Варфарин Никомед

Инструкция по применению

(WARFARIN NYCOMED)

Состав

действующее вещество: варфарин натрию;

1 таблетка содержит варфарину натрию 2,5 мг;

вспомогательные вещества: краситель индиготин(Е 132); лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; повидон 30; кальцию гидрофосфат; магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: светло-голубого цвета двояковыпуклые таблетки с крестообразной черточкой.

Фармакотерапевтична группа.

Антитромботические средства. Антагонисты витамина К.

Код АТХ B01A A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Варфарин является антикоагулянтом, который блокирует синтез витамин К-залежних факторов свертывания крови. Вітамін К - важен для синтеза факторов свертывания крови в печенке, а именно: фактора ІІ, VII, IX и Х. Факторы свертывания крови формируются в результате карбоксилирования их белковых предшественников, и в этом процессе витамин К окиснюеться к 2,3-епоксиду витамину К. Пероральные антикоагулянты предотвращают превращению 2,3-епоксиду витамина К к витамину К, что таким образом приводит к кумуляции 2,3-епоксиду витамина К. Это значит, что в наличии есть меньшее содержание витамина К, который вызывает ингибування синтезу факторов свертывания крови. Концентрация этих компонентов в крови снижается, и процесс свертывания замедляется.

Начало противосверточного действия наблюдается через 32-72 часы после начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 сутки от начала применения препарата. После прекращения применения препарата возобновления активности витамин К-залежних факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.

S- энантиомер варфарину имеет в 2-5 разы большую антикоагулянтную активность, чем R- энантиомер варфарину.

Фармакокинетика.

Всасывание. Препарат быстро всасывается из пищеварительного тракта. Скорость всасывания зависит от индивидуальных особенностей пациента.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови представляет 97-99 %.

Метаболизм. В организме человека варфарин содержится в виде рацемического соединения, при этом левовращающая форма имеет большую активность, чем правовращательная. Варфарин метаболизуеться в печенке, а метаболити, что образуются, является или неактивными, или малоактивными. R - и S- изомеры метаболизуються в печенке различными путями. Каждый из изомеров превращается в два отдельные метаболити. Основным катализатором метаболизма для S- энантиомера варфарину является фермент CYP2C9, а для R- энантиомера варфарину- CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарину(S- энантиомер) имеет в 2-5 разы большую антикоагулянтную активность, чем правовращательный изомер(R- энантиомер), но период полувыведения последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая алели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину, увеличение антикоагулянтного действия и повышенный риск развития кровотечений.

Выведение. Метаболіти варфарину выводятся с желчью, реабсорбуються в пищеварительном тракте и выделяются с мочой. Период полувыведения представляет от 20 до 60 часов. Для R- энантиомера период полувыведения представляет от 37 до 89 часов, а для S- энантиомера - от 21 до 43 часов. С грудным молоком варфарин выделяется в неактивной форме.

Клинические характеристики

Показание

Лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии. Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений(инсульт или системная эмболия) после инфаркта миокарда. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердия, поражениями сердечных клапанов или с протезируемыми клапанами сердца. Профилактика швидкоминучих ишемических атак и инсульта.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к компонентам препарата; клинически установленное кровотечение; для избежания риска развития тяжелых кровотечений в течение 72 часов после больших оперативных вмешательств, в течение 48 часов в послеродовом периоде, склонность к кровотечениям(гемофилия, болезнь Віллібранда; тромбоцитопения и нарушение функции тромбоцитов); склонность к падениям; тяжелая почечная недостаточность; тяжелая печеночная недостаточность, цирроз печенки; нелеченая или неконтролируемая артериальная гипертензия; недавний геморрагический инсульт; состояния, которые предопределяют внутричерепное кровоизлияние, например, аневризма мозговых артерий, аневризма аорты; операции центральной нервной системы или глазные операции; желудочно-кишечные или почечные кровотечения и их осложнения, дивертикулез или злокачественные опухоли; перикардит(в том числе экссудативный). Состояние, при котором терапию нельзя проводить достаточно безопасно(например, психозы, деменция, алкоголизм).

