Брадиум

Инструкция по применению

БРАДІУМ

(BRADIUM)

Состав

действующее вещество: ивабрадину гидрохлорид;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит ивабрадину гидрохлориду 5,39 мг или 8,085 мг, что эквивалентно ивабрадину 5 мг или 7,5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрию кроскармелоза; кремнию диоксид коллоидный безводен; магнию стеарат; Opadry White 03G280006(гипромелоза, титану диоксид(Е 171), макрогол 6000, магнию стеарат, глицерин).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: таблетки овальны, двояковыпуклы, белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с черточкой и гравировкой "5" на одной стороне и гладкие на другой стороне;

таблетки по 7,5 мг: таблетки круглы, двояковыпуклы, белого цвета, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой на одной стороне "7.5" и гладкие на другой стороне.

Фармакотерапевтична группа. Кардиологические средства. Другие кардиологические средства.
Код ATX С01Е B17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Івабрадин - вещество, которое исключительно снижает частоту сердечных сокращений(ЧСС), действуя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибування Іf- потока, который контролирует спонтанную диастоличну деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Івабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократительность миокарда и реполяризацию желудочков.

Івабрадин также может взаимодействовать из Іh- потоком сетчатки глаза, какие похожие за структурой из Іf- потоком синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения свитлосприйняття в результате уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств(внезапное изменение освещения) частичное ингибування ивабрадином Іh- потока может привести к неожиданному возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены(фосфен) описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения(см. раздел "Побочные реакции").

Фармакодинамічні эффекты. Основным фармакодинамичной свойством ивабрадину является выборочное дозозависимое снижение ЧСС. Анализ уменьшения ЧСС при применении ивабрадину в дозах < 20 мг дважды на сутки показал тенденцию к возникновению эффекта плато, которое снижает риск возникновения тяжелой брадикардии < 40 уд/хв(см. раздел "Побочные реакции").

При использовании в рекомендованных терапевтических дозах(5-7,5 мг дважды на сутки) ЧСС снижается приблизительно на 10 уд/хв в состоянии спокойствия и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и потребление кислорода миокардом. Івабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда(негативный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков :

- в клинических электрофизиологичных исследованиях ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную или интравентрикулярну проводимость или на корректируемый интервал QT;

- у пациентов с дисфункцией левого желудочка(фракция выбросов левого желудочка [ФВЛШ] представляет 30-45 %) ивабрадин не обнаруживал никакого негативного влияния на показатели ФВЛШ.

Клиническая эффективность и безопасность. Антиангінальну и антиишемическую эффективность ивабрадину было доказано в ходе клинических исследований(сравнительно с плацебо, атенололом и амлодипином) у пациентов с хронической стабильной стенокардией. Івабрадин в дозе 5 мг дважды на сутки довел свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой на протяжении 3-4 недель лечения. Дополнительные преимущества увеличения дозы ивабрадину до 7,5 мг дважды на сутки было доказано в ходе сравнительного исследования из атенололом, где длительность теста с физической нагрузкой в междозовый период в группе лечения ивабрадином была больше, чем в группе лечения атенололом. В ходе этого исследования антиангинальни и антиишемические свойства ивабрадину были подтверждены у пациентов возрастом ≥ 65 годы. Эффективность ивабрадину в дозах 5 и 7,5 мг дважды на сутки была постоянной по показателям тестов с физической нагрузкой(общая длительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время до развития нападения стенокардии, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), количество нападений стенокардии сократились приблизительно на 70 %. Режим применения ивабрадину дважды на сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов.

При изучении преимуществ дополнительного назначения ивабрадину к терапии атенололом(50 мг на сутки) была продемонстрирована дополнительная эффективность по всем показателям тестов с физической нагрузкой в междозовый период(через 12 часы после приема).

Эффективность ивабрадину полностью хранится на протяжении 3-4 месяцев лечения. Во время исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности(потери эффективности) или эффекта "отмены" после внезапного прекращения лечения. Антиангінальна и антиишемическая эффективность ивабрадину были связаны с дозозависимым уменьшением ЧСС и достоверным снижением двойного произведения(ПД), которое отображает потребность миокарда в кислороде, в покое и во время физической нагрузки(ПД =3D ЧСС × систолическое артериальное давление [САТ]). Влияние ивабрадину на артериальное давление(АО) и резистентность периферических сосудов было минимальным и не имело клинического значения.

Исследование длительностью 1 год подтвердило стойкий эффект ивабрадину относительно снижения ЧСС и продемонстрировало отсутствие влияния ивабрадину на метаболизм глюкозы и липидов.

У больных сахарным диабетом было подтверждено антиишемическую и антиангинальну эффективность и безопасность применения ивабрадину.

В исследовании заболеваемости и смертности лиц с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка(ФВЛШ < 40 %) ивабрадин назначался на фоне оптимальной базисной терапии(большинство пациентов получали β-блокатори). Исследование показало отсутствие достоверной разницы по показателям снижения общего количества случаев кардиоваскулярной смерти между группами ивабрадину и плацебо как в общей популяции, так и при анализе данных подгруппы пациентов из ЧСС ≥ 70 уд/мин. Однако в группе больных из ЧСС ≥ 70 уд/хв, которые принимали ивабрадин, частота госпитализаций в связи с летальным и нелетальным инфарктом миокарда(ІМ) и количество реваскуляризаций коронарных сосудов уменьшились на треть.

В большом исследовании заболеваемости и смертности пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических признаков сердечной недостаточности(ФВЛШ > 40 %) ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании применялась терапевтическая схема с высшими дозами, чем утверждено(с титрованием до 10 мг 2 разы на сутки). Оценка проводилась за общим количеством случаев сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда. Исследование не выявило разницу по данным показателям в группе ивабрадину сравнительно с группой плацебо. Брадикардия наблюдалась чаще среди пациентов группы ивабрадину. Во время исследования 7,1 % пациенты получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия.

Незначительное статистически достоверное увеличение частоты случаев сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией ІІ класса или выше за классификацией Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний(CCЗ); но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса ССЗ ≥ И такого эффекта выявлено не было. Применение в исследовании дозы, выше утвержденной, частично объясняет полученные результаты.

В исследовании заболеваемости и смертности среди взрослых пациентов со стабильной хронической СН(ХСН) и дисфункцией левого желудочка(ФВЛШ ≤ 35 %) было продемонстрировано клинически и статистически достоверное снижение количества случаев смерти от сердечно-сосудистых событий и госпитализаций по поводу ухудшения СН на 18 % (результаты были обусловлены конечными точками СН, госпитализации по поводу ухудшения СН и смертей от СН) независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии СН и наличию сопутствующего заболевания(сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента. Эффект от лечения ивабрадином был очевидным уже в первые 3 месяцы терапии. В 28 % больных группы ивабрадину отмечалось достоверное улучшение функционального класса(за классификацией NYHA) сравнительно с пациентами группы плацебо.

Фармакокинетика.

