Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВЕЛКЕЙД®

(VELCADE®)

Состав

действующее вещество: bortezomib;

1 флакон содержит бортезомибу 3,0 мг;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), азот.

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета лиофилизированная масса или порошок.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Код АТХL01X X32.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Бортезоміб является ингибитором протеасом, который подавляет химотрипсиноподибну действие протеасоми 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим комплексом протеина, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем же поддерживая гомеостаз внутри клетки. Притеснение протеасоми 26S вызывает торможение протеолизу и каскад реакций, который приводит к апоптозу.

Бортезоміб является высокоселективным к протеасоми. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни одного из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и есть больше чем в 1500 разы селективнишим до протеасоми, чем к энзимам. Кинетика притеснения протеасоми была высчитана in vitro; бортезомиб дисоциював протеасому из t½ 20 минуты и таким образом показал, что притеснение протеасоми бортезомибом является оборотным. Бортезоміб, вызывая притеснение протеасоми, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, которая контролирует развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF, - kB. Притеснение протеасоми приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. NF - kB - это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействую клетка-клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб является цитотоксическим до много типов раковых клеток и что раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванного бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований влияния бортезомибу in vitro, ex vivo и моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобласта и подавляет функцию остеокласта. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 в

11 пациенты с множественной миеломой и клиренсом креатинина свыше 50 мл/хв средний максимум концентрации первой дозы бортезомибу в плазме крови представлял 57 и 112 нг/мл соответственно. При следующих введениях средний максимум концентрации бортезомибу в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2.

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой(n=3D14 в группе внутривенного введения и n=3D17 в группе подкожного введения) общее системное влияние после введения повторных доз(AUClast) было эквивалентным для подкожного и внутривенного введений. Cmax после подкожного введения(20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения(223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast представляло 0,99 и 90 % доверительный интервал представлял

80,18-122,80 %.

Распределение. Средний объем распределения(Vd) бортезомибу находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно- или многократном введении 1,0 мг/м2 или 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрации бортезомибу 0,01-1,0 мкг/мкл связывание препарата с белками крови представляет 82.9 %. Фракция бортезомибу, связанного с белками плазмы крови, не залежалая от концентрации.

Метаболизм В исследованиях in vitro с микросомами печенки человека и выраженной кДНК метаболизм бортезомибу осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация до двух метаболитив, которые потом поддаются гидроксилированию к другим метаболитив. Бортезоміб-деборовані метаболити инактивируются как ингибиторы протеасоми 26S.

Выведение. Средний период полувыведения(Т1/2) бортезомибу после многократного введения представляет от 40 до 193 часов. Бортезоміб выводится быстрее после применения первой дозы сравнительно со следующими дозами. Средний общий клиренс представлял 102 и 112 л/год после первой дозы 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/год и от 18 до 32 л/год после следующих доз 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно.

Особенные группы больных.

Нарушение функций печенки. Влияние нарушения функций печенки на фармакокинетику бортезомибу оценивалось в И фазе исследований на протяжении первого цикла лечения с участием 61 пациент преимущественно с солидными опухолями и разными степенями нарушения функций печенки, дозы бортезомибу варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м2.

Легкая степень нарушения функций печенки не изменяла AUC бортезомибу сравнительно с таким при нормальной функции печенки. Средние значения AUC бортезомибу увеличивались приблизительно на 60 % у пациентов с нарушениями функций печенки средней и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушение функций почек. Фармакокінетичні исследования проводились при участии пациентов с разной функцией почек, которые были разделены по значению клиренсу креатинина(CrCL) на такие группы, : норма(CrCL ≥ 60 мл/хв/1,73м2, n=3D12), легкие нарушения(CrCL=3D40-59 мл/хв/1,73м2, n=3D10), нарушения функций средней тяжести(CrCL=3D20-39 мл/хв/1,73м2, n=3D9) и тяжелые (CrCL

< 20 мл/хв/1,73м2, n=3D3). Пациенты, которые находились на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование(n=3D8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомибу 0,7-1,3 мг/м2 дважды на неделю. Действие бортезомибу(стандартизированная доза AUC и Cmax) было сравнимым во всех группах.

