопеция, гипергидроз, нарушение пигментации, еритромелалгия, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, фотодерматиты, синяки, пурпура.

Нарушение обмена веществ, метаболизма: гиперкалиемия.

Гепатобилиарная система: повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина; возможны поражение печени с клиническими проявлениями(плохое самочувствие, повышение температуры тела и/или боль в правом подреберье). В связи с этим целесообразно периодически контролировать функцию печени в пациентов. В некоторых случаях эти изменения самостоятельно исчезают при продолжении терапии.

Иммунная система: гиперчувствительность, аллергический гепатит, бронхоспазм.

Другие: нечеткость зрения, повышение уровня пролактина в плазме крови, снижение толерантности к глюкозе.

Сообщалось о параличе(тетрапарез), ассоциированном с комбинированным применением верапамила и колхицина. Это может быть обусловлено проникновением колхицина через гематоэнцефалический барьер вследствие угнетения верапамилом CYP3A4 и P - qp, поэтому комбинированное применение колхицина и верапамила не рекомендовано.

Срок годности. 5 течение.

Условия хранения. В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере, по 5 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Публичное акционерное общество "Научно - производственный центр "Борщаговский химико-фармацевтичкий завод".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.