Имбрувика

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІМБРУВІКА

(IMBRUVICA®)

Состав

действующее вещество: ibrutinib;

1 капсула содержит ибрутинибу 140 мг;

вспомогательные вещества: магнию стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, натрию лаурилсульфат, желатин, титану диоксид(Е 171), глазурь фармацевтическая, железа оксид черный(Е 172), спирт бутиловый, спирт изопропиловий, аммонию гидроксид, пропиленгликоль.

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размером "0", непрозрачные, что состоят из корпуса белого цвета и белой крышечки с надписью "ibr 140 mg" черными чернилами. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкинази.

Код АТХ L01X E.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Ібрутиніб - мощный низкомолекулярный ингибитор тирозинкинази Брутона(BTK). Ібрутиніб формирует ковалентную связь с цистеиновым остатком(Cys 481) в активном центре BTK, который приводит к стойкому притеснению ферментативной активности. Тирозинкіназа Брутона, представитель семейства киназ Тес, является важной сигнальной молекулой путей метаболизма, которые начинаются с антигенных рецепторов В-клітин(BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе некоторых В-клітинних злокачественных опухолей, включая мантийноклитинну лимфому(МКЛ), диффузную В-великоклітинну лимфому(ДВВКЛ), фолликулярную лимфому и хронический лимфоцитарный лейкоз(ХЛЛ). Ключевая роль ВТК в сигнальной активности В-клітинних поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клітин, их хемотаксиса и адгезии. Доклинические исследования продемонстрировали притеснение ибрутинибом пролиферации и выживание злокачественных В-клітин in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.

Лимфоцитоз. В начале терапии в большинстве пациентов(75 %) из ХЛЛ, которые получали лечение препаратом Імбрувіка, наблюдалось оборотное увеличение количества лимфоцитов(на ≥ 50 % от исходного уровня с абсолютными значениями выше 5000/мкл), что сопровождалось уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался в трети пациентов с рецидивом МКЛ или отсутствием ответы на предыдущее лечение, которые получали препарат Імбрувіка. Выявленный лимфоцитоз является результатом фармакодинамичной действия препарата, потому его не следует считать прогрессом заболевание в случае отсутствия других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивался в течение первых нескольких недель применения препарата Імбрувіка(медиана - 1,1 недели) и обычно исчезал с медианой 8 недели у пациентов из МКЛ и 18,7 недели у пациентов из ХЛЛ. У некоторых пациентов наблюдалось значительное увеличение количества циркулирующих лимфоцитов(> 400000/мкл).

У пациентов, которые получали препарат Імбрувіка для лечения макроглобулинемии Вальденстрема(МВ), лимфоцитоза не наблюдалось.

Клиническая эффективность и безопасность лечения МКЛ.

Клиническую эффективность и безопасность препарата Імбрувіка у пациентов с рецидивом МКЛ или отсутствием ответа на предыдущее лечение оценивали в одном открытом многоцентровом исследовании ІІ фазы в 111 больных. Средний возраст пациентов представлял 68 годы(в диапазоне от 40 до 84 лет), 77 % были мужского пола, 92 % - европеоидной расы. Пациенты с общим положением ≥ 3 за шкалой Восточной объединенной группы онкологов(ECOG) были исключены из исследования. Медиана времени с момента установления диагноза складывала 42 месяцы, среднее количество курсов предыдущего лечения - 3(в диапазоне от 1 до 5 курсов), в том числе 35 % пациенты предварительно получали высокодозовую химиотерапию, 43 % - бортезомиб, 24 % - леналидомид, а 11 % получали трансплантацию аутологичних или аллогенных стволовых клеток. В начале исследования 39 % пациенты имели большую опухолевую массу("bulky disease") (≥ 5 см), 49 % - высокий балл риска по упрощенной шкале международного прогностического индекса для МКЛ(MIPI) и 72 % - прогрессирующую стадию заболевания(с экстранодальным поражением та/або привлечением костного мозга) при скрининге.

Препарат Імбрувіка назначали перорально в дозе 560 мг один раз на день до прогресса заболевания или достижения неприемлемой степени токсичности. Ответ опухоли на лечение оценивали согласно рекомендациям международной рабочей группы(IWG) для неходжкинских лимфом(НХЛ). Первичной конечной точкой в этом исследовании был общий ответ на лечение(ЗВЛ), результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1. Общий ответ на лечение(ЗВЛ) и длительность ответа(ТВ) у пациентов с рецидивом МКЛ или отсутствием ответа на предыдущее лечение(N =3D 111)

ПВ - полный ответ; ЧВ - частичный ответ; НД - не достигнуто; ДІ - доверительный интервал.

Данные эффективности лечения дополнительно оценивались независимым наблюдательным комитетом(IRC), по оценке какого ЗВЛ сложил 69 %, полный ответ(ПВ) - 21 %, частичный ответ(ЧВ) - 48 %, медиана ТВ - 19,6 месяца.

Общий ответ на терапию препаратом Імбрувіка не зависела от предыдущего лечения, включая лечение бортезомибом и леналидомидом, или факторов риска/прогностических факторов в начале лечения, наличия большой опухолевой массы, а также пола или возраста.

