Мертенил

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МЕРТЕНІЛ

(MERTENIL®)

Состав

действующее вещество: розувастатин;

1 таблетка содержит розувастатину 5 мг, 10 мг или 20 мг, что эквивалентно 5,2 мг, 10,4 мг или 20,8 мг розувастатину кальция;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, магнию гидроксид, кросповидон, магнию стеарат; пленочная оболочка: спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол, тальк.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Мертеніл, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром приблизительно 5,5 мм С одной стороны таблетки есть гравировка "C33".

Мертеніл, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром приблизительно 7 мм С одной стороны таблетки есть гравировка "C34".

Мертеніл, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром приблизительно 9 мм С одной стороны таблетки есть гравировка "C35".

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Розувастатин. Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, который превращает 3-гидрокси-3-метилглютарилкоензим А в мевалонат, который является предшественником холестерина. Основным местом действия розувастатину является печенка - мишень действия препаратов, которые снижают уровень холестерина. Розувастатин повышает количество рецепторов ХС-ЛПНЩ на поверхности клеток печенки, усиливая увлечение и катаболизм ХС-ЛПНЩ, и подавляет синтез ХС-ЛПДНЩ в печенке, потому снижает общее количество частиц ХС-ЛПДНЩ и ХС-ЛПНЩ.

Фармакодинамічні свойства.

Известно, что розувастатин снижает повышенное содержание холестерина - ЛПНЩ(ХС-ЛПНЩ), общего холестерина и триглицеридов(ТГ), повышает содержимое ХС-ЛПВЩ, а также снижает содержимое аполипопротеину В(АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ и увеличивает уровень аполипопротеину AI(АпоА- I). Розувастатин снижает соотношение ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, общий ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и отношение АпоВ/АпоА- I.

Терапевтический эффект достигается в течение одной недели после начала лечения, через 2 недели достигается 90 % от максимально возможного эффекта. Обычно максимально возможный терапевтический эффект достигается через 4 недели и поддерживается на достигнутом уровне при дальнейшем применении препарата.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Максимальная концентрация розувастатину в плазме достигается приблизительно через

5 часы после перорального приложения. Абсолютная биодоступность представляет приблизительно 20 %.

Распределение. Розувастатин активно увлекается печенкой, которая является основным местом синтеза холестерина и переработки холестерина ЛПНЩ. Объем распределения розувастатину представляет приблизительно 134 л. Больше чем 90 % розувастатину связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм. Розувастатин поддается ограниченному метаболизму(приблизительно 10 %).

Розувастатин не является субстратом, который активно метаболизуеться ферментами системы цитохрома P450. CYP2C9 является основным изоферментом, который участвует в метаболизме, тогда как изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 привлечены в метаболизм меньшей мерой. Основные метаболити - N- десметил и лактонови метаболити. Метаболіт N- десметил приблизительно на 50 % менее активный, чем розувастатин. Лактонові метаболити фармакологически неактивные. Больше 90 % фармакологической активности относительно ингибування циркулирующей ГМГ-КоА-редуктази обеспечивается розувастатином, остальные - его метаболитами.

Выведение. Приблизительно 90 % от принятой дозы розувастатину выводится из организма в неизмененном состоянии через кишечник(включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), а часть, которая осталась, выводится в неизмененном виде почками. Приблизительно 5 % выделяется с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы(T½) представляет 19 часы и не изменяется при увеличении дозы препарата. Средняя геометрическая величина клиренса плазмы представляет приблизительно 50 л/час(коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ- КoA- редуктази, в процесс печеночного увлечения розувастатину привлечен мембранный переносчик холестерина через мембраны - транспортный протеин С органических анионов(OATP - C). Этот переносчик играет большую роль в выведении розувастатину печенкой.

Линейность. Системное действие розувастатину увеличивается пропорционально дозе препарата. Изменений фармакокинетичних параметров при приеме препарата несколько раз на сутки не отмечается.

Особенные группы пациентов

Возраст и пол. Не было выявлено клинически значимого влияния возраста и пола на фармакокинетику розувастатину.

Раса. Сравнительные исследования фармакокинетики показали увеличение в 2 разы среднего значения AUC и Cmax у пациентов монголоидной расы(японцы, китайцы, филипинци, вьетнамцы и корейцы) сравнительно с показателями у представителей европеоидной расы. У индусов было отмечено превышение приблизительно в 1,3 раза среднего значения AUC и Cmax. При этом анализ показателей фармакокинетики для всей исследуемой группы пациентов не выявил клинически значимых отличий в фармакокинетике препарата среди европейцев и темнокожих пациентов.

