Белара®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

БЕЛАРА®

(BELARA®)

Состав:

действующие вещества: 1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит: хлормадинону ацетату 2 мг, етинилестрадиолу 0,03 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К- 30, магнию стеарат, гипромелоза, полиетиленгликоль(макрогол 6000), пропиленгликоль, тальк, титану диоксид(Е 171), железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: светло-розовые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Гормональные контрацептивы для системного приложения. Прогестагени и естрогени, фиксированные комбинации. Код АТХ G03A А15.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Непрерывное применение препарата Белара® в течение 21 дня подавляет секрецию фоликулостимулюючего гормона(ФСГ) и лютеинизирующего гормона(ЛГ) гипофизом и, как следствие, подавляет овуляцию. Наблюдается пролиферация эндометрия и его секреторная трансформация. Также изменяется консистенция цервикального слизи. Это усложняет прохождение сперматозоидов через цервикальний канал и приводит к нарушению их подвижности.

Минимальная доза хлормадинону ацетата, который обеспечивает полное притеснение овуляции, представляет 1,7 мг. Доза, необходимая для трансформации эндометрия, представляет 25 мг на цикл.

Хлормадинону ацетат есть прогестогеном с антиандрогенными свойствами. Механизм его действия основан на способности замещать андрогены на специфических рецепторах.

Клиническая эффективность

В ходе клинических исследований, в которых применения препарата Белара® тестировали с участием 1655 женщин в течение 2 лет на примере больше 22000 циклов, было зарегистрировано 12 беременности. 7 женщины в период оплодотворения яйцеклетки совершали ошибки в приеме препарата, страдали сопутствующими заболеваниями, которые сопровождались тошнотой или блюет, или одновременно принимали лекарственные препараты, которые снижают контрацептивный эффект гормональных средств.

Фармакокинетика.

Хлормадинону ацетат(ХМА)

Всасывание

После приема внутрь ХМА быстро и практически полностью всасывается. Системная биодоступность ХМА высока, поскольку он не поддается первичному метаболизму в печенке. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 часы.

Распределение

Свыше 95 % ХМА связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. ХМА не связывается с глобулином, который связывает половые гормоны или с глобулином, который связывает кортизол. ХМА накапливается преимущественно в жировой ткани.

Биотрансформация

Разные процессы возобновления, окисления и связывания из глюкуронидами и сульфатами приводят к образованию огромного количества метаболитив. Основными метаболитами в плазме крови есть 3α- и 3β-гидрокси-ХМА с периодом полувыведения, которое существенно не отличается от неметаболизованого ХМА. 3-гидрокси-метаболити имеют антиандрогенную активность, похожую с активностью самого ХМА. В моче метаболити содержатся в основном в форме конъюгатив. После ферментативного расщепления основным метаболитом становится 2α-гидрокси- ХМА, также образуются 3-гидроксиметаболити и дигидроксиметаболити.

Выведение

Средний период полувыведения ХМА из плазмы крови представляет приблизительно 34 часы(после одноразовой дозы) и близко 36-39 часы(после многократного приложения). После перорального применения ХМА и его метаболити выводятся в приблизительно ровных количествах как через почки, так и через кишечник.

Етинілестрадіол(ЕЕ)

Всасывание

ЕЕ быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 1,5 часы. В результате пресистемного связывания и метаболизма в печенке абсолютная биодоступность представляет лишь около 40 % и склонна к сильной индивидуальной вариабельности(20-65 %).

Распределение

Имеющиеся в литературе сведения о концентрации ЕЕ в плазме крови сильно варьируют. Около 98 % етинилестрадиолу связывается с белками плазмы крови, практически исключительно с альбумином.

Биотрансформация

Как и естественные естрогени, ЕЕ биотрансформуеться через гидроксилирование ароматического кольца(медиатором является система цитохрома Р450). Основным метаболитом есть 2-гидрокси-ЕЕ, который трансформируется к другим метаболитив и конъюгатив. Етинілестрадіол поддается пресистемному связыванию как в слизистой оболочке тонкого кишечнику, так и в печенке. В моче находят в основном глюкурониди, а в желчи и плазме крови − сульфаты.

Выведение

Средний период полувыведения ЕЕ из плазмы крови представляет приблизительно 12-14 часы. ЕЕ выводится почками и через кишечник в соотношении 2: 3. Сульфат ЕЕ, выведенный с желчью после гидролиза кишечными бактериями, поддается печеночно-кишечной рециркуляции.

Данные доклинических исследований безопасности

Естрогени имеют низкую острую токсичность. В результате выраженных отличий между видами экспериментальных животных, а также отличий, которые существуют между животными и человеком, результаты исследования естрогенив на животных имеют ограниченную прогностическую ценность для человека. Етинілестрадіол является синтетическим эстрогеном, который часто используют в пероральных контрацептивах. Лабораторные исследования на животных показали, что даже в относительно низких дозах это вещество владеет ембриолетальной действием; в плода мужского пола наблюдались аномалии развития органов мочеполовой системы и признака феминизации. Эти эффекты рассматриваются как видоспецифичные.

Было выявлено, что хлормадинону ацетат имеет ембриолетальну действую при введении кроликам, крысам и мышам. Больше того, тератогенное действие наблюдалось при введении эмбриотоксических доз кроликам и самых низких исследуемых доз(1 мг/кг/сутки) − мышам. Значимость полученных данных относительно применения препарата человеком неустановлена.

В ходе общепринятых доклинических исследований безопасности, которые изучали хроническую токсичность, генотоксичность и онкогенный потенциал препарата, не было выявлено особенных рисков для человека, за исключением тех, что уже описанные в других разделах инструкции для медицинского применения препарата.

Клинические характеристики.

Показание. Гормональная контрацепция.

Перед назначением препарата Белара® следует оценить наличие у женщины индивидуальных факторов риска, особенно которые касаются риска венозной тромбоэмболии(ВТЕ), а также сравнить риск ВТЕ при приеме препарата с риском при приеме других комбинированных гормональных контрацептивов(КГК) (см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Противопоказание. КГК нельзя применять при наличии заболеваний, отмеченных ниже. При возникновении одного из таких состояний на фоне приема препарата Белара® следует немедленно прекратить прием препарата.

· Потеря контроля над сахарным диабетом.

· Неконтролируемая артериальная гипертензия или значительное повышение артериального давления(значения, которые постоянно превышают 140/90 мм рт.ст.).

· Наличие или риск возникновения венозной тромбоэмболии :

− имеется венозная тромбоэмболия(на антикоагулянтах) или ссылка в истории болезни(например тромбоз глубоких вен(ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии);

− известна наследственная или приобретенная склонность к развитию ВТЕ, такие как резистентность к активированному протеину С(включая лейденивску мутацию V фактора), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;

− большие оперативные вмешательства с долговременной иммобилизацией(см. раздел "Особенности применения");

− высокий риск венозной тромбоэмболии в связи с наличием множественных факторов риска(см. раздел "Особенности применения").

· Наличие или риск возникновения артериальной тромбоэмболии(АТЕ) :

− имеется артериальная тромбоэмболия или ссылка в истории болезни(например инфаркт миокарда) или продромальные состояния(стенокардия);

− цереброваскулярные заболевания − имеется или у анамнеза инсульт или продромальные состояния(транзиторная ишемическая атака(ТІА));

− известна наследственная или приобретенная склонность к развитию АТЕ, такие как гипергомоцистеинемия, антитела к фосфолипидам(антитела к антикардиолипину, вовчаковий антикоагулянт);

− мигрень в анамнезе из вогнищевой неврологической симптоматикой;

− высокий риск артериальной тромбоэмболии в связи с наличием множественных факторов риска(см. раздел "Особенности применения") или имеющихся факторов риска, таких как сахарный диабет, который сопровождается сосудистыми осложнениями; тяжелая артериальная гипертензия, тяжелая дислипопротеинемия.

· Гепатит, желтуха, нарушение функции печенки к нормализации показателей функции печенки.

· Генерализуемый зуд, холестаз, в частности во время предыдущей беременности или терапии естрогенами.

· Синдром Дубіна-Джонсона, синдром Ротора, нарушения выделения желчи.

· Опухоли печенки в анамнезе или существующие.

· Сильная боль в эпигастрий, увеличения печенки или симптомы внутрибрюшного кровотечения(см. раздел "Побочные реакции").

· Порфірія, что возникла впервые или рецидивирующая(все три формы, особенно приобретенная порфирия).

· Злокачественные гормонозалежни опухоли в анамнезе или существующие, например опухоли молочных желез или матки.

· Тяжелые нарушения обмена липидов.

· Панкреатит в анамнезе или текущий, что сопровождается тяжелой гипертриглицеридемией.

· Симптомы мигрени, которые возникли впервые, а также более частая и чрезвычайно сильная головная боль.

· Острые сенсорные расстройства, например нарушение зрения или слуха.

· Двигательные нарушения(в частности парезы).

· Усиление эпилептических нападений.

· Тяжелая депрессия.

· Отосклероз, который прогрессировал в течение предыдущих беременностей.

· Аменорея незъясованой этиологии.

· Гиперплазия эндометрия.

· Влагалищное кровотечение незъясованой этиологии.

· Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому другому компоненту препарата.

· Противопоказанием является наличие одного серьезного или нескольких факторов риска развития тромбоза вен или артерий(см. раздел "Особенности применения").

Препарат Белара® противопоказан для одновременного приложения с лекарственными препаратами, которые содержат омбітасвір/паритапревір/ритонавір и дасабувир(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Примечание: следует ознакомиться с информацией относительно лекарственного средства, которое применяется одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Фармакодинамічні взаимодействия

Одновременное приложение с лекарственными средствами, которые содержат омбитасвир/ паритапревир/ритонавир и дасабувир, из рибавирином или без него, может увеличить риск повышения АЛТ(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Поэтому пациенткам, которые принимают Белара®, следует перейти на альтернативный метод контрацепции(например, на контрацептивные препараты, которые содержат только прогестаген или негормональные методы) к началу терапии вышеуказанными комбинированными препаратами. Прием лекарственного средства Белара® можно возобновить через 2 недели по завершению терапии.

Фармакокінетичні взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на Белара®

Возможное взаимодействие с лекарственными средствами, которые индуктируют микросомальни ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, приведет к "прорывному" кровотечению и/или потере эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней приема. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. Потом отмены препарата индукция ферментов может храниться до 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщины, которые принимают лекарственные средства, которые индуктируют ферменты, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к УПК. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его отмены.

Если терапия препаратом − индуктором начинается в период применения последних таблеток УПК из текущей упаковки, то прием таблеток из следующей упаковки УПК следует начать сразу после окончания таблеток в предыдущей упаковке, не делая перерыв в приеме таблеток.

Долгосрочное лечение

Женщинам при долгосрочной терапии действующими веществами, которые индуктируют ферменты печенки, рекомендуется барьерный или другой соответствующий негормональный метод контрацепции.

Нижеозначенные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным научным данным.

Действующие вещества, которые увеличивают клиренс УПК(снижение эффективности УПК через индукцию ферментов), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, рифабутин и препарат для лечения ВИЧ ритонавир, невирапин и ефавиренз и, возможно, также фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, которые содержат зверобоя продырявленный(Hypericum perforatum).

Следующие лекарственные средства/действующие вещества могут уменьшить концентрацию етинилестрадиолу в сыворотке крови :

- все лекарственные средства, которые усиливают моторику желудочно-кишечного тракта(например метоклопрамид) или нарушают абсорбцию(например активированный уголь).

Действующие вещества с непостоянным влиянием на клиренс УПК

При одновременном приложении из УПК много комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази, в том числе комбинации с ингибиторами протеазы вируса гепатита C, могут увеличивать или уменьшать концентрацию естрогенив или прогестинив в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией относительно медицинского применения лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС. При наличии любых сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптази.

Следующие лекарственные средства/действующие вещества могут повышать концентрацию етинилестрадиолу в сыворотке крови :

- действующие вещества, которые подавляют сульфатирование етинилестрадиолу в стенке кишечнику, например, аскорбиновая кислота или парацетамол;

- аторвастатин(увеличивает AUC етинилестрадиолу на 20 %);

- действующие вещества, которые подавляют активность печеночных ферментов, такие как противогрибковые средства, которые являются производными имидазола(например флуконазол), индинавир или тролеандомицин.

Влияние препарата Белара® на другие лекарственные средства:

- подавлять активность ферментов печенки и, соответственно, повышать концентрацию в сыворотке крови таких действующих веществ как диазепам(но других бензодиазепинив, метаболизм которых осуществляется с помощью гидроксилирования), циклоспорин, теофиллин и преднизолон;

- индуктировать глюкуронидацию в печенке и соответственно снижать концентрацию в сыворотке крови таких веществ как ламотриджин, клофибрат, парацетамол, морфин и лоразепам.

Может измениться потребность в инсулине и пероральных противодиабетических средствах, поскольку препарат влияет на толерантность к глюкозе(см. раздел "Особенности применения").

Это также может относиться к лекарственным препаратам, которые применяли в последнее время.

Следует выучить инструкцию для медицинского применения лекарственного средства, которое назначило врач с целью выявления возможного взаимодействия с препаратом Белара®.

Лабораторные исследования

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты отдельных лабораторных анализов, включая биохимические показатели функции печенки, щитовидной железы, надпочечников и почек; а также уровень транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидзвъязувальний глобулин и фракции липидов/липопротеина, а также параметры углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно происходят в пределах нормальных значений лабораторных показателей.

Особенности применения.

Особенные предупреждения.

Курение увеличивает риск развития серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне применения комбинированных гормональных контрацептивов(КГК). Этот риск повышается с возрастом, зависит от количества скуренных папирос и особенно высокий у женщин в возрасте от 35 лет. Женщинам в возрасте от 35 лет, которые дымятся, следует рассмотреть возможность назначения других методов контрацепции.

Применение КГК ассоциировал с повышенным риском развития серьезных заболеваний, таких как инфаркт миокарда, тромбоэмболия, инсульт или новообразование печенки. Другие факторы риска, такие как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение и диабет, существенно увеличивают риск осложнений и летальности.

При наличии одного из заболеваний или факторов риска, отмеченных ниже, применение препарата Белара® следует обсудить с женщиной.

Если эти заболевания или факторы риска возникают впервые или прогрессируют во время применения препарата, женщине рекомендуется обратиться к врачу, чтобы определиться, следует ли прекратить применение препарата Белара®.

Тромбоэмболия или другие сосудистые заболевания

Результаты эпидемиологических исследований показывают, что существует взаимосвязь между приемом гормональных контрацептивов и увеличением риска венозных или артериальных тромбоэмболических заболеваний, например инфаркту миокарда, апоплексии, тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии. Эти заболевания развиваются редко.

Крайне редко приходили сообщения о тромбозах других кровеносных сосудов, например, печеночных, мезентериальных, почечных вен, вен сетчатки и артерий у женщин, которые применяли КГК.

Риск появления венозной тромбоэмболии(ВТЕ)

Применение комбинированных гормональных контрацептивов(КГК) увеличивает риск венозной тромбоэмболии(ВТЕ) у пациентов, которые принимают их, сравнительно с теми, кто не применяет данные лекарственные средства. Препараты, которые содержат левоноргестрел, норгестимат или норетистерон, ассоциируемые с низким уровнем риска ВТЕ. Неизвестно, как прием препарата Белара® влияет на риск ВТЕ сравнительно с препаратами с низким риском ВТЕ. Решение о применении любого препарата, кроме известных, которые имеют низкий риск ВТЕ, следует принимать только после обсуждения с женщиной, чтобы гарантировать, что она понимает риск возникновения ВТЕ с применением препарата Белара®, а также какие ее факторы риска влияют на этот риск и что риск развития ВТЕ наиболее высок у женщин в течение первого года применения. Кроме того, существуют данные, согласно которым риск повышается при возобновлении приема КГК потом перерывы в течение 4 недель и больше.

У женщин, которые не использовали КГК и не были беременные, около два случая из тысячи ВТЕ развивалась на протяжении года. Однако у любой конкретной женщины риск может быть намного более высокий, в зависимости от ее основных факторов риска(см. ниже).

Эпидемиологические исследования у женщин, которые использовали низькодозовани КГК(<50 мкг етинилестрадиолу), выявили, что из 10000 женщин в 6-12-ти развивалась ВТЕ в течение 1 года.

Из 10000 женщин, которые применяли КГК, что содержат левоноргестрел, в около шести развивалась ВТЕ в течение одного года.

Неизвестно, как сравнивается риск появления тромбоэмболических заболеваний при применении КГК, что содержат левоноргестрел, сравнительно с КГК, которые содержат хлормадинон.

Количество ВТЕ в год при применении низькодозованих КГК является меньше, чем количество у женщин в период беременности или в послеродовом периоде.

ВТЕ может привести к летальному следствию у 1-2 % случаев.

Факторы риска развития ВТЕ

Риск для венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, которые применяют КГК, может увеличиться у женщин с дополнительными факторами риска, особенно если есть несколько факторов риска, приведенных в таблице.

Препарат Белара® противопоказан, если у женщины есть несколько факторов риска, которые относят ее к высокому риску развития венозного тромбоза(см. раздел "Противопоказания"). При наличии у женщины больше одного фактора риска возникновения ВТЕ может сложиться ситуация, при которой риск повышается в большей степени, чем при подытоживании индивидуальных факторов : в таком случае следует учитывать общий риск развития ВТЕ.

Если баланс, "польза/риск" при оценке считается негативным, КГК не следует назначать(см. раздел "Противопоказания").

Таблица. Факторы развития ВТЕ.

Единственной мысли относительно того, или есть взаимосвязь между поверхностным тромбофлебитом и варикозным расширением вен или этиологией венозной тромбоэмболии нет.

Следует также учитывать, что риск тромбоэмболических осложнений увеличивается в период беременности и особенно в первые 6 недели после родов(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Симптомы ВТЕ(тромбозу глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии)

В случае симптомов женщине следует обратиться за срочной медицинской помощью, а также информировать врача, что она принимает КГК.

Симптомы тромбоза глубоких вен(ТГВ) могут включать у себя:

- односторонний отек ноги та/або стопы или вдоль вены на ноге;

- боль или болезненная чувствительность, которая может чувствоваться только в положении, стоя или при ходьбе;

- повышенное ощущение тепла в пораженной ноге; красная или обесцвеченная кожа на ноге.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии(ТЕЛА) могут включать у себя:

- внезапное нападение одышки по неизвестной причине или ускоренному дыханию;

- внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;

- резкая боль в груди;

- сильная головная боль или головокружение;

- быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов(например одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть неправильно толкуемый, как более распространены или менее тяжелые симптомы(например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосудов могут включать: внезапная боль, отек и незначительное обесцвечение конечностей в синий цвет.

Если окклюзия происходит в сосудах глаза, симптомы могут варьироваться от безболезненной нечеткости зрения, которая может прогрессировать к потере зрения. Иногда потеря зрения может возникать сразу.

Риск появления артериальной тромбоэмболии(ATE)

Эпидемиологические исследования выявили, что с применением КГК повышается риск развития артериальной тромбоэмболии(инфаркт миокарда) или нарушения мозгового кровообращения(например транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальная тромбоэмболия может быть летальной.

Факторы риска развития АТЕ

Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или острое нарушение кровообращения головного мозга(инсульт) увеличивается у женщин, которые применяют КГК, с факторами риска, описанными в таблице. Препарат Белара® противопоказан, если у женщины есть один серьезный или несколько факторов риска ATE, которые относят ее к высокому риску развития артериального тромбоза(см. раздел "Противопоказания"). Вполне возможно, если женщина имеет больше одного фактора риска, это приводит к повышению достоверности увеличения общего риска возникновения АТЕ, сравнительно с тем, когда эти факторы действуют отдельно. Если баланс, "польза и риск" считается негативным, УПК не следует назначать(см. раздел "Противопоказания").

Таблица. Факторы развития АТЕ.

Симптомы ATE

В случае симптомов женщине следует обратиться за срочной медицинской помощью, а также информировать врача, что она принимает КГК.

Симптомы острого нарушения кровообращения головного мозга могут включать у себя:

- внезапная слабость или онемение лица, руки или ноги, особенно с одной стороны тела;

- внезапные проблемы при ходьбе, головокружение, потеря равновесия или координации;

- внезапное спутывание сознания, проблемы с вещанием или восприятием;

- внезапные проблемы с зрением одного или обоих глаз;

- неожиданно сильная или длительная головная боль без определенной причины;

- потеря сознания или обморок с судорогами или без.

Временные симптомы указывают на транзиторную ишемическую атаку(ТІА).

Симптомы инфаркта миокарда(ІМ) могут включать у себя:

- боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сдавления или распирание в груди, руке или за грудиной;

- дискомфорт с иррадиацией в спину, челюсть, горло, руку, живот;

- ощущение переполненности, расстройства желудка или запора;

- потливость, тошнота, блюет и головокружение;

- сильная слабость, беспокойство или одышка;

- быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Пациентки, которые принимают УПК, должны быть проинформированы о том, что в случае возникновения возможных симптомов тромбоза им следует обратиться к врачу. При подозрении или подтверждении тромбоза прием препарата Белара® следует прекратить.

Опухоли

Некоторые эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что длительный прием пероральных контрацептивов является фактором риска развития рака шейки матки у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека(ВПЛ). Однако этот вопрос является спорным, потому что неясно, к какой мере другие факторы влияют на полученные результаты(например расхождения в количестве половых партнеров или применения барьерных методов контрацепции) (также см. раздел "Медицинское обследование").

Цель-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что относительный риск развития рака груди немного более высок у женщин, которые принимают КГК(RR =3D 1,24). Этот повышенный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения приема КГК. Однако эти исследования не подтвердили наличия причинно-следственной связи между заболеванием и приемом препарата. Наблюдаемый повышенный риск может объясняться тем, что у женщин, которые принимают КГК, рак груди диагностируется на более ранней стадии, чем в тех, кто их не применяет, а также биологическим действием КГК или комбинацией обоих факторов.

При длительном применении пероральных контрацептивов изредка наблюдали доброкачественные, очень редко - злокачественные опухоли печенки, которые в отдельных случаях могут привести к угрожающим для жизни кровотечениям в брюшной полости. При появлении выраженной острой боли в верхней части живота, которая не проходит самостоятельно, увеличении печенки или при появлении признаков интраперитонеального кровотечения следует учитывать вероятность развития опухоли печенки, а прием препарата Белара® следует прекратить.

Другие заболевания

У многих женщин, которые принимают пероральные контрацептивы, отмечается незначительное повышение артериального давления. Клинически значимое повышение артериального давления наблюдается редко. Взаимосвязь между применением пероральных контрацептивов и артериальной гипертензией на данное время не подтверждена. Если на фоне приема препарата Белара® наблюдается клинически значимое повышение артериального давления, следует прекратить прием препарата и проводить лечение артериальной гипертензии. Как только показатели артериального давления нормализуются после проведения гипотензивной терапии, прием препарата Белара® может быть продолжен.

У женщин, которые имеют в анамнезе герпес беременных, на фоне приема КГК возможный рецидив этого заболевания.

У женщин, в анамнезе или семейном анамнезе которых есть указания на гипертриглицеридемию на фоне приема КГК, повышается риск развития панкреатита. При острых или хронических нарушениях функции печенки может понадобиться прекращение приема КГК к нормализации функциональных показателей печенки. При рецидиве холестатической желтухи, которая впервые диагностирована в течение беременности или приема половых гормонов, необходимо прекратить прием КГК.

Прием КГК может влиять на периферическую инсулинорезистентность или толерантность к глюкозе. Поэтому следует тщательным образом наблюдать по состоянию пациенток, больных диабетом которые принимают пероральные контрацептивы.

В редких случаях возможное появление хлоазми, особенно у женщин, которые имеют в анамнезе хлоазму беременных. Женщинам, склонным к хлоазми, стоит избегать пребывания на солнце, а также ультрафиолетового излучения во время приема пероральных контрацептивов.

Меры предосторожностей

Прием препаратов, которые содержат эстроген или эстроген/прогестин, может негативно повлиять на некоторые заболевания/состояние. В следующих случаях необходимо тщательное медицинское наблюдение:

- эпилепсия;

- рассеянный склероз;

- тетания;

- мигрень(см. раздел "Особенности применения");

- астма;

- сердечная или почечная недостаточность;

- хорея;

- сахарный диабет(см. раздел "Особенности применения");

- заболевание печенки(см. раздел "Особенности применения");

- дислипопротеинемия(см. раздел "Особенности применения");

- аутоимунни заболевание, включая системную красную волчанку;

- ожирение;

- артериальная гипертензия(см. раздел "Особенности применения");

- эндометриоз;

- варикозное расширение вен;

- тромбофлебит(см. раздел "Особенности применения");

- нарушение свертывания крови(см. раздел "Особенности применения");

- мастопатия;

- миома матки;

- герпес беременных;

- депрессия(см. раздел "Особенности применения");

- хронические зажигательные заболевания кишечнику(болезнь Крона, язвенный колит, см. раздел "Побочные реакции").

Медицинское обследование

Перед началом или возобновлением применения препарата Белара® необходимо собрать полный личный и семейный анамнез пациентки, провести клинический обзор и исключить беременность. Следует измерять артериальное давление и провести физическое обследование, обращая внимание на противопоказание(чудес раздел "Противопоказания") и предупреждения, описанные в этом разделе. При приеме препарата Белара® эту процедуру следует повторять ежегодно. Регулярное медицинское обследование необходимо также потому, что противопоказание(например транзиторная ишемическая атака) или факторы риска(например личный или семейный анамнез тромбоза вен или артерий) могут впервые появиться на фоне приема перорального контрацептива. Медицинское обследование включает измерение артериального давления, обследования молочных желез, живота, внутренних и внешних половых органов, мазок из шейки матки и проведения соответствующих лабораторных анализов.

Женщину необходимо предупредить о возникновении венозных и артериальных тромбозов, в том числе при применении препарата Белара® сравнительно с другими КГК, симптомами ВТЕ и ATE, известными факторами риска, и что необходимо делать в случае подозрения на тромбоз.

Женщина должна внимательно прочитать инструкцию для медицинского применения лекарственного средства и следовать отмеченным рекомендациям. Частота и вид обзоров должны основываться на разработанных практических рекомендациях с их адаптацией для каждой конкретной женщины.

Стоит поинформировать женщину о том, что прием пероральных контрацептивов не защищает от ВИЧ инфекцию(СПИДУ), а также от других заболеваний, которые передаются половым путем.

Снижение эффективности

Пропущенный прием таблетки(см. раздел "Нерегулярный прием таблеток"), блюет или кишечные расстройства, включая диарею, длительный прием некоторых сопутствующих лекарственных препаратов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), или в очень редких случаях − нарушения обмена веществ могут уменьшить контрацептивную эффективность препарата.

Влияние на контроль менструального цикла

Прорывные кровотечения и незначительные кровъянисти выделения

Применение всех пероральных контрацептивов может приводить к влагалищным кровотечениям(прорывных кровотечений и незначительных кровъянистих выделений), особенно в течение первых циклов приема препарата. Поэтому медицинскую оценку нерегулярных циклов следует проводить только после периода адаптации, что длится около три цикла. Если на фоне приема препарата Белара® постоянно наблюдаются или впервые появляются прорывные кровотечения, хотя раньше цикл был регулярным, следует провести обследование с целью исключения беременности или заболеваний. После исключения беременности или заболевания можно продолжить прием препарата Белара® или перейти на применение другого препарата.

Межменструальные кровотечения могут быть признаком снижения контрацептивной эффективности(см. раздел "Нерегулярный прием таблеток", "Рекомендации в случае блюет", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Отсутствие кровотечения отмены

Как правило, через 21 день приема препарата возникает кровотечение отмены. Иногда, особенно в течение первых месяцев приема препарата, кровотечение отмены может отсутствовать. Тем не менее, это не обязательно говорит о снижении контрацептивного эффекта. Если кровотечение отсутствует после одного цикла приема, в течение которого пациентка не забывала принимать таблетки, семидневный период перерыва в приеме таблеток не продлевался, у пациентки не было блюет или диареи, то оплодотворение яйцеклетки является маловероятным и прием препарата Белара® можно продолжить. Если к первому отсутствию кровотечения отмены прием препарата Белара® происходил с нарушением инструкции или отсутствие кровотечения отмены наблюдается в течение двух циклов, следует исключить беременность до того, как продолжить прием препарата.

Совместно с препаратом Белара® не следует принимать лекарственные препараты растительного происхождения, которые содержат зверобоя продырявленный(Hypericum perforatum) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Повышение АЛТ

Во время клинических испытаний с пациентами, которые получали лекарственные средства для лечения инфекций вирусного гепатита С, что содержат омбітасвір/паритапревір/ритонавір и дасабувир из рибавирином или без него, было выявлено повышение трансаминазы(АЛТ) больше, чем в 5 разы, выше верхнего предела нормы. Это происходило со значительно большей частотой у женщин, которые использовали лекарственные средства, которые содержат етинилестрадиол, так и как комбинированные гормональные контрацептивы(КГК) (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Лекарственное средство содержит лактозу моногидрат. Пациенткам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать данный препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Препарат противопоказан для применения в период беременности. К началу приема препарата следует исключить беременность. Если беременность возникла на фоне применения препарата Белара®, следует немедленно прекратить прием препарата. В ходе обширных эпидемиологических исследований доказательств того, что прием естрогенив в комбинации с другими прогестагенами в дозах, похожих с такими, которые содержатся в препарате Белара®, при неумышленном применении противозачаточных таблеток на ранних сроках беременности приводил к тератогенным или фетотоксичних эффектов, получено не было. Хотя исследования на животных выявили токсичное влияние на репродуктивную функцию(см. раздел "Данные доклинических исследований безопасности"), данные, собранные в 330 беременных женщин, не выявили никакого эмбриотоксического действия хлормадинону ацетата на плод.

Повышенный риск ВТЕ в послеродовом периоде следует учитывать при возобновлении применения препарата Белара® (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Кормление груддю.

Естрогени могут влиять на лактацию, а именно − приводить к снижению количества и изменять состав грудного молока. Малые количества контрацептивных стероидов та/або их метаболитив могут проникать в грудное молоко и влиять на ребенка, потому не следует применять препарат Белара® в период кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Нет данных, которые свидетельствуют о том, что комбинированные пероральные контрацептивы оказывают негативное влияние на способность руководить автомобилем и механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозирование таблеток, покрытых пленочной оболочкой

1 таблетку, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать ежедневно в одно и то же время(преимущественно вечером) в течение 21 дня подряд, потом следует сделать семидневный перерыв в приеме таблеток; через 2-4 дни после приема последней таблетки, покрытой пленочной оболочкой, возникнет кровотечение отмены, подобное менструальному кровотечению. После окончания семидневного перерыва следует приступить к приему препарата Белара® из следующей пачки, независимо от того, прекратилось кровотечение или нет.

Таблетку, покрытую пленочной оболочкой, замеченную соответствующим днем недели, следует вытянуть из блистерной упаковки и проглотить полностью, при необходимости запив небольшим количеством воды. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать ежедневно, следуя за направлением, указанным стрелкой.

Начало приема таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Если гормональные контрацептивы раньше не применяли(в течение последнего менструального цикла)

Первую таблетку, покрытую пленочной оболочкой, следует принять в первый день естественного цикла женщины, то есть в первый день следующего менструального кровотечения. Если первая таблетка принята в первый день менструации, контрацептивное действие препарата начинается с первого дня приема и длится в течение семидневного перерыва в приеме таблеток.

Первая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, также может быть принята на 2-5-й день менструации, независимо от того, прекратилось кровотечение или нет. В этом случае в течение первых семи дней приема необходимо использовать дополнительные барьерные методы контрацепции.

Если менструация началась больше пять дней тому, женщине следует рекомендовать подождать началу следующей менструации, чтобы приступить к приему препарата Белара®.

Переход от другого гормонального контрацептива к приему препарата Белара®

Переход от другого комбинированного перорального контрацептива

Женщине следует начать прием препарата Белара® на следующий день после семидневного перерыва в приеме таблеток или приема таблеток-плацебо из упаковки ранее используемого комбинированного перорального контрацептива.

Переход от препаратов, которые содержат только прогестаген("мини - пили")

Первую таблетку препарата Белара® необходимо принять на следующий день после приема последней таблетки, которая содержит только прогестаген. В течение первых семи дней необходимо использовать дополнительные барьерные методы контрацепции.

Переход от гормональных контрацептивных инъекций или контрацептивного импланта

Прием препарата Белара® можно начать в день удаления импланта или в день сначала запланированной инъекции. В течение первых семи дней необходимо использовать дополнительные барьерные методы контрацепции.

После непроизвольного или медицинского аборта в И триместре

Прием препарата Белара® можно начать сразу же после непроизвольного или медицинского аборта в И триместре. В этом случае нет необходимости в применении дополнительных мероприятий контрацепции.

После родов, непроизвольного или медицинского аборта в ІІ триместре

После рождения ребенка женщины, которые не кормят груддю, могут начать прием препарата на 21-28 день после родов. В этом случае нет необходимости в применении дополнительных барьерных методов контрацепции.

Если прием препарата был начат больше чем через 28 дни после родов, следует использовать дополнительные барьерные методы контрацепции в течение первых семи дней.

Если у женщины уже был половой акт, следует исключить наличие беременности или подождать началу следующего менструального цикла, прежде чем начать прием препарата.

Кормление груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю")

Женщинам, которые кормят груддю, не рекомендуется принимать препарат Белара®.

После прекращения приема препарата Белара®

После прекращения приема препарата Белара® текущий цикл может продлится приблизительно на 1 неделю.

Нерегулярный прием таблеток

Если пациентка забыла принять таблетку, но приняла ее в течение следующих 12 часы, дополнительных мероприятий контрацепции не нужно. Пациентка должна продолжить прием препарата в обычном режиме.

Если пациентка забыла принять таблетку, но приняла ее больше чем через 12 часы, контрацептивная защита может быть снижена. В случае пропуска таблетки следует действовать, руководствуясь такими двумя основными правилами:

1. Никогда нельзя прерывать прием таблеток больше чем на 7 дни.

2. Семидневный перерыв в приеме таблеток необходим для достижения достаточного притеснения оси гипоталамус-гипофиз-яичник.

Последнюю(забытую) таблетку следует принять немедленно, даже если это значит, что необходимо принять 2 таблетки одновременно. Другие таблетки следует принимать как обычно. В течение следующих 7 дни необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции, например презервативы. Если прием таблеток был пропущен в течение 1-й недели цикла, а в течение 7 дней до пропущенных таблеток был половой акт(включая семидневный перерыв в приеме таблеток), следует учитывать вероятность развития беременности. Чем большее количество таблеток были пропущены и чем ближе за сроками они были к обычному перерыву в приеме таблеток, тем высшая вероятность беременности.

Если в этой упаковке осталось менее 7 таблеток, сразу же после окончания приема таблеток из используемой пачки следует начать принимать таблетки из новой упаковки препарата Белара®, то есть не должно быть перерывы между двумя упаковками. Вероятно, обычного кровотечения отмены не возникнет, пока не закончатся таблетки из второй упаковки; однако во время приема таблеток из новой упаковки возможное появление прорывной или мажучеи кровотечения. Если кровотечения отмены не возникнет после окончания приема таблеток из второй упаковки, следует сделать тест на беременность.

Рекомендации в случае блюет или диареи

Если блюет или сильная диарея возникла в течение 4 часов после приема таблетки, всасывания препарата может быть неполным, следовательно, надежность контрацепции не может быть гарантирована. В этом случае следует действовать в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделе "Нерегулярный прием таблеток"(см. выше). Следует продолжить прием препарата Белара®.

Как отсрочить кровотечение отмены

Чтобы отсрочить кровотечение, женщина должна продолжить прием таблеток из следующей упаковки препарата Белара®,, не делая перерыва. Продолжать прием таблеток можно по желанию, пока не закончатся таблетки из второй упаковки. Во время приема таблеток из второй упаковки возможное появление незначительных кровяных выделений или прорывного кровотечения. После обычного семидневного перерыва в приеме таблеток следует возобновить регулярный прием препарата Белара®. Чтобы перенести начало кровотечения на другой день недели, отличающийся от дня начала кровотечения по действующей схеме, женщине можно рекомендовать сократить следующий семидневный перерыв на желательное количество дней. Чем более короткий перерыв в приеме таблеток, тем высший риск отсутствия кровотечения отмены и прорывного кровотечения или незначительных кровъянистих выделений во время приема таблеток из следующей упаковки(так же, как и при отсрочке кровотечения).

Деть. Препарат не применять детям.

Передозировка.

Информация о серьезном токсичном действии препарата при передозировке отсутствует. Могут наблюдаться такие симптомы: тошнота, блюет, и особенно у молодых девушек − незначительные кровъянисти выделения из влагалища. Специфического антидота нет; проводить симптоматическую терапию. В редких случаях может быть необходимый контроль показателей водно-электролитного обмена и функции печенки.

Побочные реакции.

В ходе клинических исследований препарата Белара® было установлено, что самым частым побочными эффектами препарата(> 20 %) были прорывное кровотечение, незначительные кровъянисти выделения, головная боль и дискомфорт в участке молочных желез. Вероятность нерегулярных кровотечений снижается при длительном приеме препарата Белара®.

В рамках клинического исследования, проведенного с участием 1629 женщины, сообщали о следующих нежелательных реакциях, которые возникли после применения препарата Белара®.

Частота нежелательных побочных реакций определяется следующим образом:

очень частые: ≥1/10; частые: ≥1/100 -<1/10; нечастые: ≥1/1000 -<1/100; одиночные: ≥1/10000 - <1/1000; редкие: <1/10000.

Инфекции и инвазия :

нечастые: влагалищный кандидоз;

одиночные: вульвовагинит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования(включая цисты и полипы) :

нечастые: фиброаденома молочной железы.

Со стороны иммунной системы:

нечастые: гиперчувствительность к препарату, включая кожные аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания :

нечастые: изменения уровня липидов в крови, включая гипертриглицеридемию;

одиночные: увеличение аппетита.

Психические нарушения:

частые: подавленное настроение, раздраженность, раздражительность;

нечастые: уменьшение либидо.

Со стороны нервной системы:

частые: головокружение, мигрень(та/або обострение мигрени).

Со стороны органов зрения :

частые: нарушение зрения;

одиночные: конъюнктивит, непереносимость контактных линз.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения:

одиночные: внезапная потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны сосудов:

одиночные: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, циркуляторный коллапс, варикозное расширение вен, тромбоз вен, венозная тромбоэмболия(ВТЕ) или артериальная тромбоэмболия(АТЕ) *.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень частые: тошнота;

частые: блюет;

нечастые: боль в животе, вздутие живота, диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки :

частые: акнет;

нечастые: нарушение пигментации, хлоазма, аллопеция, сухость кожи, гипергидроз, выпадение волос;

одиночные: уртикарни высыпание, экзема, эритема, зуд, обострение псориаза, гипертрихоз;

редкие: узелковая эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани :

частые: ощущение тяжести;

нечастые: боль в спине, мышечные нарушения.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез :

очень частые: выделение из влагалища, дисменорея, аменорея;

частые: боль внизу живота;

нечастые: галакторея;

одиночные: увеличение молочных желез, меноррагия, предменструальный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения :

частые: утомляемость, отеки, увеличения массы тела.

Лабораторные данные:

частые: повышение артериального давления.

* чудес раздел "Описание отдельных побочных реакций"

Также, такие побочные реакции были связаны с применением етинилестрадиолу и хлормадинону в писляреестрацийному периоде: астения и аллергические реакции, не связанные с нарушениями со стороны иммунной системы.

Описание отдельных побочных реакций

При применении комбинированных пероральных контрацептивов, которые содержали етинилестрадиолу 0,03 мг и хлормадинону ацетату 2 мг, также сообщали о следующих побочных эффектах:

· известно, что применение комбинированных гормональных контрацептивов связано с повышенным риском венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку, тромбоз вен, эмболию легочной артерии. Этот риск более детально описан в разделе "Особенности применения".

· По данным некоторых исследований, длительное применение КГК повышает риск развития заболеваний желчевыводящих путей.

· В редких случаях после приема пероральных контрацептивов регистрировали случаи возникновения доброкачественных опухолей печенки, еще реже регистрировали злокачественные опухоли; в отдельных случаях эти опухоли были причиной внутрибрюшного кровотечения, которое угрожает жизни(см. раздел "Особенности применения").

· Обострение хронических зажигательных заболеваний кишечнику(болезни Крона, язвенного колита; см. раздел "Особенности применения").

Информация о других серьезных побочных эффектах, такие как рак матки или рак молочной железы, приведенная в разделе "Особенности применения".

Взаимодействия

Прорывные кровотечения та/або снижения контрацептивного действия может возникнуть в результате взаимодействия других лекарственных средств(индукторов ферментов) с пероральными контрацептивами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения. Это дает возможность осуществлять контроль за соотношением польза/риск лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С.

Препарат хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка. 21 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, в блистере; по 1 или 3 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Н- 1103, Будапешт, ул. Демреї, 19-21, Венгрия.