Агрелид

Инструкция по применению

Состав

действующее вещество: анагрелид;

1 капсула содержит анагрелиду 0,5 мг в форме анагрелиду гидрохлорида моногидрату;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, магнию стеарат;

состав капсулы : кремнию диоксид, натрию лаурилсульфат, титану диоксид(Е 171), вода очищенная, желатин.

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

белого или почти белого цвета непрозрачные капсулы из твердого желатина, размер № 4, с надписью черного цвета "0, 5 mg" на капсуле и крышечке. Капсулы заполнены белого или почти белого цвета гранулами.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Анагрелід. Код АТХ L01X X35.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Агрелід - специфическое средство, которое влияет на снижение количества тромбоцитов в периферической крови.

При пероральном применении анагрелид вызывает дозозависимое и оборотное снижение количества тромбоцитов в периферической крови. Механизмы, с помощью каких анагрелид предопределяет снижение количества тромбоцитов, до сих пор изучаются.

Данные клинических исследований свидетельствуют, что анагрелид ингибуе гипердозревания мегакариоцитов, при этом это явление является дозозависимым. В образцах крови, полученных от здоровых добровольцев, которые применяли анагрелид, наблюдались нарушения постмитотической фазы развития мегакариоцитов, уменьшения их размеров и плоидности. В терапевтических дозах анагрелид не приводит к существенному изменению количества лейкоцитов, делает слабое клинически незначащее снижение количества эритроцитов.

Анагрелід ингибуе фосфодиэстеразу III циклического АМФ. Ингибиторы фосфодиэстеразы III циклического АМФ могут вызывать снижение агрегации тромбоцитов. Однако значительное снижение агрегации тромбоцитов наблюдается при применении высших доз, чем это необходимо для снижения количества тромбоцитов. Применение анагрелиду не приводит к существенному изменению таких параметров как время свертывания крови и продолжительность жизни тромбоцитов, не изменяется при этом и морфология костного мозга. Применение анагрелиду не влияет на артериальное давление, частоту пульса, показатели анализа мочи и ЭКГ.

Фармакокинетика.

При пероральном поступлении анагрелиду в организм он быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. 76 % содержимому капсулы всасывается в кишечнике.

При пероральном поступлении анагрелиду в дозе от 0,5 до 2,0 мг сдерживается линейность параметров фармакокинетики. При применении дозы анагрелиду в 0,5 мг натощак время полужизни препарата в плазме крови представляет 1,3 часы. Согласно этим данным, оптимальным можно учитывать применение препарата от 2 до 4 раз на сутки.

При многократном принятии анагрелид не накапливается в плазме крови. Препарат быстро поддается метаболизму, основной метаболит выводится с мочой в течение 24 часов, менее 1 % выделяется в неизменном виде.

Одновременное употребление еды замедляет всасывание препарата из желудочно-кишечного тракта. Поэтому при применении анагрелиду с едой или после нее он дольше определяется в крови, чем при применении натощак. При применении дозы анагрелиду в 0,5 мг после употребления еды отмечается умеренное снижение биодоступности в среднем на 14 %, при этом время полужизни в плазме крови слегка повышалось до 1,8 часа.

Фармакокінетичні исследования с одноразовым приложением 1 мг анагрелиду у больных с тяжелой степенью почечной недостаточности(клиренс креатинина < 30 мл/хв) не обнаруживали значительных изменений фармакокинетичних параметров.

Фармакокінетичні исследования с одноразовым приложением 1 мг анагрелиду у больных со средней степенью печеночной недостаточности свидетельствуют об увеличении периода полувыведения препарата в 8 разы.

Клинические характеристики

Показание

Лечение тромбоцитемии у пациентов с миелопролиферативними заболеваниями с целью уменьшения количеству тромбоцитов, снижения риска возникновения тромбоза и ограничения ассоциируемых симптомов, включая тромбогеморагични явления(хронические формы заболевания).

Противопоказание

Повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата.

Средняя или тяжелая степень печеночной недостаточности(повышение уровня трансаминаз в свыше 5 раз выше нормы).

Средняя или тяжелая степень почечной недостаточности(клиренс креатинина < 50 мл/хв).

Препарат не применять для лечения острых, угрожающих для жизни осложнений тромбоцитоза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Анагрелід - ингибитор фосфодиэстеразы III. Не рекомендуется одновременное применение анагрелиду с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как: милринон, еноксимон, амринон, олпринон и цилостазол. Флувоксамін и омепразол могут негативно влиять на клиренс анагрелиду. В рекомендованных дозах препарат может усиливать действие других лекарственных средств, которые подавляют или модифицируют функцию тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты. У некоторых пациентов с истинной тромбоцитемиею, которые одновременно лечились ацетилсалициловой кислотой и анагрелидом, возникали случаи массивных кровотечений. К началу одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и анагрелиду нужно оценить потенциальный риск развития геморагий.

Исследование фармакокинетики при совместимом применении анагрелиду из варфарином и дигоксином не выявили взаимодействия между этими препаратами.