Возраст. Фармакокінетичні параметры бортезомибу определяли при применении бортезомибу 2 разы на неделю путем внутривенных болюсних инъекций в дозе 1,3 мг/м2 104 пациентам детского возраста(2-16 годы), больным острым лимфобластным лейкозом или острой миелоидну лейкемией. Согласно данным популяционного фармакокинетичного анализа, значения клиренса бортезомибу повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое(%CV) клиренсу представляло 7,79(25 %) л/год/м2, объем распределения в равновесном состоянии представлял

834(39 %) л/м2, период полувыведения - 100(44 %) часы. После поправки на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол не имели клинически значимого влияния на значение клиренса бортезомибу. Значения клиренса бортезомибу у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сравнимыми с такими у взрослых.

Клинические характеристики

Показание

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии из мелфаланом и преднизоном, у пациентов, которые раньше не получали лечения и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоетичних стволовых клеток(терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы, как монотерапия или в составе комбинированной терапии из пегилеваним липосомальным доксорубицином или дексаметазоном, у пациентов, которые получили по меньшей мере одну линию терапии и трансплантацию гемопоетичних стволовых клеток или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации(терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, у пациентов, которые раньше не получали лечения и которые являются кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоетичних стволовых клеток(индукционная терапия).

Лечение мантийноклитинной лимфомы, в составе комбинированной терапии из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, у пациентов, которые раньше не получали лечения и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоетичних стволовых клеток.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любого из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

В случае применения Велкейду® в комбинации с другими лекарственными средствами, см. инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Особенные меры безопасности

Общие предостережения. Велкейд® - цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.

Следует сурово придерживаться соответствующих методов асептики при манипуляциях из Велкейдом®, поскольку препарат не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных последствиях через ошибочное интратекальне введение препарата Велкейд®. Велкейд® следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ ВЕЛКЕЙД® ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Процедура надлежащей утилизации. Лишь для одноразового приложения. Неиспользованный препарат или остаток утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование in vitro продемонстрировали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомибу, в медленных метаболизаторив этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, которые оценивали влияние кетоконазолу, мощного ингибитора CYP3A4 на фармакокинетику бортезомибу(после внутривенного приложения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомибу в среднем на 35 % (CI90%[1,032 до 1,772]) на основе данных, полученных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4(такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследование влияния омепразолу, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомибу(после внутривенного приложения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомибу в 17 пациентов, которые брали участие в исследовании.

В исследованиях влияния рифампицину, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациенты было выявлено уменьшение AUC бортезомибу(после внутривенного приложения) в среднем на 45 %. Потому одновременное применение бортезомибу с мощными индукторами CYP3А4(такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомибу может быть снижена.

В этом же исследовании дексаметазон, более слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетику бортезомибу на основе данных, полученных от 7 пациентов.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалану и преднизону на фармакокинетику бортезомибу(после внутривенного приложения) с участием 21 пациент продемонстрировали увеличение AUC бортезомибу в среднем на 17 %. Такое увеличение AUC бортезомибу не является клинически важным.

В ходе клинических исследований у больных сахарным диабетом, которые применяли пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, которые применяют пероральные антидиабетические препараты, во время лечения Велкейдом® должны контролировать уровень глюкозы крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения

Если Велкейд® применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, особенное внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Інтратекальне применения. Сообщалось о летальных случаях через ошибочное интратекальне введение препарата Велкейд®. Велкейд® следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ ВЕЛКЕЙД® ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Желудочно-кишечные осложнения. Лечение Велкейдом® очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и блюет. Сообщалось о случаях непроходимости кишечнику(частота определена как нечасто), потому пациенты с запором должны находиться под медицинским надзором.