Почечная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности концентрация розувастатину или N- десметил метаболиту в плазме крови существенно не изменяется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина <30 мл/хв) наблюдалось повышение в 3 разы концентрации и в 9 разы повышения концентрации N- десметил метаболиту в плазме крови сравнительно со здоровыми добровольцами. Концентрация розувастатину в плазме крови у пациентов, которые находятся на гемодиализе, была приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность. Отсутствующие даны об увеличении системного действия розувастатину у лиц с оценкой 7 баллы или ниже за шкалой Чайлда - Пью. Однако у пациентов с оценкой 8 и 9 баллы за шкалой Чайлда - Пью было отмечено удлинение периода полувыведения(T½) приблизительно в 2 разы сравнительно с аналогичным показателем у пациентов с низшими показателями за шкалой Чайлда - Пью. Опыту применения препарата для лечения лиц с печеночной недостаточностью выше 9 баллы за шкалой Чайлда - Пью нет.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ- КoA- редуктази, включая розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLCO1B1(OATP1B1) та/або ABCG2(BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатину. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатину(AUC) повышена в сравнении с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипування в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатину.

Клинические характеристики

Показание

Лечение гиперхолестеринемии

Мертеніл назначают взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемиею(типа ІІа, за исключением семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемиею(типа IІb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств(например физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других липидознижуючих средств лечения(например аферезу ЛПНЩ) или в случаях, когда такая терапия недостаточно эффективна.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Мертеніл назначают для предотвращения значительным сердечно-сосудистым нарушением у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения(см. раздел "Фармакодинамика"), как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ препарата;

- заболевание печенки в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, со стойким повышением активности печеночных трансаминаз, а также повышением уровня любой трансаминазы в сыворотке крови больше чем в 3 разы относительно верхнего предела нормы;

- тяжелое нарушение функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв);

- миопатия;

- одновременный прием циклоспорина;

- период беременности и кормления груддю, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надежных средств контрацепции;

- наследственная непереносимость галактозы, лактазна недостаточность, глюкозо-галактозна мальабсорбция.

Назначение препарата в дозе 40 мг противопоказано пациентам с факторами, которые содействуют развитию миопатии/рабдомиолизу. Такие факторы включают:

- умеренно выраженные нарушения функции почек(клиренс креатинина < 60 мл/хв);

- гипотиреоз;

- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

- наличие в анамнезе миотоксичности на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази или фибратив;

- злоупотребление алкоголем;

- состояния, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатину в плазме крови;

- принадлежность к монголоидной расе;

- одновременный прием фибратив(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера увлечения ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатину с лекарственными средствами, которые подавляют эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатину в плазме крови и увеличения риска миопатии(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", таблицу 1).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения розувастатину и циклоспорина значения AUC розувастатину были в среднем приблизительно в 7 разы выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев(см. таблицу 1). Розувастатин противопоказанный пациентам, которые одновременно получают циклоспорин(см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующее приложение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатину(см. таблицу 1). В фармакокинетичному исследовании одновременное приложение 10 мг розувастатину и комбинированного лекарственного средства, которое содержало два ингибитора протеазы(300 мг атазанавиру/100 мг ритонавиру), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатину приблизительно в 3 и 7 разы соответственно. Одновременное применение розувастатину и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обмиркування коррекции дозы препарата Мертеніл, выходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", таблицу 1). Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Мертенілу не откорректирована.

Гемфіброзил и другие липидознижуючи средства

Одновременное применение розувастатину и гемфиброзилу приводило к росту AUC и Cmax розувастатину в 2 разы(см. раздел "Особенности применения").

Значительного фармакокинетичной взаимодействия из фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамична взаимодействие. Гемфіброзил, фенофибрат, другие фибрати и липидознижуючи дозы(> или уровни 1 г/сутки) ниацина(никотиновой кислоты) увеличивают риск развития миопатии при сопутствующем приложении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда их применяют отдельно. Доза розувастатину 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Езетиміб

Одновременное применение розувастатину в дозе 10 мг и езетимибу 10 мг пациентам с гиперхолестеринемиею приводило к росту AUC розувастатину в 1,2 раза(таблица 1). Нельзя исключать фармакодинамичной взаимодействия между розувастатином и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям(см. раздел "Особенности применения").