Клиническая эффективность и безопасность лечения ХЛЛ.

Пациенты, которые раньше не получали лечения ХЛЛ.

Было проведено рандомизированное многоцентровое открытое исследование ІІІ фазы среди пациентов из ХЛЛ, которые раньше не получали лечения, в возрасте от 65 лет: применения Імбрувіки исследовали в сравнении из хлорамбуцилом. Критерием включения для пациентов 65-70 годы было наличие сопутствующего заболевания, которое не давало возможность применять хіміо-імунотерапію первой линии, : флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб. Пациенты(n =3D 269) были рандомизированы 1 : 1; первая группа получала препарат Імбрувіка в дозе 420 мг на сутки до прогресса заболевания или к достижению неприемлемой степени токсичности, вторая группа получала хлорамбуцил в начальной дозе 0,5 мг/кг в дне 1-й и 15-й каждого 28-дневного цикла длительностью максимум 12 циклы, допускалось индивидуальное повышение дозы до 0,8 мг/кг, опираясь на переносимость. После подтвержденного прогресса заболевания пациентов, которые получали хлорамбуцил, переводили на лечение ибрутинибом.

Средний возраст пациентов представлял 73 годы(в диапазоне от 65 до 90 лет), 63 % были мужского пола, 91 % - европеоидной расы. 91 % пациента имели общее положение 0 или 1 за шкалой ECOG в начале лечения, 9 % - 2. В начале исследования 45 % пациенты имели ІІІ или IV стадию заболевания за классификацией Rai, 35 % пациенты - по крайней мере одну опухоль ≥ 5 см, в 39 % пациентов была анемия, в 23 % - тромбоцитопения, в 65 % - повышенный уровень β2-микроглобулину > 3500 мкг/л, в 47 % клиренс креатинина представлял < 60 мл/мин. 20 % пациенты имели делецию 11q.

Выживаемость без прогресса(ВБП) в соответствии с оценкой IRC согласно критериям Международного семинара по ХЛЛ(IWCLL) продемонстрировала у 84 % пациентов в группе лечения препаратом Імбрувіка статистически значимое снижение риска смерти или прогресса заболевания. Результаты исследования эффективности приведены в таблице 2.

Также наблюдалось статистически значимое стойкое повышение уровня тромбоцитов и гемоглобина в группе пациентов, которые получали препарат Імбрувіка, в отличие от группы хлорамбуцилу. У пациентов с нейтропениями в начале наблюдалось стойкое улучшение таких гематологических показателей : тромбоциты 77,1 % против 42,9 %; гемоглобин 84,3 % против 45,5 % в группе ибрутинибу и хлорамбуцилу соответственно.

Таблица 2. Эффективность у пациентов из ХЛЛ, которые раньше не получали лечения.

а В соответствии с оценкой IRC, медиана наблюдения - до 18,4 месяца;

b Медиана общей выживаемости(ЗВ) не достигнута в обеих группах; для ЗВ р <0,0005.

Пациенты, которые получили по меньшей мере одну линию терапии ХЛЛ.

Клиническую эффективность и безопасность препарата Імбрувіка для пациентов из ХЛЛ оценивали в одном неконтролируемом исследовании и одном рандомизированном контролируемом исследовании. Открытое многоцентровое исследование включало 51 пациент с рецидивной или резистентной ХЛЛ, которые получали 420 мг ибрутинибу один раз на день. Препарат Імбрувіка принимали к прогрессу заболевания или к достижению неприемлемой степени токсичности. Средний возраст пациентов сложил 68 годы(в диапазоне от 37 до 82 лет), медиана времени с момента установления диагноза представляла 80 месяцы, среднее количество предыдущих курсов лечения - 4(в диапазоне от 1 до 12 курсов), в том числе 92,2 % пациенты предварительно получали лечение нуклеозидними аналогами, 98,0 % - ритуксимабом, 86,3 % - терапию алкилаторами, 39,2 % - бендамустином, 19,6 % - офатумумабом. В начале исследования 39,2 % пациенты имели IV стадию заболевания за классификацией RAI, 45,1 % - большую опухолевую массу("bulky disease") (≥ 5 см), 35,3 % - делецию 17р и 31,4 % - делецию 11q.

ЗВЛ оценивали исследователи и независимый наблюдательный комитет по критериям международного семинара 2008 из ХЛЛ(IWCLL). В середине наблюдения через 16,4 месяца, по оценке IRC, уровень ЗВЛ в 51 пациента представлял 64,7 % (95 % ДІ: 50,1 %, 77,6 %), у всех пациентов ответ был частичным. ЗВЛ с учетом пациентов с ЧВ и лимфоцитозом сложила 70,6 %. Медиана времени к достижению ответа представляла 1,9 месяца, значения ТВ колебались от 3,9 до 24,2 месяца, средней ТВ достигнуто не было.