Противопоказано применение препарата женщинам в первом триместре беременности и в течение последних четырех недель беременности(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Противопоказано применение препарата пациентам с повышенным риском развития кровотечения(в том числе пациентам с геморрагическим диатезом, варикозным расширением вен пищевода, аневризмами артерий, люмбальной пункцией, язвой желудка, тяжелыми ранами(включая операционные), церебро-васкулярними расстройствами с риском кровоизлияния в мозг, бактериальным эндокардитом и злокачественной артериальной гипертензией.)

Пациенты, которые получают лечение варфарином, не должны применять препараты/препараты растительного происхождения, которые содержат hypericum perforatum(зверобой обычен), поскольку их совместимое приложение вызывает снижение концентрации варфарину в плазме крови, которая приводит к снижению клинического эффекта(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Варфарин имеет небольшой терапевтический индекс, другие лекарственные средства могут влиять на действие варфарину. Перед началом лечения, при изменении дозирования или при окончании курса лечения необходимо обязательно проконсультироваться с врачом. Влияние других лекарственных средств обусловливается фармакодинамичними та/або фармакокинетичними свойствами.

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы препаратов, которые применяются, без консультации с врачом.

Это также касается безрецептурних лекарственных средств, лекарственных средств растительного происхождения, пищевых добавок и витаминов, которые применяются в дозах, которые превышают рекомендованные. Интервалы между контролем лечения можно постепенно увеличивать в процессе лечения. Однако необходимо проводить интенсивный контроль в начале и напоследок приему других лекарственных средств.

Фармакокінетичні взаимодействия.

Варфарин метаболизуеться печеночными ферментами. Другие лекарственные средства, какие метаболизуються вышеупомянутыми ферментами, могут подавлять или усиливать действие этих ферментов. Это может привести к повышению или снижению уровня варфарину.

Варфарин имеет высокий процент звʼязування с белками. Могут происходить взаимодействия в звʼязку с механизмами конкуренции за звʼязування.

Значительное количество лекарственных средств вступает в действие с пероральными антикоагулянтами.

Важнейшие из них: антибиотики широкого спектра действия, салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ), клофибрат, барбитураты, фенитоин, пероральные противодиабетические препараты.

Варфарин в сочетании с НПЗЗ значительно повышает опасность кровотечения. Это также касается других ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как дипиридамол и вальпроева кислота. Подобных комбинаций надо избегать.

Это также может касаться сообщений с выраженным ингибуючею действием на систему цитохрома Р450, например циметидину и хлорамфениколу, при применении которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином. При необходимости лечения хлорамфениколом антикоагулянтную терапию надо временно приостановить. Применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может призвезти к увеличению концентрации факторов свертывания, которое уменьшает действие антикоагулянтов.

При необходимости применения варфарину в сочетании с другими препаратами, которые указаны в перечне ниже, рекомендовано проводить контроль лечения(Международный нормализационный индекс) (МНІ) в начале и в конце лечения, через 2-3 недели от начала терапии. Это касается препаратов, которые вызывают индукцию ферментов печенки(барбитураты, фенитоин, карбамазепин) и тем же снижают антикоагулянтное действие варфарину. При применении препаратов, которые могут увеличивать кровотечение как за счет снижения нормального процесса коагуляции, так и за счет ингибування факторов свертывания, или за счет неполного ингибування ферментов печенки(например, слабительные средства, стратегия антикоагулянтной терапии будет зависеть от возможности проведения лабораторного контроля). По возможности необходимо часто проводить лабораторный контроль терапии, которая даст возможность в начале дополнительного лечения корректировать дозу варфарину, например уменьшить или увеличить ее на 5-10 %. При ограниченных возможностях проведения лабораторного контроля терапии необходимо избегать назначения указанных препаратов. Нижеприведен перечень препаратов, взаимодействую с которыми необходимо учитывать, далеко не полон.

Послабление действия варфарину отмечается при совместимом приложении его с барбитуратами, витамином К, который содержится в пищевых продуктах(например, капусте, авокадо, броколи и шпинате), глютетимидом, гризеофульвином, диклоксацилином, карбамазепином, миансерином, ретиноидами, рифампицином, сукралфатом, феназоном, холестамином, бозентаном, апрепитантом, ритонавиром, азатиоприном, невирапином, аминоглютетимидом, фенобарбиталом.