В физиологичных условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде(> 10 мг/мл). Івабрадин есть S- энантиомером, который не показал биоконверсию in vivo. Основным активным метаболитом ивабрадину есть N- десметилеваний дериват.

Абсорбция и биодоступность. После перорального приема ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация(Cmax) в плазме крови достигается приблизительно через 1 час. Абсолютная биодоступность ивабрадину представляет почти 40 %, что предопределенно эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печенку. Принятие препарата одновременно с едой замедляет абсорбцию приблизительно на 1 час и повышает концентрацию в плазме на 20-30 %. Во избежание интраиндивидуальних колебаний концентрации ивабрадину в плазме крови, препарат рекомендовано принимать во время употребления еды(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение. Приблизительно 70 % ивабрадину связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения в стадии стабильного равновесия представляет около 100 л. При длительном применении рекомендованной начальной дозы 5 мг дважды на время Cmax в плазме складывает приблизительно 22 нг/мл(CV =3D 29 %). Средняя концентрация в плазме в стадии стабильной концентрации равняется 10 нг/мл(CV =3D 38 %).

Биотрансформация. Івабрадин экстенсивно метаболизуеться в печенке и кишечнике путем окисает системой цитохрома P450 3A4(CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадину есть его N- десметилеваний дериват(S18982), концентрация которого представляет 40 % от концентрации ивабрадину гидрохлорида. Основной активный метаболит также метаболизуеться системой цитохрома CYP3A4. Івабрадин имеет низкое родство из CYP3A4, не активирует и не ингибуе его, а следовательно, достоверно, не будет изменять метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадину в плазме(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Выведение. Основной период полувыведения ивабрадину представляет 2 часы(70-75 % показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), эффективный период полувыведения − 11 часы. Общий клиренс ивабрадину - 400 мл/хв, а почечный клиренс ивабрадину - 70 мл/мин. Экскреция метаболитив происходит в одинаковой степени с мочой и калом. Приблизительно 4 % активного вещества выводятся через мочу в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадину для доз 0,5-24 мг являются линейными.

Особенные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста(> 65 и даже 75 годы) : фармакокинетични параметры(AUC и Cmax) у больных данной возрастной группы не отличаются от фармакокинетичних параметров общей популяции пациентов.

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности(клиренс креатинина 15-60 мл/хв) на кинетику ивабрадину является минимальным учитывая небольшую часть почечного клиренса(около 20 %) от общего клиренса ивабрадину и его основного метаболиту S18982(см. раздел "Способ применения и дозы").

Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени несвязанная AUC ивабрадину и основного активного метаболиту были на 20 % выше, чем у больных с нормальной функцией печенки. Количество данных относительно фармакокинетики ивабрадину у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью является недостаточным; относительно больных тяжелой печеночной недостаточностью эти данные отсутствуют(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость уменьшения ЧСС от увеличения концентрации ивабрадину и его активного метаболиту в плазме крови для доз 15-20 мг дважды на сутки. При применении больших доз снижения ЧСС становится непропорциональным к концентрации ивабрадину в плазме и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадину в плазме может быть предопределена применением ивабрадину в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадину в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Клинические характеристики

Показание

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии. Брадіум показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин. Препарат следует назначать:

· пациентам, которые имеют противопоказание или ограничение к применению β‑адреноблокаторив;

· в комбинации из β-адреноблокаторами пациентам, состояние которых является недостаточно контролируемым при применении оптимальной дозы β-адреноблокаторив.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий(сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности) у взрослых пациентов из симптомной хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин.

Противопоказание

· Гиперчувствительность к действующему веществу или любого из вспомогательных веществ.

· ЧСС в состоянии спокойствия < 70 уд/хв к началу лечения.

· Кардиогенный шок.

· Острый инфаркт миокарда.

· Тяжелая артериальная гипотензия(АО < 90/50 мм рт. ст.).

· Тяжелая печеночная недостаточность.

· Синдром слабости синусового узла.

· Синоатріальна блокада.

· Нестабильная или острая сердечная недостаточность.

· Наличие у пациента искусственного водителя ритма(ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма).

· Нестабильная стенокардия.

· AV- блокада III степени.

· Комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты - производные азола(кетоконазол, итраконазол), макролидни антибиотики(кларитромицин, эритромицин для перорального приложения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы(нелфинавир, ритонавир) и нефазодон(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика").

· Одновременное приложение из верапамилом или дилтиаземом, которые принадлежат к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, что имеют свойство снижать ЧСС(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Беременность, период кормления груддю и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие мероприятия контрацепции(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамічні взаимодействия.

Нерекомендованные комбинации.

Препараты, которые продлевают интервал QT. Кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон. Некардиоваскулярные: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный.

Следует избегать одновременного применения ивабрадину и кардиоваскулярных и некардиоваскулярных препаратов, которые продлевают интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилить пролонгацию интервала QT. При необходимости такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности(см. раздел "Особенности применения").

Комбинации, которые нуждаются предостережений при применении.

Салуретики(тиазидни и петлевые). Гипокалиемия может повышать риск развития аритмии. Івабрадин может повлечь брадикардию, комбинация которой из гипокалиемию может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом продленного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокінетичні взаимодействия.

Цитохром P450 3A4(CYP3A4). Івабрадин метаболизуеться только с помощью цитохрома CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других производных CYP3A4(слабых, умеренных и сильных). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 склонны к взаимодействию из ивабрадином, что имеет клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования взаимодействия препаратов подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадину в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 снижают ее. Увеличение концентрации ивабрадину в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии(см. раздел "Особенности применения").

Противопоказанные комбинации.

Противопоказано одновременное применение ивабрадину и таких сильных ингибиторов CYP3A4, как противогрибковые препараты, которые принадлежат к производным азола(кетоконазол, итраконазол), макролидни антибиотики(кларитромицин, эритромицин для перорального приложения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы(нелфинавир, ритонавир) и нефазодон(см. раздел "Противопоказания"). Такие сильные ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол(200 мг/сутки) и джозамицин(по 1 г дважды на сутки), повышают среднюю концентрацию ивабрадину в плазме крови в 7-8 разы.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия. Специальные исследования при участии здоровых добровольцев и больных показали, что комбинация ивабрадину с препаратами, которые снижают ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадину(в 2-3 разы по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд/мин. Одновременное применение ивабрадину и этих лекарственных средств противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Нерекомендованные комбинации.

Грейпфрутовый сок. Одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадину вдвое увеличивает концентрацию последнего в плазме крови. Поэтому следует избегать потребления грейпфрутового сока.

Комбинации, которые нуждаются предостережений при применении.

Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия(например флуконазол). Одновременное приложение из ивабрадином может быть начато с дозы 2,5 мг дважды на сутки, если ЧСС в состоянии спокойствия > 70 уд/мин. Необходимо проводить мониторинг ЧСС.