Рандомизировано многоцентровое открытое исследование ІІІ фазы из изучения действия препарата Імбрувіка в сравнении из офатумумабом проводили при участии пациентов с рецидивной или резистентной ХЛЛ. Пациенты(n =3D 391) были рандомизированы 1: 1 для получения препарата Імбрувіка 420 мг ежедневно к прогрессу заболевания или к достижению неприемлемой степени токсичности и офатумумабу до 12 доз(300/2000 мг). Пятьдесят семь пациентов, рандомизированных для получения офатумумабу, перешли после прогресса заболевания в группу препарата Імбрувіка. Средний возраст пациентов сложил 67 годы(диапазон от 30 до 88 лет), 68 % были мужского пола, 90 % - европеоидной расы. Все пациенты имели общее положение 0 или 1 за шкалой ECOG в начале лечения. Медиана времени с момента установления диагноза складывала 91 месяц, а среднее количество предыдущих курсов лечения - 2(в диапазоне от 1 до 13 курсов). В начале лечения 58 % пациенты имели по крайней мере одну опухоль ≥ 5 см. 32 % пациентов имели делецию 17р, а 31 % - делецию 11q.

Выживаемость без прогресса(ВБП) в соответствии с оценкой IRC согласно критериям IWCLL продемонстрировала в 78 % пациентов в группе лечения препаратом Імбрувіка статистически значимое снижение риска смерти или прогресса заболевания. Анализ общей выживаемости(ЗВ) продемонстрировал в 57 % пациентов в группе лечения препаратом Імбрувіка статистически значимое снижение риска смерти. Результаты исследования эффективности приведены в таблице 3.

Таблица 3. Эффективность у пациентов из ХЛЛ

ВР - относительный риск, рассчитанный за кривыми выживаемости.

а Медиана ЗВ не достигнута в обеих группах лечения.

Эффективность была подобной во всех подгруппах пациентов, в том числе у пациентов из делециею 17р, загодя установленным фактором стратификации.

Клиническая эффективность и безопасность лечения макроглобулинемии Вальденстрема(МВ).

Клиническую эффективность и безопасность препарата Імбрувіка для пациентов из МВ(лимфоплазмоцитарной лимфомой с секрецией иммуноглобулина М(IgM)) оценивали в открытом многоцентровом исследовании при участии 63 пациентов, которые уже получали лечение. Средний возраст пациентов представлял 63 годы(в диапазоне от 44 до 86 лет), 76 % пациенты были мужского пола, 95 % пациенты ‒ европеоидной расы. Все пациенты имели общее положение 0 или 1 за шкалой ECOG в начале лечения. Медиана времени с момента установления диагноза складывала 74 месяцы, а среднее количество предыдущих курсов лечения - 2(в диапазоне от 1 до 11 курсов). В начале лечения средняя концентрация IgM представляла 3,5 г/дл, в 60 % пациентов была анемия(уровень гемоглобина ≤ 11 г/дл).

Імбрувіку применяли перорально в дозах 420 мг один раз на сутки до прогресса заболевания или к достижению неприемлемой степени токсичности. Первичной конечной точкой в этом исследовании был общий ответ на лечение(ЗВЛ). Ответ опухоли на лечение и длительность ответы, которые оценивали по критериям третьего международного семинара по макроглобулинемии Вальденстрема, и приведены в таблице 4.

Таблица 4. Общий ответ на лечение(ЗВЛ) и длительность ответа(ТВ) у пациентов из МВ(N =3D 63)

ДІ - доверительный интервал, ддЧВ - очень добрый частичный ответ, ЧВ - частичный ответ; МВ - минимальный ответ, НД - не достигнуто.

Средняя длительность к достижению ответа представляла 1,0 месяца(диапазон: 0,7-13,4 месяца).

Данные эффективности лечения дополнительно оценивались независимым наблюдательным комитетом(IRC), по оценке какого ЗВЛ сложил 83 %, очень добрый частичный ответ(ддЧВ) - 11 %, частичный ответ(ЧВ) - 51 %.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Ібрутиніб после перорального приложения быстро всасывается с медианой Tmax 1-2 часы. Абсолютная биодоступность натощак представляла 2,9 % (90 % доверительный интервал(ДІ) =3D 2,1- 3,9) и увеличивалась вдвое при приеме вместе с едой. Фармакокинетика ибрутинибу не имеет существенных отличий у пациентов с разными В-клітинними злокачественными новообразованиями. Концентрация ибрутинибу в плазме пропорционально растет при увеличении дозы до 840 мг. Равновесные значения AUC при приеме дозы 560 мг складывали 953 ± 705 нг*год/мл(среднее значение ± стандартное отклонение). После приема натощак наблюдалась 60 % концентрация ибрутинибу в плазме(AUClast) сравнительно концентрациями после приема за 30 хв к или через 30 хв после еды, или через 2 часы после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение. Оборотное связывание ибрутинибу с белками плазмы крови человека in vitro представляет 97,3 % и не зависит от концентрации в диапазоне от 50 до 1000 нг/мл. Мнимый объем распределения в равновесном состоянии(Vd, ss/F) представлял приблизительно 10000 л.