Усиление действия варфарину отмечается при его совместимом приложении с аллопуринолом, амиодароном, анаболическими стероидами(тестостероном и другими алкилеваними в положении С- 17 стероидами), ацетилсалициловой кислотой, парацетамолом, НПЗЗ, гепарином, глюкагоном, даназолом, диазоксидом, дизапирамидом, дисульфирамом, изониазидом, кетоконазолом, клофибратом, левамизолом, метронидазолом, миконазолом, налидиксовой кислотой, флутамидом, омепразолом, ингибиторами обратного увлечения серотонину(флуоксетином, флувоксамином, пароксетином, сертралином), прогуанилом, противодиабетическими средствами - производными сульфонилсечевини(глибенкламидом), сульфаниламидом, тамоксифеном, тироксином, хинином, хинидином, противогрибковыми препаратами(флуконазолом, итраконазолом, кетоконазолом), фторурацилом, капецитабином, иматинибом, ифосфамидом, хинолами, хлоралгидратом, хлорамфениколом, цефалоспоринами, циметидином, эритромицином, етакриновой кислотой, антибиотиками группы пенициллина(клоксацилином, амоксицилином), макролидами(кларитромицином, азитромицином), сульфаметоксазолом, клопидогрелем, ептифибатидом, тирофибаном, абциксимабом, липидомодификуючими средствами(симвастатином, розувастатином, флувастатином, гемфиброзилом), пропафеноном, етакриновой кислотой, хинолонами(ципрофлоксацином, норфлоксацином), лефлуномидом, фенилбутазоном, трамадолом, антиэпилептическими препаратами(фосфенитоином, фенитоином) и дисульфирамом. Этанол может усиливать действие варфарину.

Препараты некоторых лекарственных растений также могут как усиливать эффект варфарину(например, гинкго билоба, чеснок, дягиль врачебный, папайя, шалфей, клюква), так и снижать(например, женьшень, зверобой).

Усиливать действие варфарину может также хинин, имеющийся в тонизирующих напитках.

Еда, которая содержит большое количество витамина К(например, зеленые овощи), ослабляет действие варфарину. В звʼязку с тем, что химическая структура коэнзима Q10 и витамину К2 подобна, их совместимое приложение может повлечь увеличение или снижение действия варфарину.

При совместимом применении варфарину с препаратами ацетилсалициловой кислоты показатель МНІ должен находиться в пределах 2,0-2,5.

При совместимом приложении с антитромботическими или гемостатическими средствами могут усиливаться фармакологические эффекты варфарину, что повышает риск возникновения кровотечений. Стрептокиназа и альтеплаза противопоказанные пациентам, которые принимают варфарин. При применении варфарину следует избегать приема ингибиторов тромбину, нефракционировав гепаринив и их производных, гепаринив с низкой молекулярной массой, фондапарину, ривароксабану, антагонистов рецепторов гликопротеина ІІb/ІІІа, простациклина, ингибиторов обратного увлечения серотонину, ерлотинибу, метилфенидату, пероральных контрацептивов. Если это невозможно, эти лекарственные средства следует назначать с осторожностью под усиленным клиническим и лабораторным контролем. Злоупотребление алкоголя может замедлить метаболизм варфарину и повысить МНІ.

Хроническое употребление алкоголя может ускорить метаболизм варфарину. Лактулоза может потенцировать эффект варфарину при долговременном приложении.

В случае необходимости временного обезболивания пациентам, которые получают варфарин, рекомендуется назначать парацетамол или опиаты.

Особенности применения

Кальціфілаксія - редкий синдромом кальцификации сосудистой стенки с некрозом кожи, которая ассоциируется с высоким количеством летальных случаев. Это состояние наблюдается преимущественно у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которые находятся на диализе, или у пациентов с имеющимися факторами риска, такими как недостаточность протеина C и S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия или гипоальбуминемия. Зафиксированы также редкие случаи развития кальцифилаксии у пациентов, которые применяют варфарин, без нарушений функции почек. В случае диагностирования кальцифилаксии необходимо начать надлежащее лечение и рассмотреть вопрос о прекращении применения варфарину.

После оценки преимущества профилактики тромбоэмболических осложнений над риском развития кровотечения важным условием терапии варфарином является обязательное соблюдение назначенной дозы препарата. Пациенты, которые страдают на алкоголизм, а также пациенты с деменцией могут быть не способными придерживаться необходимого режима приема варфарину.