Стимуляторы CYP3A4(рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой(Hypericum perforatum)). Одновременное применение этих препаратов из ивабрадином может привести к уменьшению концентрации и эффективности последнего, в результате чего возникнет потребность корректировать дозу ивабрадину. При одновременном применении ивабрадину в дозе 10 мг дважды на сутки и зверобою концентрация ивабрадину снижается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя во время лечения ивабрадином.

Другие комбинации.

Специальные исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, показали отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадину таких лекарственных средств, как: ингибиторы протонной помпы(омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ- КоA- редуктази(симвастатин), дигидропиридину блокаторы кальциевых каналов(амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Исследования также доказали, что ивабрадин не оказывает никакого клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатину, амлодипину, лацидипину, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарину, а также на фармакодинамику аспирина.

Клинические исследования ІІІ фазы подтвердили возможность применения ивабрадину с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина ІІ, β-блокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерону, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ- КоA- редуктази, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными противодиабетическими средствами, аспирином и другими антитромботическими препаратами.

Особенности применения

Особенные предостережения.

Недостаточное благоприятное влияние на клинические последствия заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Івабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий(таких как инфаркт миокарда или смерть в результате сердечно-сосудистых событий) (см. раздел "Фармакодинамика").

Измерение ЧСС. Учитывая возможность существенного колебания ЧСС, при определении ЧСС в состоянии спокойствия перед началом лечения и в случае необходимости проведения титрования дозы у пациентов, которые принимают ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается к < 50 уд/хв, или после уменьшения дозы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Аритмии. Івабрадин не назначают для профилактики и лечения аритмий. Если во время терапии ивабрадином у пациента возникает тахиаритмия(вентрикулярная или суправентрикулярна), прием ивабрадину уже не является целесообразным. Именно поэтому ивабрадин не рекомендовано применять пациентам с фибрилляцией передсердь и другими видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла.

У пациентов, которые принимают ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции передсердь(см. раздел "Побочные реакции"). Фибрилляция передсердь возникает чаще у пациентов, которые одновременно применяют амиодарон или сильнодействующие антиаритмичные лекарственные средства I класса. Во время лечения ивабрадином рекомендуется регулярный клинический мониторинг состояния пациентов с целью своевременной диагностики развития мигающей аритмии(пароксизмальной или персистуючеи) с проведением Экг-мониторинга, если это клинически обосновано(ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, нерегулярный пульс). Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах фибрилляции передсердь и проинформированы о необходимости сообщать врачу об их возникновении. Если во время лечения возникает фибрилляция передсердь, следует тщательным образом взвесить целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учетом соотношения польза/риск.

Пациенты из ХСН, нарушениями внутрижелудочковой проводимости(блокада левой ножки пучка Гіса, блокада правой ножки пучка Гіса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным надзором.

Пациенты из AV- блокадой II степени. Таким пациентам ивабрадин не рекомендованный.

Пациенты с низкой ЧСС. Не следует назначать ивабрадин пациентам, в каких ЧСС в состоянии спокойствия к началу лечения представляет < 70 уд/хв(см. раздел "Противопоказания"). Если во время терапии ЧСС в покое снижается к < 50 уд/хв или пациент чувствует симптомы, которые являются проявлениями брадикардии(головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить или прекратить прием препарата, если ЧСС остается < 50 уд/хв или симптомы брадикардии длятся(см. раздел "Способ применения и дозы").

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов. Применять ивабрадин вместе с блокаторами кальциевых каналов, которые уменьшают ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Сообщений о небеспечности применения ивабрадину с нитратами короткого и длительного действия, дигидропиридиновими блокаторами кальциевых каналов(амлодипин) не приходило. Дополнительная эффективность ивабрадину в комбинации с дигидропиридиновими блокаторами кальциевых каналов не исследовалась(см. раздел "Фармакодинамика").

Хроническая сердечная недостаточность. При принятии решения о начале терапии ивабрадином при СН необходимо оценить состояние пациента. Лечение возможно только при условии, если СН является стабильной. Больным из ХСН IV функционального класса(за классификацией NYHA) ивабрадин следует применять с осторожностью из-за ограниченного количества данных относительно этой популяции.

Инсульт. Івабрадин не рекомендовано назначать больным сразу же после перенесенного инсульта, поскольку исследования для этой группы не проводились.

Зрительная функция. Даны, что ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза(см. раздел "Фармакодинамика"). На сегодня нет доказательств токсичного влияния долговременного лечения ивабрадином на сетчатку, и неизвестно, как он влияет на сетчатку при длительном приложении(больше чем один год). В случае возникновения любого непредсказуемого нарушения зрительной функции лечения необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать ивабрадин пациентам с пигментным ретинитом.

Меры предосторожностей при применении.

Пациенты с артериальной гипотензией. Из-за отсутствия достаточного количества данных о применении ивабрадину пациентам с артериальной гипотензией легкой и умеренной степени таким больным следует применять его с осторожностью. Івабрадин противопоказанный пациентам с тяжелой артериальной гипотензией(АО < 90/50 мм рт. ст.) (см. раздел "Противопоказания").

Фибрилляция передсердь. Кардіоаритмії. Нет доказательств относительно риска возникновения тяжелой брадикардии в случае возобновления синусового ритма при проведении фармакологической кардиоверсии у пациентов, которые лечились ивабрадином. Однако в связи с отсутствием достаточного количества данных проводить DC- кардиоверсию(какая не является неотложной) рекомендуется не раньше чем через 24 часы после последнего приема ивабрадину.

Пациенты, которые имеют пролонгированный интервал QT врожденного генеза или принимают препараты, которые продлевают интервал QT. Таким больным следует избегать применения ивабрадину(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В случае необходимости назначения ивабрадину вышеупомянутым пациентам рекомендованный тщательный кардиологический мониторинг. Уменьшение ЧСС в результате применения ивабрадину может усилить удлинение интервала QT, который ассоциируется с возникновением аритмий тяжелой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Пациенты с артериальной гипертензией, которые нуждаются изменений в лечении. В ходе исследования у пациентов, которые применяли ивабрадин, наблюдалось больше эпизоды повышения АО(7,1 %) сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо(6,1 %). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении артериальной гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадину. В случае внедрения изменений в терапию пациентов из ХСН во время применения ивабрадину АО следует контролировать через определенные промежутки времени(см. раздел "Побочные реакции").

Вспомогательные вещества. В состав препарата входит лактоза, потому пациентам с урожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа не следует его применять.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста. Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует принимать надлежащие меры контрацепции.

Беременность. Даны относительно применения ивабрадину беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Исследования на животных выявили токсичное влияние ивабрадину на репродуктивность, а также наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для людей неизвестен. Поэтому применение ивабрадину во время беременности противопоказано.

Кормление груддю. Исследования на животных продемонстрировали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение ивабрадину во время кормления груддю противопоказано.

Женщинам, которые нуждаются лечения ивабрадином, следует прекратить кормление груддю и избрать другой способ кормления ребенка.