Метаболизм. Ібрутиніб метаболизуеться преимущественно при участии CYP3A4 с образованием дигидродиольного метаболиту, что имеет приблизительно в 15 разы низшую активность ингибитора ВТК, чем ибрутиниб. Участие CYP2D6 в метаболизме ибрутинибу является незначительным, потому особенных предостережений для пациентов с разными генотипами CYP2D6 нет.

Выведение. Мнимый клиренс(CL/F) ибрутинибу представляет приблизительно 1000 л/год, период полувыведения - от 4 до 13 часа После одноразового перорального применения 14С-ібрутинібу с радиоактивной меткой здоровым добровольцам приблизительно 90 % радиоактивности выводилось в течение 168 часов, преимущественно с калом(80 %) и мочой(менее 10 %). Неизменен ибрутиниб в калении складывал 1 % и не наблюдался в моче.

Особенные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал отсутствие существенного влияния возраста на клиренс ибрутинибу.

Деть. Фармакокинетика ибрутинибу у детей(в возрасте до 18 лет) не исследовалась.

Пол. Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал отсутствие существенного влияния пола на клиренс ибрутинибу.

Раса. Нет достаточных данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику ибрутинибу.

Масса тела. Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал, что масса тела(в диапазоне от 41 до 146 кг, в среднем - 83 ± 19 кг) не имела существенного влияния на клиренс ибрутинибу.

Почечная недостаточность. Почечная элиминация ибрутинибу незначительна; выведение метаболитив ибрутинибу с мочой представляет < 10 % дозы. Исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Нет данных относительно применения ибрутинибу пациентам с тяжелой почечной недостаточностью и пациентам на диализе(см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. Ібрутиніб метаболизуеться в печенке. Было проведенное исследование при участии пациентов с нарушением функции печенки, но без злокачественных новообразований, при применении одноразовой дозы 140 мг ибрутинибу натощак. Была продемонстрирована значительная межсубъектная вариабельнисть, но в среднем наблюдалось увеличение концентрации ибрутинибу(AUClast) в 2,7, 8,2 и 9,8 раза у пациентов с легкой(класс А за Чайльдом-П'ю, n =3D 6), умеренной(класс В за Чайльдом-П'ю, n =3D 10) и тяжелой(класс С за Чайльдом-П'ю, n =3D 8) печеночной недостаточностью соответственно. Концентрация свободной фракции ибрутинибу также увеличивается с увеличением степени тяжести печеночной недостаточности и представляет 3,0 %, 3,8 % и 4,8 % у субъектов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно, в сравнении с 3,3 % у здоровых добровольцев. Концентрация несвязанного ибрутинибу увеличивается приблизительно в 4,1 9,8 и 13 разы у субъектов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно(см. раздел "Способ применения и дозы").

Одновременное приложение с субстратами CYP. Исследование in vitro продемонстрировали, что ибрутиниб является слабым обратным ингибитором CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и кишечного(но не печеночного) CYP3A4 и не демонстрирует клинически важного зависимого от времени притеснения CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Дигідродіольний метаболит ибрутинибу является слабым ингибитором CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Дигідродіольний метаболит является очень слабым индуктором изоферментов CYP450 in vitro. Хотя ибрутиниб является чувствительным субстратом CYP3A4, он не имеет клинически важного влияния на собственную концентрацию.

Одновременное приложение с субстратами/ингибиторами транспортных белков. Исследование in vitro продемонстрировали, что ибрутиниб не является субстратом Р-глікопротеїну(Р-гп) или других главных белков-транспортеров, за исключением OCT2. Дигідродіольний метаболит ибрутинибу и другие метаболити являются субстратами Р-гп. Ібрутиніб является ингибитором Р-гп и BCRP in vitro(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Клинические характеристики

Показание

Імбрувіка применяется для лечения мантийноклитинной лимфомы у взрослых пациентов с рецидивом или отсутствием ответа на предыдущее лечение.

Імбрувіка как монотерапия применяется для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза у взрослых пациентов, которые раньше не получали лечения.

Імбрувіка применяется для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза у взрослых пациентов, которые получили по меньшей мере один курс лечения.

Імбрувіка применяется для лечения макроглобулинемии Вальденстрема у взрослых пациентов, которые получили по меньшей мере один курс лечения, или как терапия первой линии у пациентов, которым нельзя проводить хіміо-імунотерапію.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующей или любого из вспомогательных веществ.

Одновременное приложение с лекарственными средствами, которые содержат экстракт зверобоя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ібрутиніб метаболизуеться преимущественно при участии фермента 3A4(CYP3A4) системы цитохрома Р450.

Средства, которые могут повышать концентрацию ибрутинибу в плазме

Следует избегать одновременного применения препарата Імбрувіка с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4, поскольку такое приложение может привести к увеличению концентрации ибрутинибу в плазме.