В начале лечения варфарином, после окончания лечения или при изменении курса лечения при применении других лекарственных средств необходимо проводить интенсивный контроль состояния пациента, поскольку другие лекарственные средства могут изменить эффект от приема варфарину.

Разные факторы могут влиять на антикоагулянтные свойства варфарину. К ним принадлежат гости заболевания, гіпер-/гіпотиреоз, блюет, диарея, сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующим поражением печенки, совместимое применение других лекарственных средств. Существенные изменения в диете(например, переход на вегетарианскую еду) могут повлиять на усвоение витамина К и, таким образом, на действие варфарину на организм. При таких изменениях необходимо проводить более тщательный контроль за состоянием пациента.

Врач и пациент должны быть проинформированы о риске развития кровотечения, особенно со стороны пищеварительного тракта, который увеличивается при одновременном применении варфарину с ацетилсалициловой кислотой и НПЗЗ.

Необходимая особенная осторожность и тщательный мониторинг уровня МНІ при назначении варфарину пациентам, в которых существует риск возникновения серьезных кровотечений. Самыми вероятными факторами риска возникновения кровотечений является высокий уровень антикоагуляции(А > 4); возраст от 65 лет; нестабильный МНІ; недавно перенесены желудочно-кишечное кровотечение, ишемический инсульт, бактериальный эндокардит; пептическая язва желудка; цереброваскулярные заболевания; серьезные болезни сердца; анемия; травма; почечная недостаточность; сопутствующий прием других лекарственных средств. Всем пациентам, которые принимают варфарин, необходимо обязательно регулярно измерять МНІ. Пациенты с повышенным риском возникновения кровотечений нуждаются более частого измерения МНІ, более тщательного подбора дозы для достижения желательного МНІ и более короткой длительности терапии. Если МНІ высокий, снижают дозу или прекращают применение варфарину. Иногда необходима реверсивная терапия антикоагулянтами. МНІ необходимо измерять в течение 2-3 дней, чтобы удостовериться в его снижении. Другие антитромбоцитарные лекарственные средства следует применять с особенной осторожностью через повышенный риск возникновения кровотечения.

Антикоагулянтная терапия потом только что перенесенного ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в мозг. Оправданным является перерыв в лечении после ишемического инсульта и у пациентов с долговременной терапией варфарином с фибрилляцией передсердь, учитывая низкий риск ранней рецидивной эмболии. Лечение варфарином следует начать заново через 2-14 дни после ишемического инсульта, в зависимости от размера инфаркта и артериального давления. У пациентов с эмболическими инсультами применения варфарину следует прекратить на 14 дни.

Необходимая обязательная консультация врача и наблюдение при планировании хирургических вмешательств. Следует учесть, что применение варфарину нужно прекратить за несколько дней до проведения плановых хирургических процедур. Необходимо проводить тщательный мониторинг и регулирование уровня МНІ, как минимальные меры безопасности, к проведению оперативных вмешательств(в том числе стоматологическая хирургия). Хирургические операции возможны в случаях из МНІ < 2,5, если нет риска возникновения серьезного кровотечения. Перед хирургическими операциями, если существует риск серьезного кровотечения, прием варфарину необходимо прекратить за 3 дни до операции. При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии, например при тромбоэмболии, которая угрожает жизни, МНІ необходимо снизить к < 2,5 и начать терапию гепарином. Если операция необходима и прием варфарину невозможно прекратить за 3 дни до операции, отмену антикоагулянтной терапии следует проводить с помощью низких доз витамина К. Возобновления приема варфарину зависит от риска возникновения послеоперационного кровотечения.

У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина С в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. У таких пациентов терапию необходимо начинать без погрузочной дозы варфарину, даже если пациенту вводят гепарин. Пациентам с наследственной недостаточностью антитромботического протеина S также рекомендуется начинать терапию варфарином медленно.

В период лечения необходимо воздерживаться от применения этанола(риск развития гипопротромбинемии и кровотечений).

Лечение пациентов пожилого возраста необходимо проводить с особенной осторожностью в связи со сниженным метаболизмом в печенке и сниженным синтезом факторов свертывания крови. Вследствие этого может легко возникнуть чрезмерный эффект варфарину. Необходимо также удостовериться в способности пациента придерживаться суровых правил при приеме препарата.