Гематологические осложнения. Очень часто при терапии препаратом Велкейд® наблюдается гематологическая токсичность(тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения Велкейду® пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применение Велкейду® в составе комбинированной терапии из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном(схема лечения VcR - CAP) пациентам из раньше нелеченой мантийноклитинной лимфомой одной из самых частых реакций гематологической токсичности была оборотная тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, были наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения Велкейдом® и возвращались до исходного уровня к началу нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самое низкое измеренное количество тромбоцитов представляли около 40 % такой в начале лечения в исследованиях применения Велкейду® как монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50 % - в исследованиях применения Велкейду® пациентам с мантийноклитинной лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов < 75000/мкл в 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов были ≤ 25000/мкл в течение исследований, в том числе в 14 %< 10000/мкл, тогда как при начальном уровне тромбоцитов > 75000/мкл лишь в 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов представляли ≤ 25000/мкл.

У пациентов с мантийноклитинной лимфомой тромбоцитопения ≥ ІІІ степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, которые получали Велкейд® (VcR - CAP), чем у пациентов, которые получали лечение по схеме R, - CHOP(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере ІІІ степени тяжести была подобной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR - CAP 22,5 % пациенты нуждались переливания тромбоцитарной массы сравнительно с 2,9 % пациенты в группе лечения по схеме R - CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциируемых с применением Велкейду®. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой препарата Велкейд®. Следует приостановить терапию Велкейдом®, если количество тромбоцитов снижается к < 25000/мкл при монотерапии или до ≤ 30000/мкл во время применения в комбинации из мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения Велкейдом®, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечений.

В течение терапии препаратом Велкейд® необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержимого тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклитинной лимфомой наблюдались случаи оборотной нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, были наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения Велкейдом® и возвращались до исходного уровня к началу нового цикла. Во время исследования применения Велкейду® пациентам с мантийноклитинной лимфомой колониестимулюючий фактор получали 78 % пациенты в группе лечения по схеме VcR - CAP и 61 % пациента в группе лечения по схеме R - CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулюючего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулюючего фактора гранулоцитов.

Реактивація вируса Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, которые лечатся Велкейдом®. В ходе ІІІ фазы исследований при участии пациентов с нелеченой множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster(оперизувального лишая) была выше в группе пациентов, которые получали комбинацию Велкейд® + мелфалан + преднизон(14 %), сравнительно с группой пациентов, которые получали комбинацию мелфалан + преднизон(4 %).

Среди пациентов с мантийноклитинной лимфомой частота случаев оперизувального лишая представляла 6,7 % в группе лечения по схеме VcR - CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R - CHOP.

Реактивація и инфицирование вирусом гепатита В(ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимабу в комбинации из Велкейдом® следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательным образом обследовать относительно клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и Велкейдом®. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоенцефалопатия(ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннінгема, которая вызывала ПМЛ с летальным следствием у пациентов, которые лечились Велкейдом®. Пациенты, в которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с Велкейдом®. Большинство случаев ПМЛ диагностировались на протяжении первых 12 месяцы после начала лечения Велкейдом®. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать во время дифференциальной диагностики заболеваний центральной нервной системы(ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоенцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечения Велкейдом® следует отменить.

Периферическая нейропатия. Лечение препаратом Велкейд® очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии из или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума в течение 5-го цикла лечения препаратом Велкейд®.

Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов относительно симптомов нейропатии, таких как ощущение печиння, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе ІІІ фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение Велкейду® с подкожным, частота периферической нейропатии ІІ степени тяжести представляла 24 % в группе подкожного приложения и 41 % в группе внутривенного приложения. Периферическая нейропатия ІІІ степени тяжести возникала в 6 % пациентов в группе подкожного приложения и 16 % пациентов в группе внутривенного приложения.

При появлении или ухудшении хода периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический обзор; может быть необходимая коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения на подкожный. Нейропатию лечили пидтримуючими мероприятиями.

Следует вести регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также проводить неврологический обзор пациентов, которым применяют Велкейд® в комбинации с лекарственными средствами, ассоциируемыми с нейропатией(такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Кроме периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация относительно вегетативной нейропатии и ее влияния на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, которые имеют любые факторы развития судорог, необходима особенная осторожность.