Мощные ингибиторы CYP3A4. В результате применения ибрутинибу натощак 18 здоровым добровольцам одновременно с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, отмечалось повышение концентрации ибрутинибу в плазме(Cmax и AUC) в 29 и 24 разы соответственно. Моделирование с применением ибрутинибу натощак свидетельствует, что мощный ингибитор CYP3A4 кларитромицин может увеличивать AUC ибрутинибу в 14 разы. Следует избегать одновременного применения ибрутинибу с мощными ингибиторами CYP3A4(например, кетоконазолом, индинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, кларитромицином, телитромицином, итраконазолом, нефазадоном и кобицистатом). При необходимости одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, если ожидаемая польза перевешивает возможный риск, следует уменьшить дозу препарата Імбрувіка до 140 мг(одна капсула) или временно приостановить лечение(на 7 дни или меньше). Следует обеспечить постоянное наблюдение по состоянию пациента для своевременного выявления признаков токсичности и придерживаться рекомендаций относительно модификации дозы при необходимости(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Моделирование с применением ибрутинибу натощак свидетельствует, что умеренные ингибиторы CYP3A4 дилтиазем, эритромицин и вориконазол могут увеличивать AUC ибрутинибу в 5-9 разы. Следует избегать одновременного применения ибрутинибу с умеренными ингибиторами CYP3A4(например, вориконазолом, эритромицином, ампренавиром, апрепитантом, атазанавиром, ципрофлоксацином, кризотинибом, дарунавиром/ритонавиром, дилтиаземом, флуконазолом, фосампренавиром, иматинибом, верапамилом, амиодароном, дронедароном). При необходимости одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4 следует уменьшить дозу препарата Імбрувіка до 140 мг(одна капсула) на срок одновременного лечения. Следует обеспечить постоянное наблюдение по состоянию пациента для своевременного выявления признаков токсичности и придерживаться рекомендаций относительно модификации дозы при необходимости(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Слабые ингибиторы CYP3A4. Моделирование с применением ибрутинибу натощак свидетельствует, что слабые ингибиторы CYP3A4 азитромицин и флувоксамин могут увеличивать AUC ибрутинибу в < 2 разы. Коррекция дозы при применении со слабыми ингибиторами не нужна. Следует обеспечить наблюдение по состоянию пациента для своевременного выявления признаков токсичности и придерживаться рекомендаций относительно модификации дозы при необходимости(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Одновременное приложение с грейпфрутовым соком, который содержит ингибиторы CYP3A4, в 8 здоровых добровольцев приводило к увеличению концентрации(Cmax и AUC) ибрутинибу в приблизительно 4 и 2 разы соответственно. Во время лечения препаратом Імбрувіка следует избегать употребления грейпфрутов и померанцив(горьких апельсинов), поскольку они содержат слабые ингибиторы CYP3A4(см. раздел "Способ применения и дозы) ".

Средства, которые могут снижать концентрацию ибрутинибу в плазме

Применение препарата Імбрувіка одновременно с индукторами CYP3A4 может уменьшать концентрации ибрутинибу в плазме крови.

Одновременное применение ибрутинибу натощак из рифампицином, мощным индуктором CYP3A4, в 18 здоровых добровольцев приводило к снижению концентрации(Cmax и AUC) ибрутинибу на 92 % и 90 % соответственно. Следует избегать одновременного применения ибрутинибу с мощными или умеренными индукторами CYP3A4(например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином). Лекарственные средства, которые содержат экстракт зверобоя, противопоказаны к одновременному приложению с препаратом Імбрувіка, поскольку могут уменьшать эффективность лечения. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств с более слабым индукторным действием. При необходимости одновременного применения мощного или умеренного индуктора CYP3A4, если ожидаемая польза перевешивает возможный риск, следует обеспечить постоянное наблюдение по состоянию пациента для своевременного выявления признаков потери эффективности лечения ибрутинибом(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Слабые индукторы CYP3A4 могут применяться одновременно с препаратом Імбрувіка, однако следует обеспечить наблюдение по состоянию пациента для своевременного выявления возможной потери эффективности лечения.

Поскольку степень растворимости ибрутинибу зависит от уровня рН, есть теоретический риск снижения концентрации ибрутинибу в плазме в результате применения лекарственных средств, которые повышают рН желудка(ингибиторы протонной помпы). Это взаимодействие не исследовалось in vivo.

Влияние ибрутинибу на концентрацию других лекарственных средств в плазме

Ібрутиніб является ингибитором Р-гп и белка резистентности рака молочной железы(BCRP) in vitro. Клинических данных относительно взаимодействий за этим механизмом нет, однако нельзя исключить возможность притеснения Р-гп ибрутинибом в кишечнике и BCRP после приема дозы. Для предупреждения потенциальных взаимодействий лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте препараты с узким терапевтическим диапазоном, который является субстратами Р-гп или BCRP(такие как дигоксин или метотрексат), следует принимать по меньшей мере за 6 часы до или через 6 часы после приема препарата Імбрувіка. Ібрутиніб также может подавлять BCRP в печенке и увеличивать концентрацию лекарственных средств, которые поддаются BCRP- опосредствованному выведению через печенку, таких как розувастатин.