Гипертиреоз, лихорадка и декомпенсированная сердечная недостаточность могут усиливать эффект варфарину. При гипотиреозе эффект варфарину может быть снижен. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью эффект варфарину усиливается. В случае почечной недостаточности или нефротичного синдрома повышается уровень свободной фракции варфарину в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить к усилению или к снижению эффекта варфарину. Необходимо чаще осуществлять мониторинг уровня МНІ у пациентов с повышенным риском развития гиперкоагуляции, например у пациентов с тяжелой артериальной гипертензией, заболеванием печенки или почек.

Такие факторы, как потеря массы тела, острое заболевание, прекращение курения могут усиливать эффект варфарину и нуждаться изменения дозы варфарину в сторону уменьшения. Привести к уменьшению эффекту варфарину и нуждаться увеличения дозы могут увеличение массы тела, диарея, блюет.

Пациенты с мутацией гена, который кодирует фермент CYP2C9, имеют более длительный период полувыведения варфарину. Такие пациенты нуждаются низших доз препарата, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.

Препарат содержит лактозу, потому его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы/галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. При применении препарата во время беременности варфарин может привести к врожденным дефектам и гибели плода. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения.

Варфарин быстро проникает через плаценту. Применение варфарину во время беременности может привести к возникновению фетального варфаринового синдрома. Прием варфарину у беременных женщин может повлечь варфаринову эмбриопатию(назальную гипоплазию(седлообразный нос и другие хрящевые деформации) и хондродисплазию), если варфарин принимают в период органогенеза(из 6-го по 12-ю неделю), и даже после этого он может быть причиной нарушений в развитии центральной нервной системы. Данные нарушения характеризуются полосатостью хряща на рентгеновских снимках(в частности на хребте и длинных трубчатых костях), маленькими пальцами и руками, атрофией зрительного нерва, микроцефалией, олигофренией и задержкой роста, катарактой, которая может привести к полной или частичной слепоте. Также может наступить гибель плода.

Варфарин может повлечь урожденные изъяны развития и геморагии плода, особенно в конце беременности и во время родов. Варфаринова эмбриопатия встречается в 4-6 % случаи, если варфарин применять в период беременности, и достоверность ее возникновения повышается при приеме суточной дозы свыше 5 мг. Тому, варфарин противопоказанный в первом триместре и в течение последних четырех недель беременности(см. раздел "Противопоказания"). Опасность приема варфарину для плода следует тщательным образом оценивать относительно риска для матери в случае неприменения варфарину. Антитромботическую терапию в период беременности следует проводить индивидуально под тщательным надзором врача.

Период кормления груддю. Варфарин можно применять в период кормления груддю. Варфарин выделяется в грудное молоко, но если препарат принимают в терапевтических дозах, то не ожидается появления нежелательных реакций в новорожденного.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Не выявлено. Препарат не имеет ни одного влияния или имеет незначительное влияние на способность руководить автомобилем и другими механизмами.

Способ применения и дозы

Целевой уровень МНІ(Международный нормализационный индекс) для пероральной антикоагулянтной терапии.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезируемыми клапанами сердца : МНІ 2,5-3,5.

Другие показания: МНІ 2-3.

Взрослые: пациентам с нормальной массой тела и спонтанным МНІ ниже 1,2 необходимо назначать 10 мг варфарину в течение трех последовательных дней. Потом дозу рассчитывают в соответствии с таблицей 1, основанной на измерении МНІ на 4-й.

У амбулаторных больных и у пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендованная начальная доза представляет 5 мг варфарину в течение трех последовательных дней. Потом дозу рассчитывают в соответствии с таблицей 1, основанной на измерении МНІ на 4-й день.

У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина С в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. У таких пациентов применения препарата необходимо начинать без погрузочной дозы варфарину, даже если пациенту вводят гепарин.

В случае развития некроза кожи следует прекратить применение варфарину.

Для пациентов пожилого возраста, пациентов с небольшой массой тела, со спонтанным МНІ выше 1,2 или тех, которые имеют сопутствующие заболевания или получают любые лекарственные препараты, которые влияют на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендованная начальная доза представляет 5 мг варфарину в течение двух следующих дней. Потом дозу рассчитывают в соответствии с таблицей 1, основанной на измерении МНІ на 3-й день.