Антацидные препараты

Одновременное применение розувастатину с суспензиями антацидов, которые содержат алюминию и магнию гидроксид, приводит к уменьшению концентрации розувастатину в плазме крови приблизительно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 часы после препарата Мертеніл. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатину и эритромицину снижало AUC(0 - t) розувастатину на 20 %, а Cmax - на 30 %. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибуе и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредствованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом(ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом(ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия с лекарственными средствами, которые требуют коррекции дозы розувастатину

При необходимости применения препарата Мертеніл с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатину, дозу препарата Мертеніл нужно откорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата(AUC) вырастет приблизительно в 2 или больше раз, применение Мертенілу следует начинать с дозы 5 мг один раз на сутки. Максимальную суточную дозу препарата Мертеніл следует откорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатину не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сутки без применения лекарственных средств, которые взаимодействуют с препаратом; например, при применении из гемфиброзилом доза Мертенілу будет представлять 20 мг(увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир - 10 мг(увеличение в 3,1 раза), При одновременном приложении с циклоспорином - 5 мг(увеличение в 7,1 раза).

Таблица 1. Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатину(AUC; в порядке уменьшения величин) по опубликованным данным клинических исследований.

* Даны, представленные как изменение у х раз, являют собой соотношение между применением розувастатину в комбинации и отдельно. Даны, представленные в виде % изменения, являют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатину отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшения - ↓.

Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах розувастатину; в таблицы представленные наиболее значимое отклонение.

Влияние розувастатину на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина K

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, начало лечения розувастатином или постепенное повышение его дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К(например варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к повышению международного нормализованного соотношения(МЧС). Потом отмены розувастатину или уменьшения дозы МЧС может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МЧС.

Пероральные контрацептивы/ гормонозамисна терапия(ГЗТ)

Известно, что одновременное применение розувастатину и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC етинилестрадиолу и норгестрелу на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно принимают розувастатин и ГЗТ, потому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако известно, что такая комбинация широко применялась у женщин в клинических исследованиях и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Дигоксин.

По данным исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидієва кислота.

Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз может быть увеличен при сопутствующем применении фузидиевой кислоты из статинами. Механизм этого взаимодействия(фармакодимичний, фармакокинетичний или оба), пока неизвестен. Сообщалось о рабдомиолиз(включая летальные случаи) у пациентов, которые получали комбинацию.

Если лечение с помощью системной фузидиевой кислоты необходимо, лечение розувастатином должно быть прекращено в течение всего периода лечения фузидиевой кислотой(см. раздел "Особенности применения").

Лопінавір/ритонавир

Известно, что одновременное применение розувастатину и комбинированного препарата, который содержал два ингибитора протеазы(лопинавир 400 мг/ ритонавир 100 мг), здоровым добровольцам ассоциировалось с приблизительно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Сmax розувастатину соответственно. Взаимодействие розувастатину с другими ингибиторами протеазы не изучалось.

Деть

Исследования взаимодействия проводились лишь у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Влияние на почки

У пациентов, которые применяли розувастатин в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии(определенной за тестовой полоской), преимущественно канальцевой по происхождению и в большинстве случаев временной или прерывистой. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек. Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечали чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, которые принимают препарат в дозе 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и, редко, рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении любых доз розувастатину, а особенно при дозах больше 20 мг. При применении езетимибу в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолизу. Нельзя исключать фармакодинамичной взаимодействия(см. раздел "Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, частота сообщений о случаях рабдомиолизу, связанного с применением розувастатину, в постмаркетинговом периоде конура более высокой при дозе 40 мг. Есть сообщение о редких случаях имуноопосередкованой некротизирующей миопатии, что клинически проявляются стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкинази, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут быть необходимыми дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

Уровень креатинкинази(КК)

Уровень КК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут усложнять интерпретацию результатов. Если исходные ровные КК значительно повышены(> 5 разы выше ВМН), в течение 5-7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результат повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК больше чем в 5 разы превышает ВНМ, применения препарата начинать не следует.

Перед началом лечения

Мертеніл, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К таким факторам принадлежат:

- нарушение функции почек;

- гипотиреоз;

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

- наличие в анамнезе миотоксичности, на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази или фибратив;

- злоупотребление алкоголем;

- возраст > 70 годы;

- ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме(см. разделы "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика");

- одновременное применение фибратив.

У таких пациентов нужно сравнить риск и возможную пользу при применении препарата; также рекомендованный мониторинг состояния пациента. Не следует начинать лечения в случае значительно повышенных начальных уровней КК(> 5 разы выше ВМН).

В период лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о мышечной боли необъяснимого происхождения, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить ровные КК. Следует прекратить лечение, если ровные КК значительно повышены(> 5 × разы выше ВМН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни(даже если уровень КК ≤ 5 × ВМН). Если симптомы проходят и уровень КК возвращается к норме, Мертеніл или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктази можно попробовать применить опять, но в минимальных дозах и под надзором врача. Регулярный контроль уровня КК у пациентов без вышеуказанных симптомов не нужен. Известно об очень редких случаях имуноопосередкованой некротизирующей миопатии(ІОНМ) под время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ІОНМ является слабость проксимальных мышц и повышения уровня креатинкинази в сыворотке, которая хранится даже после прекращения применения статинив.

Повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, которые применяют другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, противогрибковыми средствами группы азола, ингибиторами протеазы и макролидними антибиотиками. Гемфіброзил повышает риск развития миопатии при сопутствующем приложении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, потому препарат Мертеніл не рекомендовано применять в комбинации из гемфиброзилом. Польза последующего изменения уровня липидов при применении розувастатину в комбинации из фибратами или ниацином нужно тщательным образом взвешивать в сравнении с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Одновременное применение препарата Мертеніл в дозе 40 мг и фибратив противопоказано(см. разделы "Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Побочные реакции").

Мертеніл нельзя применять совместимо с препаратами которые содержат фузидиеву кислоту или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевой кислотой. У пациентов, в которых применение фузидиевой кислоты считается необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода лечения фузидиевой кислотой. Сообщалось о рабдомиолиз у пациентов(в том числе летальные случаи), которые получали лечение в комбинации фузидиева кислота и статини(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий"). Пациентам необходимо немедленно обратиться к врачу, если они чувствуют любые симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности при касании.

Терапия статинами может быть повторно начата через 7 дни после последней дозы фузидиевой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходимая длилась системная терапия фузидиевой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместимого применения Мертенілу и фузидиевой кислоты следует рассматривать в каждом случае отдельно и под тщательным медицинским надзором.

Препарат Мертеніл не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, которые свидетельствуют о миопатии или возможности развития почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(таких как сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).

Влияние на печенку

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, препарат Мертеніл следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют в анамнезе заболевание печенки. Рекомендовано проверять биохимические показатели функции печенки перед началом применения препарата и через 3 месяцы лечения потому. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови больше чем втрое превышает верхний предел нормы, применения препарата Мертеніл следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печенки(преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) в период постмаркетингового наблюдения сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемиею, вызванной гипотиреозом или нефротичним синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а потом начинать лечение препаратом Мертеніл.

Известно о редких летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статини, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения препаратом Мертеніл развивается серьезное поражение печенки с клинической симптоматикой та/або гипербилирубинемией или желтухой, немедленно прекратите прием препарата. Если другие причины не выявлены, не возобновляйте лечения препаратом Мертеніл.

Раса

В известных исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной концентрации розувастатину у пациентов монголоидной расы сравнительно с показателями у европейцев. Для таких пациентов необходимая коррекция дозирования розувастатину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Фармакокинетика"). Для пациентов азиатской расы начальная доза Мертенилу должна быть 5 мг. Повышенная концентрация розувастатину в плазме была замечена у азиатских пациентов. Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, в которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц которые применяли розувастатин одновременно с разными ингибиторами протеазы в сочетании из ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Мертенил у пациентов из ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатину в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы Мертенілу у пациентов, которые получают ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатину не откорректирована(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Непереносимость лактозы

Препарат Мертеніл содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы противопоказано применять этот препарат.

Интерстициальная болезнь легких

Одиночные случаи интерстициальной болезни легких были зарегистрированы при применении некоторых статинив, особенно в случае долговременной терапии. К проявлениям этой болезни можно отнести диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего положения(усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальная болезнь легких, применения статинив нужно прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статини, повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинив, и потому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска(уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным керивництвами.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, при применении розувастатину наблюдался рост HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, в первую очередь у пациентов с высоким риском развития диабета.

В исследованиях было показано, что розувастатин как монотерапия не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников.

Необходимая осторожность в случае одновременного применения препарата Мертеніл и других лекарственных средств, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазолу, спиронолактону и циметидину.

Дети и подростки от 10 до 17 лет

Известно, что влияние розувастатину на рост, массу тела, ІМТ(индекс массы тела) и развитие вторичных половых признаков за Таннером у детей в возрасте от 10 до 17 лет оценивался лишь в течение одного года. После 52 недель исследуемого лечения ни одного влияния на рост, массу тела, ІМТ или половое дозревание выявлено не было. Опыт исследований применения препарата детям и подросткам ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатину(>1 год) на половое дозревание неизвестны.

Только специалист может назначать препарат детям. Перед началом терапии розувастатином у детей и подростков должна быть назначена стандартная диета при гиперхолестеринемии и пациенты должны придерживаться ии во время лечения.

Применение в период беременности или кормления груддю

Препарат Мертеніл противопоказан в период беременности и кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста во время приема препарата Мертеніл должны применять надежные средства контрацепции.

Беременность.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибування ГМГ-КоА-редуктази превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если пациентка забеременеет в период применения препарата, лечения препаратом Мертеніл следует немедленно прекратить.

Кормление груддю.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются лечения препаратом Мертеніл, следует рекомендовать воздержаться от кормления груддю. Данных относительно проникновения препарата в грудное молоко у человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Исследований, которые изучают влияние розувастатину на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводили. Однако, учитывая фармакодинамични свойства препарата, маловероятно, что Мертеніл будет оказывать влияние на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемичну диету, которой он должен придерживаться и во время лечения. Дозу препарата нужно подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями текущих общепринятых керивництв.

Мертеніл принимают перорально, в любое время дня, независимо от приема еды.

Таблетку не следует разжевывать или измельчать. Таблетку нужно глотать целой с небольшим количеством воды.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендованная начальная доза представляет 5 или 10 мг, перорально, 1 раз в сутки как для пациентов, которые раньше не применяли статини, так и для пациентов, которые к этому применяли другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Подбирая начальную дозу следует учитывать индивидуальный уровень холестерина в пациентов и риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также потенциальный риск развития побочных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели(см. раздел "Фармакодинамика"). Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при применении меньших доз(см. раздел "Побочные реакции"), окончательно титровать дозу до 40 мг следует лишь для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений(в частности у пациентов с семейной гиперхолестеринемиею), в которых не удалось достичь желательного результата при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным надзором специалиста(чудес раздел "Особенности применения"). В начале применения препарата в дозе 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.

Предотвращение нарушением со стороны сердечно-сосудистой системы

В исследовании снижения риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг на сутки(см. раздел "Фармакодинамика").

Пациенты пожилого возраста

Рекомендованная начальная доза для пациентов возрастом свыше 70 лет представляет 5 мг(см. раздел "Особенности применения"). Другая коррекция дозы, учитывая возраст не нужна.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не нужна.

Рекомендованная начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести(клиренс креатинина <60 мл/хв) представляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказанная пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применения препарата Мертеніл противопоказано в любых дозах(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушениями функции печенки

У пациентов с нарушениями печенки, которые оценивались в 7 или меньше баллы за шкалой Чайлда-П'ю, повышения системной экспозиции розувастатину не наблюдалось. Однако в лица с нарушениями в 8 и 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю системная экспозиция росла(см. раздел "Фармакокинетика"). Таким пациентам следует проводить оценку функции почек(см. раздел "Особенности применения"). Опыт применения препарата пациентам с показателем 9 баллы или больше за шкалой Чайлда-П'ю отсутствует. Мертеніл противопоказанный пациентам с заболеваниями печенки в активной стадии. (см. раздел "Противопоказания").

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения представляет 5 мг; доза 40 мг таким пациентам противопоказанная.

Генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатину(см. раздел "Фармакокинетика"). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата Мертеніл.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии

Рекомендованная начальная доза для пациентов с факторами риска к развитию миопатии представляет 5 мг(см. раздел "Особенности применения").

Доза 40 мг противопоказанная некоторым из таких пациентов(см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующее приложение

Розувастатин является субстратом для разных транспортных белков(например OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии(включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме розувастатину вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатину в плазме через взаимодействие с этими транспортными белками(например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавиру из атаназавиром, лопинавиром та/або типранавиром; см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). При возможности следует рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуацииях, когда одновременного применения этих лекарственных средств вместе с розувастатином избежать невозможно, необходимо взвесить все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательным образом подбирать дозу розувастатину(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть

Применение препарата детям должно проводить лишь специалист.

Применяют детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет(мальчики на стадии развития ІІ и выше за Таннером и девушки, в которых менструации начались по меньшей мере год назад).

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гиперхолестеринемиею представляет от 5 мг до 20 мг один раз на сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимости препарата, придерживаясь рекомендаций относительно лечения детей(см. раздел "Особенности применения"). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемичну диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах больше 20 мг в этой популяции не исследовалось.

Таблетки по 40 мг не применяют детям.

Деть в возрасте до 10 лет.

Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением препарата у небольшого количества пациентов(в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею. Не рекомендовано применение препарата Мертеніл детям в возрасте до 10 лет.

Передозировка

Специфического лечения при передозировке нет. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию. Следует контролировать функцию печенки и ровные КК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Побочные реакции

Побочные реакции, которые наблюдаются при применении розувастатину, обычно слабо выражены и временные.

Со стороны крови и лимфатической системы : тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Эндокринные расстройства: сахарный діабет1.

Психические расстройства: депрессия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение; полиневропатия, потеря памяти; периферическая невропатия, расстройства сна(в том числе бессонница и ночные кошмары);

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : кашель, одышка

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, тошнота, боль в животе; панкреатит; диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных трансаминаз; желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : зуд, сыпь и крапивница; синдром Стівенса-Джонсона.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани : миалгия; миопатия(в том числе миозит) и рабдомиолиз; артралгия; нарушение со стороны сухожилий, иногда усложненные разрывами

имуноопосередкована некротизирующая миопатия.

Со стороны почек и сечевидильной системы : гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : гинекомастия.

Общие расстройства и состояние места введения : астения; отек.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, частота побочных реакций зависит от дозы.

1Частота зависит от наличия факторов риска(уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышения уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Влияние на почки

У пациентов, которые применяли розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождение(определенной с помощью тестовой полоски). Изменения содержимого белка в моче от нуля или следов к значению "++" или больше зарегистрированы в <1% пациентов, которые принимали препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и приблизительно 3% пациенты при применении дозы розувастатину 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от нуля или следов к "+" наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. На сегодня не выявлено причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. Гематурия наблюдалась у пациентов, которые применяли розувастатин, но даны о низкой частоте ее развития.

Влияние на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия(в том числе миозит) и редко, рабдомиолиз, с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз розувастатину, а особенно при применении доз > 20 мг. О редких случаях рабдомиолизу, что иногда ассоциировали с почечной недостаточностью, сообщалось при применении розувастатину, а также других статинив.

У пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабо выраженным, бессимптомным и временным. Если ровные КК повышены(более чем в 5 разы от верхнего предела нормы(ВМН)), лечение следует прекратить(см. раздел "Особенности применения").

Влияние на печенку

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабо выраженным, бессимптомным и временным. При применении розувастатину также отмечалось повышение уровней HbA1c.

На фоне применения некоторых статинив отмечались такие нежелательные явления:

- расстройство половой функции;

- отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном приложении(см. раздел "Особенности применения").

Частота сообщений о рабдомиолиз, серьезные нарушения со стороны почек и печенки(преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) была больше при применении препарата в дозе 40 мг.

Постмаркетинговый опыт применения

Кроме вышеупомянутого, в постмаркетинговом периоде применения розувастатину была идентифицирована такая нежелательная реакция, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка в писляреестрацийному периоде сообщалось о нарушении когнитивных функций(например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, ухудшение памяти, спутывание сознания), которые ассоциируются с применением статинив. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых идет речь в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят потом отмены статинив, а также имеют разное время до появления симптомов(от 1 дня до лет) и к исчезновению симптомов(медиана - 3 недели).

Деть

Повышение уровня креатинкинази >10 разы выше ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном исследовании при участии детей и подростков в сравнении с взрослыми(см. раздел "Особенности применения"). Однако профиль безопасности розувастатину у детей и подростков был подобным такому у взрослых.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влияния света. Для лекарственного средства не нужны специальные температурные условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Н- 1103, Будапешт, ул. Демреї, 19-21, Венгрия.