Фертильность. В ходе исследований на крысах влияния ивабрадину на фертильность самок и самцов выявлено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В ходе целевого исследования при участии здоровых добровольцев было доказано, что ивабрадин не влияет на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами. Однако в писляреестрацийний период сообщалось о случаях нарушения способности руководить автомобилем через зрительные симптомы. Применение ивабрадину может повлечь временное возникновение зрительных феноменов, по большей части в виде фосфена, который обычно появляется в результате внезапного изменения интенсивности света. Это необходимо принимать во внимание при управлении автомобилем, особенно ночью, и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Брадіум назначают взрослым.

Таблетки принимают перорально 2 разы на сутки: утром и вечером во время еды.

Таблетку препарата Брадіум 5 мг можно разделить на уровне дозы.

Таблетка препарата Брадіум 7,5 мг не подлежит разделению.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Решение относительно начала лечения или проведения титрации дозирования рекомендовано принимать при наличии результатов серийных измерений ЧСС, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного мониторинга.

Для пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза ивабрадину не должна превышать 5 мг дважды на сутки. Если у пациентов, которые принимают ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды на сутки, после 3-4 недель лечения длятся симптомы стабильной стенокардии, дозу ивабрадину можно увеличить к следующей при условии доброй переносимости начальной дозе и если ЧСС в состоянии спокойствия остается на уровне > 60 уд/мин. Підтримуюча доза не должна превышать 7,5 мг дважды на сутки.

В случае отсутствия улучшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения применения ивабрадину следует прекратить. Кроме того, следует рассмотреть возможность прекращения терапии при незначительном ответе на симптоматическое лечение и отсутствии клинически значимого снижения ЧСС в состоянии спокойствия в течение 3 месяцев лечения.

Если во время лечения ЧСС снижается к < 50 уд/хв в состоянии спокойствия или пациент чувствует симптомы брадикардии(головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, включая возможность применения самой низкой дозы 2,5 мг дважды на сутки(1/2 таблетки препарата Брадіум 5 мг дважды на сутки). После уменьшения дозы следует контролировать ЧСС(см. раздел "Особенности применения"). Прием препарата следует прекратить, если ЧСС остается на уровне < 50 уд/хв или если симптомы брадикардии хранятся, невзирая на уменьшение дозы.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Лечение должно быть инициировано только пациентам со стабильной СН по назначению врача с опытом лечения ХСН.

Рекомендованная начальная доза ивабрадину представляет 5 мг дважды на сутки. После 2-недельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг дважды на сутки в случае, если во время лечения ивабрадином ЧСС остается на уровне > 60 уд/хв в состоянии спокойствия; или снизить до 2,5 мг дважды на сутки(½ таблетки препарата Брадіум 5 мг дважды на сутки), если ЧСС остается на уровне < 50 уд/хв в состоянии спокойствия или пациент чувствует симптомы, предопределенные брадикардией(головокружение, слабость, артериальная гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50-60 уд/хв, дозу ивабрадину 5 мг дважды на сутки оставляют неизмененной.

Если во время лечения ЧСС снижается к < 50 уд/хв в покое или пациент чувствует симптомы, предопределенные брадикардией, при применении ивабрадину по 7,5 или 5 мг дважды на сутки необходимо постепенно снизить дозу к следующей меньшей. Если ЧСС есть постоянно > 60 уд/хв в состоянии спокойствия, пациентам, которые принимают ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды на сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей больше.

Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остается < 50 уд/хв или симптомы брадикардии длятся(см. раздел "Особенности применения").

Особенные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте от 75 лет лечения начинают с меньшей начальной дозы(2,5 мг дважды на сутки, то есть ½ таблетки препарата Брадіум 5 мг дважды на сутки). При необходимости дальнейшего уменьшения ЧСС дозу можно постепенно повысить.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациенты с клиренсом креатинина > 15 мл/хв не нуждаются коррекции дозы(см. раздел "Фармакокинетика"). Из-за отсутствия достаточного количества данных больным с клиренсом креатинина < 15 мл/хв ивабрадин следует назначать с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести не нуждаются коррекции дозы. С осторожностью назначают ивабрадин пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Івабрадин противопоказанный пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в связи с отсутствием исследований при участии этой группы больных, а также через возможность значительного увеличения концентрации препарата в крови(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокiнетика").

Деть.

Безопасность и эффективность применения ивабрадину детям(< 18 годы) не исследовались. Данные отсутствуют.

Передозировка

Передозировка ивабрадином может привести к тяжелой и длительной брадикардии(см. раздел "Побочные реакции"). Тяжелые формы брадикардии нуждаются симптоматической терапии в специализированных заведениях. В случае возникновения брадикардии с нарушением гемодинамических показателей рекомендовано применение внутривенных β-стимулюючих средств, таких как изопреналин. В крайне тяжелых случаях можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Побочные реакции

Самые частые побочные реакции ивабрадину - зрительные феномены(фосфен) и брадикардия являются дозозависимыми и предопределены его фармакологическим механизмом действия.

Во время лечения препаратом могут оказываться нижеозначенные побочные реакции, которые за частотой распределены таким образом, : очень часто(³ 1/10); часто(³ 1/100, < 1/10); нечасто(³ 1/1000, < 1/100); редко(³ 1/10000, < 1/1000); очень редко(< 1/10000); неизвестно(невозможно определить согласно имеющейся информации).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: эозинофилия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма.

Нечасто: повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Неврологические расстройства.

Часто: головная боль, обычно во время первого месяца лечения; головокружение, достоверно связанное с брадикардией.

Нечасто*: обморок, достоверно связанный с брадикардией.

Со стороны органов зрения.

Очень часто: зрительные феномены(фосфен).

Часто: размытость зрения.

Нечасто*: диплопия, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто: вертиго.

Кардиальные нарушения.

Часто: брадикардия; АV- блокада I степени(на ЭКГ - удлинение интервала PQ); желудочковая экстрасистолия; фибрилляция передсердь.

Нечасто: пальпитация, наджелудочковая экстрасистолия.

Очень редко: АV- блокада II и III степени; синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов.

Часто: неконтролируемое кровяное давление.

Нечасто*: артериальная гипотензия, достоверно связанная с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто: диспноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Нечасто: тошнота, запор, диарея, боль в абдоминальной ділянці*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Нечасто*: ангиоедема; высыпание.

Редко*: эритема, зуд, крапивница.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани.

Нечасто: мышечные спазмы.

Общие расстройства.

Нечасто*: астения, достоверно связанная с брадикардией; усталость, достоверно связанная с брадикардией.

Редко*: недомогание, достоверно связанное с брадикардией.

Исследование.

Нечасто: повышение уровня креатинина в плазме крови; удлинение интервала QТ на ЭКГ.

* Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.

Описание некоторых побочных реакций.

Зрительные феномены(фосфен) наблюдались в 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение предопределено внезапным изменением интенсивности света. Фосфен также описывает как ореол, декомпозицию изображения(стробоскопический и калейдоскопический эффекты), яркие цветные вспышки или многократное изображение(персистенция сетчатки). Фосфен возникает преимущественно в течение двух первых месяцев лечения и могут повторяться позже. Сообщалось по большей части о легкой или умеренной интенсивности фосфена. Весь фосфен проходил во время лечения или после его прекращения, большинство(77,5 %) - в течение терапии. Менее чем 1 % пациента требовали изменений обычной деятельности или отмены лечения через возникновение фосфена.

Брадикардия наблюдалась в 3,3 % пациентов, особенно на протяжении первых 2-3 месяцев с начала лечения. Тяжелую форму брадикардии из ЧСС ≤ 40 уд/хв имели 0,5 % пациенты.

По данным исследований фибрилляция передсердь наблюдалась в 5,3 % пациентов, которые принимали ивабрадин, сравнительно с 3,8 % пациенты группы плацебо. Возведенный анализ результатов всех клинических исследований длительностью не менее 3 месяцев за участием больше 40 000 пациентов продемонстрировал, что частота возникновения фибрилляции передсердь представляла 4,86 % у пациентов, которые принимали ивабрадин, сравнительно с 4,08 % у пациентов группы плацебо, который отвечает относительному риску 1,26, 95 % доверительный интервал 1,15-1,39.

Срок пригодности. 3 годы.

Не применять препарат после окончания срока пригодности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Для лекарственного средства не нужны специальные условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблетки в блистере. По 4 блистеры в пачке(производство из продукции in bulk фирмы-производителя Дженефарм СА, Греция).

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ПАТ "Фармак".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

БРАДИУМ

(BRADIUM)

Состав

действующее вещество: ивабрадина гидрохлорид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ивабрадина гидрохлорида 5,39 мг или 8,085 мг, что эквивалентно ивабрадина 5 мг или 7,5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry White 03G280006(гипромелоза, титана диоксид(Е 171), макрогол 6000, магния стеарат, глицерин).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской и гравировкой "5" на одной стороне и гладкие на другой стороне;

таблетки по 7,5 мг: таблетки круглые, двояковыпуклые, белого цвета, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой на одной стороне "7.5" и гладкие на другой стороне.

Фармакотерапевтичеcкая группа. Кардиологические средства. Другие кардиологические средства. Код ATX С01Е B17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Ивабрадин - вещество, которое исключительно снижает частоту сердечных сокращений(ЧСС), действуя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования If- потока, контролирующего спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih- потоком сетчатки глаза, которые похожи по структуре с If- потоком синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения световосприятия вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств(внезапная смена освещения) частичное ингибирование ивабрадином Ih- потока может привести к неожиданному возникновению в пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены(фосфены) описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения(см. раздел "Побочные реакции").

Фармакодинамические эффекты. Основным фармакодинамической свойством ивабрадина является выборочное дозозависимое снижение ЧСС. Анализ уменьшения ЧСС при применении ивабрадина в дозах <20 мг дважды в сутки показал тенденцию к возникновению эффекта плато, что снижает риск возникновения тяжелой брадикардии <40 уд/мин(см. раздел "Побочные реакции").

При использовании в рекомендуемых терапевтических дозах(5-7,5 мг дважды в сутки) ЧСС снижается примерно на 10 уд/мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда(отрицательный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:

- в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную либо интравентрикулярную проводимость или на корректируемый интервал QT;

- в пациентов с дисфункцией левого желудочка(фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] составляет 30-45 %) ивабрадин не проявлял какого-либо негативного влияния на показатели ФВЛЖ.

Клиническая эффективность и безопасность. Антиангинальную и антиишемическую эффективность ивабрадина было доказано в ходе клинических исследований(по сравнению с плацебо, атенололом и амлодипином) в пациентов с хронической стабильной стенокардией. Ивабрадин в дозе 5 мг дважды в сутки доказал свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой в ​​течение 3-4 недель лечения. Дополнительные преимущества увеличения дозы ивабрадина до 7,5 мг дважды в сутки были доказаны в ходе сравнительного исследования с атенололом, где продолжительность теста с физической нагрузкой в​​междозовой период в группе лечения ивабрадином была больше, чем в группе лечения атенололом. В ходе этого исследования антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина были подтверждены в пациентов в возрасте ≥ 65 течение. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг дважды в сутки была постоянной по показателям тестов с физической нагрузкой(общая продолжительность нагрузки, время к возникновения лимитирующей стенокардии, время к развития приступа стенокардии, время к развития депрессии сегмента ST на 1 мм), количество приступов стенокардии сократилось примерно на 70 %. Режим применения ивабрадина дважды в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов.

При изучении преимуществ дополнительного назначения ивабрадина к терапии атенололом(50 мг в сутки) была продемонстрирована дополнительная эффективность по всем показателям тестов с физической нагрузкой в ​​междозовой период(через 12 часов после приема).

Эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3-4 месяцев лечения. Во время исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности(потери эффективности) или эффекта "отмены" после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС и достоверным снижением двойного произведения(ДП), отражающего потребность миокарда в кислороде, в покое и при физической нагрузке(ДП =3D ЧСС х систолическое артериальное давление [САД]). Влияние ивабрадина на артериальное давление(АД) и резистентность периферических сосудов было минимальным и не имело клинического значения.

Исследование продолжительностью 1 год подтвердило устойчивый эффект ивабрадина по снижению ЧСС и продемонстрировало отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкозы и липидов.

В больных сахарным диабетом было подтверждено антиишемическую и антиангинальную эффективность и безопасность применения ивабрадина.

В исследовании заболеваемости и смертности лиц с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка(ФВЛЖ < 40%) ивабрадин назначался на фоне оптимальной базисной терапии(большинство пациентов получали β- блокаторы). Исследование показало отсутствие достоверной разницы по показателям снижения общего количества случаев кардиоваскулярной смерти между группами ивабрадина и плацебо как в общей популяции, так и при анализе данных подгруппы пациентов с ЧСС ≥ 70 уд/мин. Однако в группе больных с ЧСС ≥ 70 уд/мин, принимавших ивабрадин, частота госпитализаций в связи с летальным и нелетальным инфарктом миокарда(ИМ) и количество реваскуляризации коронарных сосудов уменьшились на треть.

В большом исследовании заболеваемости и смертности пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических признаков сердечной недостаточности(ФВЛЖ > 40%), ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании применялась терапевтическая схема с дозами, выше утвержденных(с титрованием до 10 мг 2 раза в сутки). Оценка проводилась по общему количеству случаев сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда. Исследование не выявило разницы по данным показателям в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо. Брадикардия наблюдалась чаще среди пациентов группы ивабрадина. Во время исследования 7,1 % пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия.

Незначительное статистически достоверное увеличение частоты случаев сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского общества сердечно- сосудистых заболеваний(CCЗ); но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса ССЗ ≥ И такого эффекта обнаружено не было. Применение в исследовании дозы, превышающей утвержденную, частично объясняет полученные результаты.

В исследовании заболеваемости и смертности среди взрослых пациентов со стабильной хронической СН(ХСН) и дисфункцией левого желудочка(ФВЛЖ ≤ 35 %) было продемонстрировано клинически и статистически достоверное снижение количества случаев смерти вот сердечно- сосудистых событий и госпитализаций по поводу ухудшения СН на 18 % (результаты были обусловлены конечными точками СН, госпитализации по поводу ухудшения СН и смертей вот СН) независимо вот пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии СН и наличия сопутствующего заболевания(сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента. Эффект вот лечения ивабрадином был очевидным уже в первые 3 месяца терапии. В 28 % больных группы ивабрадина отмечалось достоверное улучшение функционального класса(по классификации NYHA) по сравнению с пациентами группы плацебо.

Фармакокинетика.

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде(> 10 мг/мл). Ивабрадин является S - энантиомером, который не показал биоконверсию in vivo. Основным активным метаболитом ивабрадина является N - десметилированный дериват.

Абсорбция и биодоступность. После перорального приема ивабрадин быстро и свиты полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация(Cmax) в плазме крови достигается приблизительно через 1 время. Абсолютная биодоступность ивабрадина составляет свиты 40 %, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и пекущих. Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1 время и повышает концентрацию в плазме на 20-30 %., Чтобы избежать интраиндивидуальных колебаний концентрации ивабрадина в плазме крови, препарат рекомендуется принимать во время употребления еды(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение. Примерно 70 % ивабрадина связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения в стадии стабильного равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендуемой начальной дозы 5 мг дважды в сутки Cmax в плазме составляет примерно 22 нг/мл(CV =3D 29 %). Средняя концентрация в плазме в стадии стабильной концентрации составляет 10 нг/мл(CV =3D 38 %).

Биотрансформация. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4(CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является эго N - десметилированный дериват(S18982), концентрация которого составляет 40 % вот концентрации ивабрадина гидрохлорида. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство с CYP3A4, не активирует и не ингибирует эго, а, следовательно, вероятно, не будет менять метаболизм CYP3A4 или эго концентрацию в плазме крови. Однако ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадина в плазме(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Выведение. Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2 часа(70-75 % показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови вот времени наблюдения [AUC]), эффективный период полувыведения - 11 часов. Общий клиренс ивабрадина - 400 мл/мин, а почечный клиренс ивабрадина - 70 мл/мин. Экскреция метаболитов происходит в равной степени с мочей и калом. Примерно 4 % активного вещества выводятся с мочей в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадина для доз 0,5-24 мг является линейной.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста(> 65 и даже 75 течение) : фармакокинетические параметры(AUC и Cmax) в больных данной возрастной группы не отличаются вот фармакокинетических параметров общей популяции пациентов.

Почечная недостаточность : влияние почечной недостаточности(клиренс креатинина 15-60 мл/мин) на кинетику ивабрадина является минимальным, учитывая небольшую судьбу почечного клиренса(около 20 %) вот общего клиренса ивабрадина и эго основного метаболита S18982(см. раздел "Способ применения и дозы").

Печеночная недостаточность : в пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести несвязанная AUC ивабрадина и основного активного метаболита были на 20 % выше, чем в больных с нормальной функцией печени. Количество данных о фармакокинетике ивабрадина в пациентов с умеренной печеночной недостаточностью недостаточно; относительно больных с тяжелой печеночной недостаточностью эти данные отсутствуют(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость уменьшения ЧСС вот увеличения концентрации ивабрадина и эго активного метаболита в плазме крови для доз 15-20 мг дважды в сутки. При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным к концентрации ивабрадина в плазме и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме может быть обусловлена ​​использованием ивабрадина в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Клинические характеристики

Показания

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии. Брадиум показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии во взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин. Препарат следует назначат:

- пациентам, которые имеют противопоказания или ограничения к применению β-адреноблокаторов;

- в комбинации с β-адреноблокаторами пациентам, состояние которых недостаточно контролируется при применении оптимальной дозы β-адреноблокаторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Снижение черточка развития сердечно- сосудистых событий(сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности) во взрослых пациентов с симптомной хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин.

Противопоказания

- Гиперчувствительность к действующему веществу или какому-либо вспомогательному веществу.

- ЧСС в состоянии покоя <70 уд/мин к началу лечения.

- Кардиогенный шок.

- Острый инфаркт миокарда.

- Тяжелая артериальная гипотензия(АД <90/50 мм рт. ст.)

- Тяжелая печеночная недостаточность.

- Синдром слабости синусового узла.

- Синоатриальная блокада.

- Нестабильная или острая сердечная недостаточность.

- Наличие в пациента искусственного водителя ритма(ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма).

- Нестабильная стенокардия.

- AV- блокада III степени.

- Комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты - производные азола(кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики(кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ- протеазы(нелфинавир, ритонавир) и нефазодон(см. разделы "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика").

- Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, принадлежащим к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, которые обладают свойствами снижать ЧСС(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Беременность, период кормления грудью и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие меры контрацепции(см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью").

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия.

Нерекомендованные комбинации.

Препараты, удлиняющие интервал QT. Кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон. Некардиоваскулярные: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный.

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных и некардиоваскулярних препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилит пролонгацию интервала QT. При необходимости такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности(см. раздел "Особенности применения").

Комбинации, требующие осторожности при применении.

Салуретики(тиазидные и петлевые). Гипокалиемия может повышать риск развития аритмии. Ивабрадин может вызвать брадикардию, комбинация которой с гипокалиемией может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно в пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия.

Цитохром P450 3A4(CYP3A4). Ивабрадин метаболизируется только с помощью цитохрома CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови вторых производных CYP3A4(слабых, умеренных и сильных). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 склонны к взаимодействию с ивабрадином, что имеет клинически значимое влияние на эго метаболизм и фармакокинетику. Исследования взаимодействия препаратов подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают ее. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии(см. раздел "Особенности применения").

Противопоказанные комбинации.

Противопоказано одновременное применение ивабрадина и таких сильных ингибиторов CYP3A4, как противогрибковые препараты, относящиеся к производным азола(кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики(кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ- протеазы(нелфинавир, ритонавир) и нефазодон(см. раздел "Противопоказания"). Такие сильные ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол(200 мг/сут) и джозамицин(по 1 г два раза в сутки), повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия. Специальные исследования с участием здоровых добровольцев и больных показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина(в 2-3 раза по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд/мин. Одновременное применение ивабрадина и этих лекарственных средств противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Нерекомендованные комбинации.

Грейпфрутовый сок. Одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина вдвое увеличивает концентрацию последнего в плазме крови. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Комбинации, требующие осторожности при применении.

Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия(например флуконазол). Одновременное применение с ивабрадином может быть начато с дозы 2,5 мг дважды в сутки, если ЧСС в состоянии покоя > 70 уд/мин. Необходимо проводит мониторинг ЧСС.

Стимуляторы CYP3A4(рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой(Hypericum perforatum)). Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к уменьшению концентрации и эффективности последнего, в результате чего возникнет необходимость корректировать дозу ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина в дозе 10 мг два раза в сутки и зверобоя концентрация ивабрадина снижается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя при лечении ивабрадином.

Другие комбинации.

Специальные исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, показали отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина таких лекарственных средств, как: ингибиторы протонной помпы(омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы(симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов(амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Исследования также досказали, что ивабрадин не оказывает какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина.

Клинические исследования ІІІ фазы подтвердили возможность применение ивабрадина с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, β-блокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными противодиабетическими средствами, аспирином и вторыми антитромботическими средствами.

Особенности применения

Особые предостережения.

Недостаточное благоприятное влияние на клинические последствия заболевания в пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, так как лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение черточка развития сердечно- сосудистых событий(таких как инфаркт миокарда или смерть в результате сердечно- сосудистых событий) (см. раздел "Фармакодинамика").

Измерение ЧСС. Учитывая возможность существенного колебания ЧСС, при определении ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения и в случае необходимости проведения титрации дозы в пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводит серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается к < 50 уд/мин, или после уменьшения дозы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Аритмии. Ивабрадин не назначают для профилактики и лечения аритмий. Если во время терапии ивабрадином в пациента возникает тахиаритмия(вентрикулярная или суправентрикулярная), прием ивабрадина уже не целесообразен. Именно поэтому ивабрадин не рекомендовано применять пациентам с фибрилляцией предсердий и вторыми видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла.

В пациентов, принимающих ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции предсердий(см. раздел "Побочные реакции"). Фибрилляция предсердий возникает чаще в пациентов, одновременно принимающих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения ивабрадином рекомендуется регулярный клинический мониторинг состояния пациентов с целью своевременной диагностики развития мерцательной аритмии(пароксизмальной или персистирующей) с проведением ЭКГ- мониторинга, если это клинически обосновано(ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, нерегулярный пульс). Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и проинформированы о необходимости сообщать врачу об их возникновении. Если во время лечения возникает фибрилляция предсердий, следует тщательно взвесить целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учетом соотношения польза/риск.

Пациенты с ХСН, нарушениями внутрижелудочковой проводимости(блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находится под тщательным наблюдением.

Пациенты с AV- блокадой II степени. Таким пациентам ивабрадин не рекомендуется.

Пациенты с низкой ЧСС. Не следует назначат ивабрадин пациентам, в которых ЧСС в состоянии покоя к началу лечения составляет <70 уд/мин(см. раздел "Противопоказания"). Если во время терапии ЧСС в покое снижается к <50 уд/мин или пациент испытывает симптомы, которые являются проявлениями брадикардии(головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить или прекратить прием препарата, если ЧСС остается <50 уд/мин или симптомы брадикардии продолжаются(см. раздел "Способ применения и дозы").

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов. Применять ивабрадин с блокаторами кальциевых каналов, которые уменьшают ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Сообщений об опасности применения ивабрадина с нитратами короткого и длительного действия, дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов(амлодипин) не поступало. Дополнительная эффективность ивабрадина в комбинации с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не исследовалась(см. раздел "Фармакодинамика").

Хроническая сердечная недостаточность. При принятии решения о начале терапии ивабрадином при СН необходимо оценить состояние пациента. Лечение возможно только при условии, если СН является стабильной. Больным с ХСН IV функционального класса(по классификации NYHA) ивабрадин следует применять с осторожностью из-за ограниченного количества данных для этой популяции.

Инсульт. Ивабрадин не рекомендуется назначат больным сразу же после перенесенного инсульта, поскольку исследования относительно этой группы не проводились.

Зрительная функция. Есть данные, что ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза(см. раздел "Фармакодинамика"). На сегодня нет доказательств токсического влияния длительного лечения ивабрадином на сетчатку, и неизвестно, как вон влияет на сетчатку при длительном применении(более одного года). В случае возникновения какого-либо непредвиденного нарушения зрительной функции лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначат ивабрадин пациентам с пигментным ретинитом.

Меры предосторожности при применении.

Пациенты с артериальной гипотензией. Из-за отсутствия достаточного количества данных о применении ивабрадина пациентам с артериальной гипотензией легкой и средней степени таким больным следует применять эго с осторожностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой артериальной гипотензией(АД <90/50 мм рт мт) (см. раздел "Противопоказания").

Фибрилляция предсердий. Кардиоаритмии. Нэт доказательств относительно черточка возникновения тяжелой брадикардии в случае восстановления синусового ритма при проведении фармакологической кардиоверсии в пациентов, лечившихся ивабрадином. Однако в связи с отсутствием достаточного количества данных проводит DC- кардиоверсию(которая не является неотложной) рекомендуется не ранее чем через 24 часа после последнего приема ивабрадина.

Пациенты, имеющие пролонгированный интервал QT врожденного генезис или принимающие препараты, которые удлиняют интервал QT. Таким больным следует избегать применения ивабрадина(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В случае необходимости назначения ивабрадина вышеупомянутым пациентам рекомендуется тщательный кардиологический мониторинг. Уменьшение ЧСС вследствие применения ивабрадина может усилит удлинение интервала QT, что ассоциируется с возникновением аритмий тяжелой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Пациенты с артериальной гипертензией, требующие изменений в лечении. В ходе исследования в пациентов, получавших ивабрадин, наблюдалось больше эпизодов повышения АД(7,1 %) по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо(6,1 %). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении артериальной гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадина. В случае внедрения изменений в терапию пациентов с ХСН при применении ивабрадина АД следует контролировать через определенные промежутки времени(см. раздел "Побочные реакции").

Вспомогательные вещества. В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа не следует эго применять.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста. Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует принимать надлежащие меры контрацепции.

Беременность. Данные по применению ивабрадина беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Исследования на животных выявили токсическое воздействие ивабрадина на репродуктивность, а также наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для людей неизвестен. Поэтому применение ивабрадина при беременности противопоказано.

Кормление грудью. Исследования на животных продемонстрировали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение ивабрадина во время кормления грудью противопоказано.

Женщинам, которые нуждаются в лечении ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ кормления ребенко.

Фертильность. В ходе исследований на крысах влияния ивабрадина на фертильность самок и самцов обнаружено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

В ходе целевого исследования с участием здоровых добровольцев было доказано, что ивабрадин не влияет на способность управлять автотранспортом и работать со вторыми механизмами. Однако в послерегистрационный период сообщалось о случаях нарушения способности управлять автомобилем вследствие зрительных симптомов. Применение ивабрадина может вызвать временное возникновение зрительных феноменов, преимущественно в виде фосфенов, которые обычно появляются в результате внезапного изменения интенсивности света. Это необходимо учитывать при управлении автомобилем, особенно ночью, и работе со вторыми механизмами.

Способ применения и дозы

Брадиум назначают взрослым.

Таблетки принимают перорально 2 раза в сутки: утром и вечером во время еды.

Таблетку препарата Брадиум 5 мг можно разделить на равные дозы.

Таблетка препарата Брадиум 7,5 мг не подлежит делению.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Решение о начале лечения или проведения титрации дозировки рекомендуется принимать при наличии результатов серийных измерений ЧСС, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного мониторинга.

Для пациентов до 75 течение начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг дважды в сутки. Если в пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, после 3-4 недель лечения продолжаются симптомы стабильной стенокардии, дозу ивабрадина можно повысить к следующей при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне > 60 уд/мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг дважды в сутки.

В случае отсутствия улучшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения применение ивабрадина следует прекратить. Кроме того, следует рассмотреть возможность прекращения терапии при незначительном ответе на симптоматическое лечение и отсутствии клинически значимого снижения ЧСС в состоянии покоя в течение 3 месяцев лечения.

Если во время лечения ЧСС снижается к < 50 уд/мин в состоянии покоя или пациент чувствует симптомы брадикардии(головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, включая возможность применения самой низкой дозы 2,5 мг дважды в сутки(1/2 таблетки препарата Брадиум 5 мг дважды в сутки). После уменьшения дозы следует контролировать ЧСС(см. раздел "Особенности применения"). Прием препарата следует прекратить, если ЧСС остается на уровне < 50 уд/мин или если симптомы брадикардии сохраняются, несмотря на уменьшение дозы.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Лечение должно быть инициировано только пациентам со стабильной СН по назначению врача с опытом лечения ХСН.

Рекомендованная начальная доза ивабрадина составляет 5 мг дважды в сутки. После 2-недельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг дважды в сутки в случае, если во время лечения ивабрадином ЧСС остается на уровне > 60 уд/мин в состоянии покоя; или снизить до 2,5 мг дважды в сутки(½ таблетки препарата Брадиум 5 мг дважды в сутки), если ЧСС остается на уровне <50 уд/мин в состоянии покоя или пациент испытывает симптомы, обусловленные брадикардией(головокружение, слабость, артериальная гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50-60 уд/мин, дозу ивабрадина 5 мг дважды в сутки оставляют неизмененной.

Если во время лечения ЧСС снижается к <50 уд/мин в покое или пациент испытывает симптомы, обусловленные брадикардией, при применении ивабрадина по 7,5 или 5 мг дважды в сутки необходимо постепенно снизить дозу к следующей меньшей. Если ЧСС постоянно >60 уд/мин в состоянии покоя, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, следует постепенно повысить дозу к следующей большей.

Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остается <50 уд/мин или симптомы брадикардии продолжаются(см. Раздел "Особенности применения").

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. В пациентов старше 75 течение лечение начинают с меньшей начальной дозы(2,5 мг дважды в сутки, то есть ½ таблетки препарата Брадиум 5 мг дважды в сутки). При необходимости дальнейшего уменьшения ЧСС дозу можно постепенно повысить.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациенты с клиренсом креатинина > 15 мл/мин не требуют коррекции дозы(см. раздел "Фармакокинетика"). Из-за отсутствия достаточного количества данных больным с клиренсом креатинина <15 мл/мин ивабрадин следует назначат с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести не требуют коррекции дозы. С осторожностью назначают ивабрадин пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в связи с отсутствием исследований с участием этой группы больных, а также из-за возможности значительного увеличения концентрации препарата в крови(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

Дети.

Безопасность и эффективность применения ивабрадина детям(<18 течение) не исследовались. Данные отсутствуют.

Передозировка

Передозировка ивабрадином может привести к тяжелой и продолжительной брадикардии(см. раздел "Побочные реакции"). Тяжелые формы брадикардии требуют симптоматическую терапию в специализированных учреждениях. В случае возникновения брадикардии с нарушением гемодинамических показателей рекомендуется применять внутривенные β-стимулирующие средства, такие как изопреналин. В крайне тяжелых случаях можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Побочные реакции

Наиболее частые побочные реакции ивабрадина - зрительные феномены(фосфены) и брадикардия являются дозозависимыми и обусловлены эго фармакологическим механизмом действия.

Во время лечения препаратом могут проявятся нижеприведенные побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100, <1/10); нечасто(≥1/1000, <1/100); редко(≥1/10000, <1/1000); очень редко(<1/10000); неизвестно(невозможно определить по имеющейся информации).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: эозинофилия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма.

Нечасто: повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Неврологические расстройства.

Часто: головная боль, обычно во время первого месяца лечения; головокружение, вероятно связанное с брадикардией.

Нечасто*: обморок, вероятно связанный с брадикардией.

Со стороны органов зрения.

Очень часто: зрительные феномены(фосфены).

Часто: размытость зрения.

Нечасто*: диплопия, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто: вертиго.

Кардиальные нарушения.

Часто: брадикардия; AV- блокада I степени(на ЭКГ - удлинение интервала PQ); желудочковая экстрасистолия; фибрилляция предсердий.

Нечасто: пальпитация, наджелудочковая экстрасистолия.

Очень редко : AV- блокада II и III степени; синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов.

Часто: неконтролируемое кровяное давление.

Нечасто*: артериальная гипотензия, вероятно связанная с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто: диспноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Нечасто: тошнота, запор, диарея, боль в абдоминальной области *.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Нечасто*: ангиоэдема; высыпания.

Редко*: эритема, зуд, крапивница.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани.

Нечасто: мышечные спазмы.

Общие расстройства.

Нечасто*: астения, вероятно связанная с брадикардией; усталость, вероятно связанная с брадикардией.

Редко*: недомогание, вероятно связанное с брадикардией.

Исследования.

Нечасто: повышение уровня креатинина в плазме крови; удлинение интервала QT на ЭКГ.

* Частота проявлен побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитанная по данным клинических исследований.

Описание некоторых побочных реакций.

Зрительные феномены(фосфены) наблюдались в 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, декомпозицию изображения(стробоскопический и калейдоскопический эффекты), яркие цветные вспышки или многократное изображение(персистенция сетчатки). Фосфены возникают преимущественно в течение двух первых месяцев лечения и могут повторятся позже. Сообщалось в основном о легкой или умеренной интенсивности фосфенов. Все фосфены проходили во время лечения или после эго прекращения, большинство(77,5 %) - в течение терапии. Менее чем 1 % пациентов нуждались в изменении обычной деятельности или отмене лечения из-за возникновения фосфенов.

Брадикардия наблюдалась в 3,3 % пациентов, особенно в течение первых 2-3 месяцев вот начала лечения. Тяжелую форму брадикардии с ЧСС ≤ 40 уд/мин имели 0,5 % пациентов.

По данным исследований фибрилляция предсердий наблюдалась в 5,3 % пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8 % пациентов группы плацебо. Сводный анализ результатов всех клинических исследований продолжительностью не менее 3 месяцев с участием более 40 000 пациентов продемонстрировал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составляла 4,86 % в пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 4,08 % в пациентов группы плацебо, что соответствует относительному риску 1,26, 95 % доверительный интервал 1,15-1,39.

Срок годности. 3 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Для лекарственного средства не требуются специальные условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблетки в блистере. По 4 блистера в пачке(производство из продукции in bulk фирмы- производителя Дженефарм СА, Греция).

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО "Фармак".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.