Таблица 1.

Измерение МНІ проводится ежедневно, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5-6-й день лечения. Потом измерение МНІ необходимо проводить еженедельно, достигая 4-недельного интервала. В случае больших отклонений в уровне МНІ или у пациентов с заболеваниями печенки, или с заболеваниями, которые влияют на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть менее 4 недель. Назначение новых лекарственных средств или отмена тех, что раньше применялись, требует проведения дополнительных измерений МНІ. При длительной терапии корегування проводится к недельной дозе варфарину(см. таблицу 1). Если доза требует коррекции, то следующее измерение МНІ следует проводить через 1 или 2 недели после коррекции. После этого измерения длятся к достижению 4-недельных интервалов.

Деть: терапия антикоагулянтами у детей проводится под надзором педиатров. Дозы подбираются в соответствии с таблицей 2.

Таблица 2.

Плановые операции: пре-, пере- и постоперативная антикоагулянтная терапия проводится так, как отмечено ниже.

Определить МНІ за неделю до назначенной операции.

Прекратить прием варфарину за 1-5 дни до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно необходимо вводить низкомолекулярный гепарин.

Длительность паузы в приеме варфарину зависит от МНІ. Прием варфарину прекратить:

- за 5 дни до операции, если МНІ > 4;

- за 3 дни до операции, если МНІ =3D от 3 до 4;

- за 2 дни до операции, если МНІ =3D от 2 до 3.

Определить МНІ вечером перед операцией и ввести 0,5-1 мг витамина К1 перорально или внутривенно, если МНІ > 1,8.

Учесть необходимость инфузии нефракционировав гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.

Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим возобновленным прийомому варфарину.

Продолжить прием варфарину из обычной пидтримуючеи дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после больших операций.

Деть.

Терапия антикоагулянтами у детей проводится под надзором педиатров.

Передозировка

Повышенный уровень МНІ является основным показателем передозировки варфарину, в результате чего увеличивается риск возникновения кровотечений. Повышение уровня МНІ коррелирует с периодом полураспада фактора свертывания крови VII. Повышенный уровень МНІ проявляется в течение 24 часов и достигает максимального значения в течение 36-72 часов после приема препарата.

Клинические проявления наступают через несколько дней или недель после приема препарата и характеризуются носовыми кровотечениями, кровоточивостью десен, бледностью, гематомами вокруг суставов и ягодиц, наличием крови в моче и калении. Другими симптомами могут быть боль в спине, кровоточивость губ, кровоточивость слизистых оболочек, боль в животе, блюет и петехия. В дальнейшем может возникать центральный паралич в результате кровотечений, рясни кровотечения и летальное следствие.

Лечение. Симптоматическая и пидтримуюча терапия. В случае серьезных кровотечений назначают витамин К внутривенно, переливание концентрата факторов свертывания, свежезамороженной плазмы или крови. Поскольку период полувыведения варфарину представляет 20-60 часы, необходимо наблюдать за пациентом в течение длительного времени.

При острой передозировке не рекомендуется освобождение желудка через опасность кровотечения. Для предотвращения всасывания целесообразно назначить активированный уголь.

При терапии передозировки принять такие меры:

при отсутствии клинически значимого кровотечения:

- уровень МНІ < 5: рекомендации: пропустить следующую дозу варфарину и возобновить терапию низшей дозой при достижении целевого уровня МНІ;

- уровень МНІ 5-9: рекомендации: пропустить 1-2 дозы варфарину и возобновить терапию низшей дозой при достижении целевого уровня МНІ или пропустить 1 дозу варфарину и назначить витамин К1 2,5 мг перорально;

- уровень МНІ > 9: рекомендации: прекратить прием варфарину, назначить витамин К1 от 3 до 5 мг перорально.

Показанная быстрая отмена(перед операцией) :

- уровень МНІ 5-9 и операция плановая. Рекомендации: прекратить прием варфарину и назначить витамин К1 от 2 до 4 мг перорально. Примерно за 24 часы перед операцией можно дать дополнительную дозу от 1 до 2 мг перорально.

Показана очень быстрая отмена:

- сильное кровотечение или сильная передозировка(например, МНІ > 20). Рекомендации: назначить витамин К в дозе 10 мг путем медленной внутривенной инфузии. Также в зависимости от срочности ситуации показаны свежезамороженная плазма или концентрат протромбинового комплекса. В случае необходимости можно повторять введение витамина К1 каждые 12 часы.

Побочные реакции

Самыми частыми проявлениями косвенного действия варфарину являются кровоизлияния и кровотечения, которые могут возникать из любого органа, поскольку желательным терапевтическим эффектом является антикоагулянтное действие(например, кровотечение из носа, кровохарканье, гематурия, кровотечение десен, появление кровоподтеков, влагалищные кровотечения, кровоизлияние в конъюнктиву глаза, ректальные, желудочно-кишечные кровотечения, внутримозговое кровоизлияние, длительные и рясни кровотечения после оперативных вмешательств и после травм). Кровотечения могут иметь серьезный характер и привести к госпитализации, переливанию крови пациентам, которые находились на длительном антикоагуляционном лечении, и летального следствия.

На риск развития кровотечений при лечении варфарином влияют такие факторы: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений, коморбидни расстройства, фибрилляция передсердь. Пациенты с полиморфизмом гена CYP2C9 имеют повышенный риск чрезмерной антикоагуляции и кровотечения.

Уровень гемоглобина и МНІ необходимо тщательным образом контролировать.

Нежелательные эффекты за частотой возникновения классифицированы за такими категориями: очень часто(> 1/10), часто(> 1/100 и < 1/10), нечасто(> 1/1000 и < 1/100), редко(>1/10000 и <1/1000), очень редко(< 1/10000), неизвестно.

Со стороны крови и лимфатической системы : очень часто - кровотечения из разных органов; часто - повышенная чувствительность к варфарину после длительного лечения; нечасто - анемия; редко - эозинофилия.

Со стороны пищеварительного тракта: нечасто - блюет, абдоминальная боль, тошнота, диарея; очень редко - мелена.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - повышение уровня печеночных ферментов, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей : редко - экзема, васкулит, некроз кожи, аллопеция, высыпание, крапивница, зуд; неизвестно - кальцифилаксия.

Со стороны мочеполовой системы: редко - нефрит, уролитиаз, тубулярний некроз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - синдром пурпуровых пальцев; очень редко - эмболия холестерином.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

В постмаркетинговом периоде в результате применения варфарину наблюдались такие побочные реакции: снижение гематокрита; лихорадка; кальцификация трахеи; холестатический гепатит, панкреатит; приапизм; аллергические реакции; пурпура; черепно-мозговое кровотечение, субдуральная гематома; гемоторакс, кровотечение из прямой кишки, блюет кровью, мелена. Самый частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - это нелеченая или неконтролируемая артериальная гипертензия. Достоверность кровотечения повышается, если МНІ значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНІ, что находится в пределах целевого уровня, это означает существование других сопутствующих условий, которые должны быть исследованы.

Синдром пурпуровых пальцев - редкое осложнение при приеме варфарину. Это характерно для пациентов-мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Допускают, что варфарин вызывает геморагии атероматозних бляшек, которые приводят к микроэмболии. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и нижней поверхности стопы, которые сопровождаются жгучей болью. Прием варфарину необходимо прекратить, и поражения кожи постепенно исчезнут.

Эритематозный отек кожи, которая приводит к экхимозу, инфаркту и некрозу кожи. Некроз обычно начинается с припухлости кожи нижних конечностей или ягодиц, которые потемнели, но может появляться и в других местах. Позже такие поражения становятся некротическими. 90 % пациенты с такими поражениями - женщины. Поражения наблюдаются из 3-го по 10-й день приема, этиология допускает недостаточность антитромботического протеина С или B. Прирожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений. Поэтому прием варфарину необходимо начинать в малых начальных дозах, одновременно с введением гепарина. Если возникает осложнение, то прием варфарину следует прекратить и продолжить введение гепарина к заживлению или рубцеванию поражений.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 100 таблетки в флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Такеда Фарма Сп. из о.о., Польша/Takeda Pharma Sp. z o.o., Poland.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ул. Ловицького Княжества 12, 99-420 Лишковіце, Польша/12, Ksiestwa Lowickiego Str.,

99-420 Lyszkowice, Poland.