Гипотензия. Терапия Велкейдом® часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, в которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении Велкейду® (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением Велкейдом®. Большинство пациентов нуждались лечения ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией препарата Велкейд®, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомибу или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т.о. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые имеют в анамнезе потерю сознания и применяют лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или блюет. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов та/або симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предбесчувственного состояния или потери сознания.

Синдром оборотной задней энцефалопатии(PRES). Сообщалось о случаях PRES у пациентов, которые лечатся Велкейдом®. PRES является редким оборотным неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутывание сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии(МРТ). При появлении PRES лечения Велкейдом® нужно прекратить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомибу сообщалось о случаях развития или ухудшения хода существующей застойной сердечной недостаточности та/або уменьшения объему выбросов левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может содействовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под медицинским надзором.

Исследование ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушение функций легких. У пациентов, которые применяли Велкейд®, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстицийна пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности(СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальные последствия. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

В случае появления новых или ухудшения существующих легочных симптомов(таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения препаратом Велкейд®.

В клинических исследованиях два пациента(из двух), которым применяли высокую дозу цитарабину(2 г/м2 на сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии из даунорубицином и препаратом Велкейд® при рецидивной острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного приложения с высокими дозами цитарабину(2 г/м2 на сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функций почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функций почек. Рекомендованный тщательный мониторинг таких пациентов.

Нарушение функций печенки. Бортезоміб метаболизуеться печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенями нарушения функций печенки концентрация бортезомибу может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательным образом наблюдать по признакам токсичности.

Реакции со стороны печенки. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, которые лечились Велкейдом® одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатите, что проходили потом отмены бортезомибу.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. К группе риска, в первую очередь, входят пациенты с высокой опухолевой массой к началу лечения. Рекомендованный тщательный мониторинг таких пациентов и должны быть приняты необходимые меры.

Предостережение относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под пристальным надзором врача при комбинации бортезомибу с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомибу с субстратами CYP3A4 или CYP2С9.

Перед началом лечения препаратом следует откорректировать функции печенки в случае их нарушения и соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые применяют пероральные гипогликемические средства.

Потенциально імунокомплексно-опосередковані реакции. Імунокомплексно-опосередковані реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит наблюдались нечасто. Бортезоміб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Контрацепция у женщин и мужчин.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и на протяжении 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность.

Клинических данных относительно применения Велкейду® беременным нет. Тератогенные свойства бортезомибу полностью не исследованы.

В доклинических исследованиях бортезомиб в максимально переносимых дозах не влиял на эмбрионное развитие крыс и кролей на протяжении органогенеза. Исследований пре- и постнатального развития у животных не проводилось. Велкейд® не рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины нуждается лечения Велкейдом®. Если Велкейд® применяют во время беременности или если беременность наступает в ходе лечения Велкейдом®, пациента следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.

Талідомід - лекарственное средство с известным тератогенным влиянием на человека, который вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талідомід противопоказанный для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, которые применяют Велкейд® в комбинации из талидомидом, следует придерживаться требований относительно предупреждения беременности. По дополнительной информации см. инструкцию для медицинского применения талидомиду.

Кормление груддю.

Неизвестно, или проникает Велкейд® в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить груддю во время лечения Велкейдом®.

Фертильность.

Исследований относительно влияния препарата Велкейд® на фертильность не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Велкейд® имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение препарата Велкейд® очень часто может быть связано с усталостью, часто - головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто - обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательные при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами и избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами при появлении отмеченных симптомов(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Лечение Велкейдом® следует начинать под надзором квалифицированного врача с опытом лечения пациентов, больных раком, однако возможное лечение Велкейдом® под надзором медицинского работника, с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должно осуществлять лишь квалифицирован медицинский персонал(см. раздел "Особенные меры безопасности").

Инструкция относительно приготовления раствора. Приготовление раствора должно осуществлять лишь квалифицирован медицинский персонал.