Согласно данным in vitro, ибрутиниб является слабым обратным ингибитором CYP3A4 в кишечнике и соответственно увеличивает концентрации в плазме субстратов, которые преимущественно метаболизуються CYP3A4 в кишечнике. Клинических данных относительно такого взаимодействия нет. Следует с осторожностью назначать ибрутиниб одновременно с пероральными лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, который является субстратами CYP3A4(такими как дигидроэрготамин, ерготамин, фентанил, циклоспорин, сиролимус и такролимус).

Согласно данным in vitro, ибрутиниб является слабым индуктором CYP2B6 и может влиять на экспрессию других ферментов и транспортеров, которые регулируются при участии конститутивного андростан-рецептора(CAR), например CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 и MRP2. Клиническая важность этого явления неизвестна, но в течение применения ибрутинибу можно уменьшить применение субстратов CYP2B6(например ефавиренцу и бупропиону) и других ферментов с похожей регуляцией.

Особенности применения

Геморрагические осложнения.

Сообщалось о геморрагических осложнениях у пациентов с тромбоцитопенией или без, что получали лечение препаратом Імбрувіка. Они включали как незначительные геморрагические эпизоды, такие как кровоизлияния на коже, носовые кровотечения и петехии, так и существенные осложнения, включая желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния и гематурию.

Из клинических исследований ІІ и ІІІ фазы исключали пациентов, которые нуждались терапии варфарином или другими антагонистами витамина К. Варфарин или другие антагонисты витамина К не следует применять одновременно с препаратом Імбрувіка. Следует избегать также применения рыбьего жира и витамина Е. При применении препарата Імбрувіка пациентам, которые нуждаются лечения антикоагулянтами или препаратами, которые подавляют функцию тромбоцитов, увеличивается риск возникновения кровотечений. В исследование не включали пациентов с врожденным геморрагическим диатезом.

Терапию препаратом Імбрувіка следует приостановить на срок от 3-7 дней к и потом хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

Лейкостаз.

Сообщалось о случаях лейкостаза у пациентов, которые получали лечение препаратом Імбрувіка. Высокое количество циркулирующих лимфоцитов(> 400000/мкл) повышает риск развития лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии препаратом Імбрувіка. Необходимо вести тщательное наблюдение по состоянию пациента. При необходимости следует проводить поддерживающую терапию, которая включает гидратацию та/або циторедукцию.

Инфекции.

У пациентов, которые принимали препарат Імбрувіка, отмечались случаи возникновения инфекций(включая сепсис, нейтропенический сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций требовали госпитализации или имели летальное следствие(большинство пациентов также имели нейтропению). Необходимо наблюдать по состоянию пациентов с целью выявления лихорадки, нейтропении и инфекций, а также проводить надлежащую противоинфекционную терапию за показаниями.

Цитопения.

У пациентов, которые принимали препарат Імбрувіка, отмечались случаи возникновения цитопений 3-й или 4-й степени(нейтропении, тромбоцитопении и анемии), вызванных лечением. Следует ежемесячно проводить развернутый анализ крови.

Інтерстиційні заболевания легких(ІЗЛ).

У пациентов, которые получали Імбрувіку, наблюдались случаи возникновения интерстицийних заболеваний легких. Следует вести мониторинг симптомов со стороны дыхательной системы, которые могут указывать на ІЗЛ. При появлении таких симптомов лечения препаратом Імбрувіка приостанавливают и начинают соответствующее лечение ІЗЛ. Если симптомы остаются, следует взвесить пользу/риск лечения препаратом Імбрувіка и откорректировать дозу согласно рекомендациям.

Фибрилляция передсердь/трепетания.

Сообщалось о случаях фибрилляции и трепетания передсердь у пациентов, которые получали лечение препаратом Імбрувіка, чаще у пациентов с факторами риска сердечных осложнений, острыми инфекциями и фибрилляцией передсердь в анамнезе. Следует проводить периодическое наблюдение за клиническим состоянием пациентов на предмет признаков фибрилляции передсердь. Следует оценить состояние пациентов с прогрессом симптомов аритмии или появлением диспноэ и провести исследование ЭКГ при необходимости.

Следует рассмотреть альтернативные варианты лечения пациентов с уже имеющейся фибрилляцией передсердь, которые нуждаются терапии антикоагулянтами. Необходимо провести тщательную оценку риска тромбоэмболии у пациентов, фибрилляция передсердь в которых развивается во время терапии препаратом Імбрувіка. При наличии высокого риска и в случае, если альтернативное лечение является неприемлемым, рассматривают возможность проведения лечения антикоагулянтами под суровым надзором врача.

Синдром лизиса опухоли.

У пациентов, которые принимали препарат Імбрувіка, отмечались случаи возникновения синдрома лизиса опухоли. Риск возникновения синдрома лизиса опухоли имеют пациенты с высокой опухолевой нагрузкой. Необходимо вести тщательное наблюдение по состоянию пациента и принимать соответствующие меры.

Немеланомний рак кожи.

Во время возведенных сравнительных рандомизовних исследований ІІІ фазы о случаях немеланомного рака кожи более часто сообщалось в группе ибрутинибу, чем в группах сравниваемых препаратов. Следует вести мониторинг состояния пациентов относительно возникновения немеланомного рака кожи.