Во время клинических исследований чаще всего применяли вместе с анагрелидом следующие препараты: ацетаминофен, фуросемид, препараты железа, ранитидин, гидроксисечевину, аллопуринол. Клинических проявлений взаимодействия отмеченных препаратов из анагрелидом не было выявлено. Из практики известно, что сукральфат может препятствовать всасыванию анагрелиду в желудочно-кишечном тракте.

Одновременное применение анагрелиду у пациентов вместе с флеботомиею было эффективно, как и у пациентов, которые получали другую комбинированную терапию анагрелидом из гидроксисечевиной, аспирином, интерфероном и алкилуючими агентами.

Особенности применения

Печеночная недостаточность. При легких степенях функциональных нарушений печенки необходимо постоянно контролировать функцию печенки с целью своевременного выявления признаков гепатотоксичности и кардиотоксичности.

Пациентам со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности анагрелид противопоказанный.

Почечная недостаточность. Потенциальный риск и преимущества от применения анагрелиду пациентам с почечной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением терапии анагрелидом.

Мониторинг. Применение препарата нуждается тщательного надзора за пациентом, включая анализ крови(гемоглобин, лейкоциты и тромбоциты), оценку функции печенки(АЛТ и АСТ) и почек(сывороточный креатинин и мочевина).

Проведение терапии анагрелидом у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, с функциональными нарушениями печенки должен происходить под постоянным надзором медицинских работников.

Тромбоциты. В течение 4-х суток после прекращения приема препарата количество тромбоцитов начинает увеличиваться и до 10-14-го дня возвращается до уровня, который был к началу лечения.

Анагрелід не следует назначать для лечения острых и таких, которые угрожают жизни, осложнений тромбоцитоза.

Сердечно-сосудистая система. Наблюдались случаи кардиомегалии и сердечной недостаточности.

Анагрелід следует применять пациентам любого возраста с заболеваниями или подозрением на заболевание сердечно-сосудистой системы только тогда, если выгода превышает потенциальный риск.

Больным сердечно-сосудистыми заболеваниями перед назначением лечения анагрелидом необходимо провести кардиологическое обследование(электрокардиограмма и эхокардиограмма), а также проводить обследование во время лечения в связи с позитивным ионотропним эффектом анагрелиду и возможными сердечно-сосудистыми эффектами, которые включают вазодилатацию, тахикардию, ощущение сердцебиения, застойную сердечную недостаточность.

Пациенты пожилого возраста. Разницы в дозировании препарата, профиля и частоте побочных явлений между пациентами пожилого возраста(от 65 лет) и младшими пациентами выявлено не было.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с урожденной галактоземиею; синдромом мальабсорбции глюкозы или галактозы или дефицитом лактазы нельзя принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю

Исследования из безопасности и эффективности препарата у беременных и женщин, которые кормят груддю, не проводили. Применение анагрелиду беременным женщинам не рекомендуется.

Если женщина применяет анагрелид в период беременности или забеременеет в период применения препарата, ее следует предупредить о риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые принимают анагрелид, следует применять контрацептивы.

Неизвестно, или проникает анагрелид из организма матери, которая кормит груддю, в молоко, потому учитывая опасность препарата для ребенка, если существует необходимость применения препарата в период кормления груддю, следует прекратить грудное кормление.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и другими приборами больным, в которых во время применения лекарственного средства возникают головокружение, нарушение зрения и тому подобное.

Способ применения и дозы

Агрелід применять перорально.

Лечение следует начинать под постоянным медицинским надзором.

Рекомендованная начальная доза анагрелиду представляет 0,5 мг 4 разы на сутки или 1,0 мг 2 разы на сутки. Эту дозу следует поддерживать в течение 1 недели. Через 1 неделю дозу можно изменять индивидуально, дозу надо доводить до минимальной эффективной, которая будет достаточной для снижения/поддержания количества тромбоцитов на уровне ниже 600×109/л, а в идеале - на уровне от 150×109/л до 400×109/л.

Увеличение дозы препарата не должно превышать 0,5 мг на сутки в течение 1 недели. Максимальная разовая доза препарата не должна превышать 2,5 мг. Максимальная суточная доза, которая применялась в период клинических исследований препарата, представляла 10 мг/сутки.

В первую неделю лечения измерения количества тромбоцитов следует проводить каждые 2 дни, дальше, как минимум, каждая неделя до момента достижения постоянной дозы. Как правило, уменьшение количеству тромбоцитов наблюдается в течение 14-21 дня от начала лечения и в большинстве пациентов адекватный результат лечения наблюдается и поддерживается с применением дозы 1-3 мг/сутки.

Специальных рекомендаций относительно дозирования для пациентов пожилого возраста нет.

Перед началом лечения больных с легкой степенью печеночной недостаточности следует взвесить риск и пользу такого лечения. Начинать лечение больных с легкой степенью печеночной недостаточности рекомендуется из дозы 0,5 мг/сутки, которые надо поддерживать по меньшей мере в течение недели под тщательным надзором сердечно-сосудистой системы. Повышать дозу больше чем на 0,5 мг на неделю не следует.