Для внутривенного введения перед применением содержимое флакона осторожно растворить в 3,0 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций, используя шприц необходимого размера, при этом не вынимая пробку из флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомибу. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный, рН раствору 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствующие частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Для подкожного введения перед применением содержимое флакона необходимо осторожно растворить в 1,2 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций нъекций, используя шприц необходимого размера, при этом не вынимая пробку из флакона. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомибу. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный, рН раствору 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствующие частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Прогрессирующая множественная миелома(пациенты, которые получили по меньшей мере одну линию терапии).

Монотерапия.

Рекомендованная доза бортезомибу для взрослых представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшим 10-дневным перерывом(12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией рекомендуется продолжение терапии Велкейдом®, но не больше 8 циклов. Между введениями последовательных доз Велкейду® должен проходить не менее 72 часов.

Рекомендации относительно коррекции дозы и возобновления лечения Велкейдом® как монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсичного эффекта III степени или гематологической токсичности ІV степени, за исключением нейропатий, лечение Велкейдом® необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечения Велкейдом® можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 снизить до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 снизить до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются опять при применении сниженной дозы, стоит рассмотреть возможность отмены Велкейду®, если только преимущества от его приложения не превышают риск.

Нейропатичний боль та/або периферическая нейропатия.

При появлении нейропатичного боли та/або периферической нейропатии дозу препарата следует изменить(см. таблицу 1). Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе Велкейд® стоит применять лишь после тщательной оценки соотношения пользу/риск.

Таблица 1

Рекомендованное* изменение дозы при развитии вызванной Велкейдом® нейропатии

* На основе изменений дозирований в ІІ и ІІІ фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.

** Инструментальная повседневная активность включает приготовление еды, покупки, пользования телефоном и тому подобное.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевания, прием еды, пользования туалетом, прием лекарственных средств, непостельный режим.

Комбинированная терапия из пегилеваним липосомальным доксорубицином.

Рекомендованная доза бортезомибу для взрослых представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшим 10-дневным перерывом(12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Велкейду® должен проходить не менее 72 часов.

Пегільований липосомальные доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м2 на 4-й день цикла лечения Велкейдом® путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции Велкейду®.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, которые достигли полной ремиссии, могут продолжать лечение на протяжении по меньшей мере 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения больше 8 циклов лечения. Пациенты, в которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендованная доза бортезомибу представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшей

10-дневным перерывом(12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Велкейду® должен проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 20 мг в 1-й, на 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения Велкейдом®.

Пациенты, в которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией на протяжении максимум четырех дополнительных циклов. Для дополнительной информации относительно дексаметазона см. инструкцию для медицинского применения данного лекарственного средства.

Рекомендации относительно коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

См. рекомендации относительно коррекции дозы Велкейду® при монотерапии, вышеприведенные.

Нелеченая множественная миелома у пациентов, которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоетичних стволовых клеток.

Комбинированная терапия из мелфаланом и преднизоном.

Велкейд® (бортезомиб) необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном на протяжении девяти 6-недельных циклов лечения(см. таблицу 2). В циклах 1-4 Велкейд® вводят дважды на неделю(1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 Велкейд® вводят 1 раз в неделю(1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз Велкейду® должен проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применяют перорально в 1-й, на 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Таблица 2

Рекомендованный режим дозирования Велкейду® при комбинированном приложении из мелфаланом и преднизоном

M - мелфалан, P - преднизон.

Рекомендации относительно коррекции дозирования и возобновления комбинированной терапии из мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения :

• количество тромбоцитов представляет ≥ 70×109/л и абсолютное количество нейтрофилов представляет ≥ 1,0×109/л;
• негематологическая токсичность вернулась к И степени или начального уровня.

Таблица 3

Коррекция дозы во время следующих циклов терапии Велкейдом® в комбинации из мелфаланом и преднизоном

Для дополнительной информации касательно мелфалану и преднизону см. инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств.