Влияние на QT- интервал.

Анализ ЭКГ пациентов, которые участвовали в исследовании ІІ фазы, показал, что Імбрувіка вызывает незначительное сокращение интервала QTcF(в среднем на 7,5 мс). Хотя основной механизм этого явления и значимость с точки зрения безопасности неизвестны, необходимо опираться на клиническую оценку, принимая решение относительно назначения ибрутинибу пациентам с риском дальнейшего сокращения интервала QTc(например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие такого синдрома в семейном анамнезе).

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Одновременное применение препарата Імбрувіка с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению концентрации ибрутинибу в плазме и увеличения риска токсичного влияния. С другой стороны, одновременное приложение с индукторами CYP3A4 может привести к снижению концентрации ибрутинибу и потери эффективности лечения. Поэтому следует за возможности избегать одновременного применения препарата Імбрувіка с мощными или умеренными ингибиторами/индукторами CYP3A4, а возможность такого приложения следует рассматривать только тогда, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск. Следует обеспечить постоянное наблюдение по состоянию пациента для своевременного выявления признаков токсичности при необходимости одновременного приложения с ингибитором CYP3A4(чудес разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") и признаков потери эффективности лечения при необходимости одновременного приложения с индуктором CYP3A4.

Женщины детородного возраста.

Женщины детородного возраста должны применять высокоэффективный метод контрацепции во время лечения препаратом Імбрувіка(см. подразделение "Применения в период беременности или кормления груддю").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины детородного возраста/контрацепция у женщин

По результатам исследований на животных можно прогнозировать, что Імбрувіка может иметь негативное влияние на плод при применении беременным женщинам. Женщинам необходимо употреблять эффективных средств контрацепции для предупреждения беременности во время применения препарата Імбрувіка и в течение 3 месяцев после окончания лечения. Неизвестно, или снижает Імбрувіка эффективность гормональных контрацептивов, потому рекомендовано дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

Беременность

Препарат Імбрувіка не следует применять во время беременности. Данных относительно применения препарата беременным женщинам нет. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Кормление груддю

Неизвестно, или выделяется ибрутиниб или его метаболити в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Следует прекратить кормление груддю во время лечения препаратом Імбрувіка.

Фертильность

Во время исследований применения максимальных доз 100 мг/кг/сутки у самцов и самок крыс не наблюдалось влияния на фертильность или способность к размножению(эквивалентная доза для человека - 16 мг/кг/сутки). Нет данных относительно влияния ибрутинибу на фертильность у людей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Сообщалось об усталости, головокружении и астении у некоторых пациентов, которые получали препарат Імбрувіка. Это необходимо принимать во внимание, оценивая возможность управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Применение этого лекарственного средства и наблюдение за его приложением должен начинать только врач с опытом применения антинеопластических препаратов.

Дозирование

Мантійноклітинна лимфома

Рекомендованная доза препарата Імбрувіка для лечения МКЛ - 560 мг(4 капсулы) один раз на сутки.

Хронический лимфоцитарный лейкоз и макроглобулинемия Вандельстрема

Рекомендованная доза препарата Імбрувіка для лечения ХЛЛ и МВ - 420 мг(3 капсулы) один раз на сутки.

Лечения продолжают к прогрессу заболевание или пока пациент переносит лечение.

Корректировка дозы

Умеренные и мощные ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию ибрутинибу в плазме крови(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Дозу препарата Імбрувіка следует уменьшить до 140 мг(1 капсула) один раз на сутки при одновременном приложении с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Дозу препарата Імбрувіка следует уменьшить до 140 мг(1 капсула) один раз на сутки или временно приостановить лечение на срок до 7 дней при одновременном приложении с мощными ингибиторами CYP3A4.

В случае развития негематологической токсичности 3-й степени и выше, нейтропении 3-й степени и выше, с инфекцией или лихорадкой, или гематологической токсичности 4-й степени терапию препаратом Імбрувіка следует приостановить. После уменьшения клинических проявлений токсичности к 1-й степени или до исходного уровня(выздоровление) допускается возобновление приема препарата Імбрувіка в начальной дозе. В случае повторного развития токсичности необходимо снизить суточную дозу на одну капсулу(на 140 мг). При необходимости можно рассмотреть второе снижение дозы еще на 140 мг. В случае персистувальних проявлений токсичности или их рецидива после двух снижений дозы следует отменить препарат Імбрувіка.

Рекомендации относительно корректировки дозы нижеприведены.

Пропущенный прием дозы

Если прием дозы препарата Імбрувіка пропущен, следует как можно быстрее принять эту дозу в день пропуска и вернуться к обычному расписанию приема на следующий день. Не следует принимать дополнительные капсулы для компенсации пропущенной дозы.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозирования летним пациентам(в возрасте от 65 лет) не нужна.