Деть

Безопасность и эффективность анагрелиду у детей не была установлена. Мієлопроліферативні заболевания является редкостью у педиатрических больных и лишь ограничены данные по этой группе. В открытом исследовании, которое проводили с участием 17 педиатрические пациенты в возрасте от 7 до 14 лет и 18 взрослые пациенты(67 % из которых были пациенты пожилого возраста в возрасте от 65 лет) с эссенциальной тромбоцитемиею, было показано, что дозы и нагрузки на единицу массы тела, Cmax и AUC анагрелиду были ниже у детей/подростков сравнительно с взрослыми(Cmax 48 %, AUCt 55 %).

Анагрелід следует использовать для этой группы пациентов с осторожностью.

Те фармакокинетични расхождения между взрослыми и младшими пациентами, которые следует ожидать при применении пациентам с эссенциальной тромбоцитемиею, не требуют корректировки дозы.

Передозировка

Отмечались небольшое количество случаев передозировки анагрелиду, симптомы включали синусовую тахикардию и блюет.

Терапия в случаях передозировки.

Специфического антидота к анагрелиду не существует. В случае передозировки больной должен быть под тщательным медицинским надзором. Необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови. При передозировке применения препарата следует прекратить, пока количество тромбоцитов не придет в норму.

Анагрелід при применении в дозах, выше рекомендованных, вызывал снижение артериального давления с периодической гипотензией. Доза анагрелиду в 5 мг может привести к снижению артериального давления, которое сопровождается головокружением.

Побочные реакции

Анагрелід в низких дозах переносится хорошо. Большинство случаев косвенного действия бывают слабые и преходящие, при этом не нуждается специфического лечения для их устранения.

Побочные реакции у больных с миелопролиферативними заболеваниями разной этиологии имеют практически одинаковый характер и частоту. Большинство побочных реакций бывают слабые и частота их снижается при продолженные терапии. Однако в некоторых случаях бывают и серьезные побочные реакции: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, кардиомегалия, полная блокада сердца, мерцания передсердь, нарушения мозгового кровообращения, перикардиты, инфильтрат в легких, пневмофиброз, легочная гипертензия, панкреатит, гастрит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, судорожные нападения. Частота возникновения побочных реакций увеличивается при увеличении дозы препарата.

Частота возникновения побочных реакций : очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(≥ 1/1000 к <1/100); редкие(≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редкие(<1/10000); частота неизвестна(не может быть определена по существующим данным).

Очень частые побочные реакции.

Общего характера: головная боль.

Частые побочные реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, тахикардия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, вздутие живота, блюет, абдоминальная боль.

Со стороны нервной системы: головокружения, парестезии.

Со стороны органов дыхания : одышка, фарингит, кашель, боль в груди.

Со стороны кожи и придатков : периферические отеки, сыпь.

Общего характера: астения, боль в спине, задержка жидкости, повышенная утомляемость.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем: анемия.

Нечастые побочные реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, геморагии, сердечно-сосудистые заболевания, сердечная недостаточность, вазодилатация, артериальная гипотензия или гипертензия, мигрень, фибрилляция передсердь, суправентрикулярна тахикардия, вентрикулярная тахикардия, синкопе.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: мелена, дисфагия, диспепсия, анорексия, панкреатит, желудочно-кишечные кровотечения, запор.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем: тромбоцитопения, кровоизлияния, лимфаденопатия, панцитопения, экхимоз, кровотечение, тромбозы.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, судороги мышц, артрит, боль в костях.

Со стороны нервной системы: депрессия, бессонница, спутывание сознания, раздраженность, амнезия, парестезии, гипестезия, сухость в рту, галлюцинации.

Со стороны метаболизма: снижение массы тела.

Со стороны органов дыхания : ринит, носовое кровотечение, синусит, пневмония, бронхит, диспноэ, гидроторакс.

Со стороны кожи и придатков : потливость, заболевание кожи, язвы на коже, аллопеция, нарушение пигментации кожи, зуд.

Со стороны органов ощущения : амблиопия, нарушение зрения и слуха, конъюнктивит, аномалии полей зрения, шум в ушах.

Со стороны мочеполовой системы: увеличение мочеотделения, гематурия, дизурия, недержание мочи, импотенция.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня энзимов печенки.

Общего характера: гриппоподобный синдром, случайные травмы, фотосенсибилизация, целлюлит, боль в груди, слабость, жар, лихорадка.

Инфекции: инфекции мочеполовой системы.

Редкие побочные реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, гидроперикардит, вазодилатация, постуральная гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит, гастрит, кровотечение из десен.

Со стороны нервной системы: сонливость, нарушение координации, дизартрия, мигрень.

Со стороны метаболизма: увеличение массы тела.

Со стороны органов дыхания : легочная гипертензия, инфильтрат в легких, плевральное потовыделение, аллергический альвеолит.

Со стороны кожи и придатков : сухость кожи.

Со стороны органов чувств : диплопия, тинитус.

Со стороны мочеполовой системы: никтурия, почечная недостаточность, тубулоинтерстициальний нефрит.

Общего характера: боль, увеличение уровня креатинина в крови.

Частота неизвестна.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 50 капсулы в флаконах.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Фармасайнс Інк./

Pharmascience Inc.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада/

6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.