Нелеченая множественная миелома у пациентов, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоетичних стволовых клеток(индукционная терапия).

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендованная доза бортезомибу представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшей

10-дневным перерывом(12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Велкейду® должен проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения Велкейдом®.

Применять 4 циклы лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендованная доза бортезомибу представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшей

17-дневным перерывом(12-28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Велкейду® должен проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения Велкейдом®.

Талідомід применяют перорально в дозе 50 мг на сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг на сутки на 15-28-й дни цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг на сутки начиная со второго цикла(см. таблицу 4).

Применять 4 циклы лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных циклы терапии.

Таблица 4

Рекомендованный режим дозирования Велкейду® при комбинированном приложении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченой множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоетичних стволовых клеток

Dx - дексаметазон; Т - талидомид.

а - Дозу талидомиду повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

b - Пациентам, в которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести в большей мере 6 циклы лечения.

Рекомендации относительно коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами для проведения трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. рекомендации относительно корректировки дозы при применении Велкейду® как монотерапии.

При необходимости применения Велкейду® с другими химиотерапевтическими средствами информацию относительно коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях для применения этих лекарственных средств.

Нелеченая мантийноклитинна лимфома

Комбинированная терапия из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном(схема лечения VcR - CAP)

Рекомендованная доза бортезомибу представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшей

10-дневным перерывом(12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Велкейду® должен проходить не менее 72-х часов. Применять 6 циклы лечения. Пациентам, в которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных циклы терапии.

Лекарственные средства, которые применяют путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого

3-недельного цикла лечения Велкейдом®: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид -

750 мг/м2, доксорубицин - 50 мг/м2.

Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м2 в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения Велкейдом®.

Рекомендации относительно коррекции дозирования для пациентов с нелеченой мантийноклитинной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения :

• количество тромбоцитов представляет ≥ 100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов представляет ≥ 1500 кл/мкл
• количество тромбоцитов представляет ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки
• уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл
• негематологическая токсичность вернулась к И степени или начального уровня.

Следует приостановить лечение Велкейдом® при появлении любой негематологической токсичности ≥ ІІІ степени тяжести(за исключением нейропатии), связанной с применением Велкейду®, или гематологической токсичности ≥ ІІІ степени тяжести. Рекомендации относительно коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулюючи факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулюючего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченой мантийноклитинной лимфомой

Если Велкейд® применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции для применения этих лекарственных средств относительно информации о коррекции их дозы при возникновении токсичности.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

На данное время нет данных, которые указывают на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения Велкейду® пациентам пожилого возраста с нелеченой множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения лечения высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоетичних стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя давать рекомендаций относительно коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения Велкейду® пациентам с нелеченой мантийноклитинной лимфомой диапазон возраста 42,9 % пациентов представлял 65-74 годы и 10,4 % ‒ ≥ 75 годы. Пациенты в возрасте от

75 годы хуже переносили лечение в обеих группах(схемы VcR - CAP и R - CHOP).

Пациенты с нарушениями функций печенки.

Пациентам с легкими нарушениями функций печенки коррекция дозы не нужна. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печенки следует начинать лечение Велкейдом® с дозы 0,7 мг/м2 на протяжении первого цикла лечения с дальнейшим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м2 или уменьшением дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6

Рекомендации относительно изменения начальных доз Велкейду® пациентам с нарушениями функции печенки

АСТ - аспартатаминотрансфераза; ВМН - верхний предел нормы.

* На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функций печенки(легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушениями функций почек.

На фармакокинетику бортезомибу не влияет почечная недостаточность от легкого к средней степени тяжести(клиренс креатинина > 20 мл/хв/1,73 м2), потому коррекция доз не нужна для этой группы пациентов. Неизвестно, или влияет тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомибу(клиренс креатинина < 20 мл/хв/1,73 м2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомибу, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

Велкейд® применяют путем внутривенного или подкожного введения. Случаю интратекальни введения препарата приводили к летальному следствию.

Внутривенно.

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем 3-5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз Велкейду® должен проходить не менее 72 часов.

Подкожно.

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем подкожной инъекции под углом 45-90°, выбирая участки на бедрах(левого или правого) или животе(слева или справа). Следует дежурить места введения препарата.

Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор Велкейду® с меньшей концентрацией подкожно(1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить Велкейд® внутривенно.

Деть

Безопасность и эффективность применения Велкейду® детям(в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных, доступных на данное время, недостаточно, чтобы установить рекомендации относительно дозирования детям.

Передозировка

У пациентов превышения рекомендованной дозы больше чем вдвое сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным следствием.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательным образом контролировать показатели гемодинамики(инфузионная терапия, вазопрессорные препараты та/або изотропные препараты) и температуру тела.

Побочные реакции

Среди тяжелых побочных реакций на протяжении лечения Велкейдом® нечасто сообщалось об остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме оборотной задней энцефалопатии(PRES), острых диффузных инфильтративных легочных расстройствах и редко - о вегетативной нейропатии. Самыми частыми побочными реакциями в ходе лечения Велкейдом® является тошнота, диарея, запор, блюет, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия(включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, высыпание, оперизувальний лишай и миалгия.

Множественная миелома.

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются возможно связанными с применением Велкейду®. Эти побочные реакции базируются на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациенты применяли Велкейд® в дозе 1,3 мг/м2. В целом Велкейд® применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам.

Побочные реакции сгруппированы за системами органов и частотой возникновения. Частоту определяли как: очень часто(>1/10), часто(≥ 1/100 к <1/10), нечасто(≥ /1000 к <1/100), редко(≥ 1/10000 к <1/1000), очень редко(<1/10000), неизвестно(нельзя определить из имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции приведенные в порядке уменьшения серьезности. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговом периоде.

Таблица 7

* Группирование больше чем одного термина MedDRA.

# Из постмаркетинговых источников.

ª Ухудшение состояния пациента - общий срок, который определяется как потеря массы тела больше чем на 5%, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятнее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантійноклітинна лимфома.

Профиль безопасности применения Велкейду® 240 пациентам с мантийноклитинной лимфомой, которые получали Велкейд® в дозе 1,3 мг/м2 в комбинации из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном(VcR - CAP), и 242 пациентам, которые получали ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон(R - CHOP), был в целом подобным профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные отличия нижеприведены. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении Велкейду® в составе комбинированной терапии(VcR - CAP), были инфекция вируса гепатита В(˂ 1 %) и ишемия миокарда(1,3 %). Похожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только из Велкейдом®. Применение Велкейду® пациентам с мантийноклитинной лимфомой сопровождалось на ≥ 5 % большей частотой гематологических побочных реакций(нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексии, пневмонии, стоматита и болезней волос в сравнении с применением пациентам с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, похожей или высшей частотой в группе лечения по схеме VcR - CAP, что возможно или достоверно были связаны с лекарственными средствами, которые входят в состав комбинированной терапии по схеме VcR, - CAP, приведенные в таблице 8. Также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR, - CAP и по оценке исследователей возможно или достоверно были связаны с Велкейдом®, учитывая опыт применения во время исследований пациентам с множественной миеломой.

Побочные реакции сгруппированы за системами органов и частотой возникновения. Частоту определяли как: очень часто(>1/10), часто(≥ 1/100 к <1/10), нечасто(≥ /1000 к <1/100), редко(≥ 1/10000 к <1/1000), очень редко(<1/10000), неизвестно(нельзя определить из имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 8

* Группирование больше чем одного термина MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивація вируса Herpes zoster.

Множественная миелома.

Противовирусную профилактику проводили 26 % пациенты, которые применяли комбинацию Велкейду® из мелфаланом и преднизоном. Частота случаев оперизувального лишая в этой группе была 17 % пациенты, которые не применяли противовирусные средства, сравнительно с 3 % пациентов, которые применяли противовирусные средства.

Мантійноклітинна лимфома.

Противовирусную профилактику проводили 57 % пациенты, которые применяли Велкейд® в составе комбинированной терапии по схеме VcR, - CAP. Оперізувальний лишай в этой группе наблюдался в 10,7 % пациентов, которые не применяли противовирусные средства, сравнительно с 3,6 % пациенты, которые применяли противовирусные средства.

Реактивація и инфицирование вирусом гепатита В(ВГВ)

Мантійноклітинна лимфома.

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным следствием в 0,8 % пациентов(n=3D2) в группе, которая получала лечение по схеме R, - CHOP(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и в 0,4 % пациентов(n=3D1), которые получали Велкейд® в составе комбинированного лечения по схеме VcR, - CAP(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была похожей в обеих группах лечения(0,8 % в группе VcR - CAP против 1,2 % в группе R - CHOP).

Периферическая нейропатия в ходе комбинированного лечения.

Множественная миелома.

В ходе исследований, в каких Велкейд® применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном(исследование IFM - 2005-01) и дексаметазоном и талидомидом(исследование MMY - 3010), наблюдалась периферическая нейропатия(см. таблицу 9).

Таблица 9

Частота возникновения периферической нейропатии(ПН) на протяжении индукционного лечения за степенями токсичности и необходимостью прерывания лечения через ПН

VDDx - винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx - Велкейд®, дексаметазон; TDx - талидомид, дексаметазон. VcTDx - Велкейд®, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую нейропатию, периферическую проворную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Таблица 10

Частота случаев периферической нейропатии(ПН) в исследовании применения Велкейду® пациентам с мантийноклитинной лимфомой за степенями токсичности и необходимостью прерывания лечения через ПН

VcR - CAP - Велкейд®, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R - CHOP - ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую проворную нейропатию и периферическую сенсомоторну нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклитинной лимфомой

В группе лечения по схеме VcR - CAP век 42,9 % пациентов представлял 65-74 годы, а

10,4 % ‒ ≥ 75 годы. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций представлял 68 % в группе VcR - CAP сравнительно с 48 % в группе R - CHOP.

Известные отличия профиля безопасности Велкейду® при применении внутривенно и подкожно.

В ходе исследования ІІІ фазы у пациентов, которым вводили Велкейд® подкожно, частота возникновения побочных реакций ІІІ степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13 % более низкой сравнительно с пациентами, которым вводили Велкейд® внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения Велкейдом®. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астеничных состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12-15 % более низкой в группе подкожного введения сравнительно с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферийных нейропатий ІІІ степени или выше была ниже на 10 % и частота прерывания терапии через периферийную нейропатию была ниже на 8 %.

В 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы была нужна 2 пациентам.

У 2 пациентов(1 %) были серьезные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота случаев летальных последствий в течение лечения представляла 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота летальности в результате прогресса заболевания в группе подкожного введения представляла 18 % и 9 % в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В исследовании применения Велкейду® как повторного лечения при участии 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, в которых раньше отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, которое включало Велкейд®, побочные реакции всех степеней тяжести, которые возникали в по меньшей мере 25 % пациенты, преимущественно включали тромбоцитопению(55 %), нейропатию(40 %), анемию(37 %), диарею(35 %) и запор(28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ ІІІ степени наблюдались в 40 % и 8,5 % пациенты соответственно.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

После растворения препарат можно хранить при температуре не выше 25 °С в помещении с нормальным освещением в оригинальном флаконе или шприце в течение не больше 8 часов.

Несовместимость. Данные отсутствуют.

Упаковка.

Стеклянный флакон вместимостью 10 мл с пробкой из бромбутилового каучука, алюминиевой обкаткой и откидной пластиковой крышечкой в блистерний упаковке; по 1 блистерний упаковке в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ответственный за выпуск серии.

Янссен Фармацевтика НВ/Janssen Pharmaceutica NV

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Турнхоутсевег 30, Беерсе, 2340, Бельгия/Turnhoutseweg 30, Beerse, 2340, Belgium.