Пациенты с почечной недостаточностью. Отдельные клинические исследования применения препарата Імбрувіка пациентам с почечной недостаточностью не проводились, однако пациенты с легкой или умеренной почечной недостаточностью участвовали в клинических исследованиях препарата Імбрувіка. Нет необходимости корректировать дозу препарата Імбрувіка пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина > 30 мл/хв). Следует обеспечивать достаточную гидратацию и периодически контролировать уровни креатинина в плазме. Назначение препарата Імбрувіка пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) допускается, лишь если ожидаемая польза преобладает возможный риск и пациент находится под клиническим надзором на предмет признаков токсичности. Данных относительно применения препарата Імбрувіка пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам на диализе нет.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Ібрутиніб метаболизуеться в печенке. Во время клинического исследования при участии пациентов с нарушением функции печенки происходило повышение концентрации ибрутинибу в плазме крови. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени(класс Но и В за Чайлдом-П'ю) рекомендованная доза представляет 280 мг(2 капсулы) и 140 мг(1 капсула) на сутки соответственно. Необходимо тщательным образом наблюдать за пациентами на предмет появления признаков токсичности и в случае необходимости корректировать дозу. Не рекомендуется применять препарат Імбрувіка пациентам с нарушением функции печенки тяжелой степени(класс С за Чайлдом-П'ю).

Пациенты с тяжелыми заболеваниями сердца. Пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями исключались из клинических исследований препарата Імбрувіка.

Способ применения

Препарат Імбрувіка принимают перорально один раз на день, запивая стаканом воды, приблизительно в одно и то же время суток. Капсулу глотают целой с водой, не открывая, не разламывая и не розжовуючи. Нельзя запивать капсулы грейпфрутовым или померанцевим соком.

Деть. Безопасность и эффективность применения препарата Імбрувіка детям(в возрасте до 18 лет) не установлена. Данных нет.

Передозировка

Опыт передозировки препарата Імбрувіка ограничен. В исследованиях И фазы не удалось достичь максимальной переносимой дозы у пациентов, которые получали до 12,5 мг/кг/день(1400 мг). В отдельном исследовании у одного здорового добровольца, который получил дозу 1680 мг, развилось оборотное повышение уровня печеночных ферментов АСТ и АЛТ(аспартатаминотрансферази и аланинаминотрансферази) 4-й степени. Специфического антидота не существует. В случае передозировки рекомендуется принимать обычные поддерживающие меры и наблюдать за клиническим состоянием пациента.

Побочные реакции

Профиль безопасности опирается на возведенные данные относительно 555 пациентов, которые получали лечение препаратом Імбрувіка в трех клинических исследованиях ІІ фазы, двух рандомизированных исследованиях ІІІ фазы и в постмаркетинговый период. Пациенты из МКЛ получали препарат Імбрувіка в дозе 560 мг один раз на день, пациенты из ХЛЛ или МВ - 420 мг один раз на день. Все пациенты продолжали лечение к прогрессу заболевания или достижению непереносимости препарата.

Самыми частыми побочными реакциями(≥ 20 %) были диарея, мышечно-скелетная боль, инфекции верхних дыхательных путей, кровотечения, появление кровоизлияний на коже, высыпание и тошнота. Самыми частыми побочными реакциями ¾ степени тяжести(≥ 5 %) были анемия, нейтропения, пневмония и тромбоцитопения.

Нежелательные реакции при лечении МКЛ, ХЛЛ или МВ и в постмаркетинговый период приведены в таблице 5 за классами систем органов и частотой : очень часто(≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100), неизвестно(частота не может быть установлена из доступных данных). Внутри каждой группы за частотой побочные реакции приведены в порядке снижения степени серьезности.

Таблица 5. Нежелательные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и в постмаркетинговый период при применении ибрутинибу для лечения В-клітинних злокачественных заболеваний.

* Обобщающий срок, который включает несколько побочных реакций.

а Спонтанные сообщения в постмаркетинговый период.

Прекращение терапии и снижение дозы через побочные реакции.

Среди 555 пациентов, которые получали лечение МКЛ, ХЛЛ или МВ препаратом Імбрувіка, 4 % прекратили лечение главным образом через побочные реакции, которые включали инфекции, субдуральную гематому и фибрилляцию передсердь. Приблизительно в 6 % случаи побочные реакции нуждались снижения дозы препарата.

Пациенты пожилого возраста.

Среди 555 пациентов, которые получали лечение препаратом Імбрувіка, 69 % были в возрасте от 65 лет. Побочные реакции 3-го или выше степени тяжести чаще возникали среди пациентов пожилого возраста, которые получали лечение препаратом Імбрувіка(в 48 % пациентов в возрасте от 65 лет и у 41 % младшего возраста). Побочными реакциями 3-го или выше степени тяжести, что наблюдались чаще у пациентов пожилого возраста, были пневмония, фибрилляция передсердь и инфекции мочевыводящих путей.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Данные отсутствуют.

Упаковка.

По 90 капсулы или 120 капсулы в флаконе из полиэтилена высокой плотности; по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ответственный за выпуск серии :

Сілаг АГ/ Cilag AG.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Хохштрассе 201, Шаффхаузен 8200, Швейцария/

Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland.