Целебрекс®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЦЕЛЕБРЕКС®

(CELEBREX®)

Состав

действующее вещество: целекоксиб;

1 капсула содержит 200 мг целекоксибу;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; натрию лаурилсульфат; повидон; натрию кроскармелоза; магнию стеарат; желатин; титану диоксид(Е 171); шеллак; этанол безводен; спирт изопропиловий; спирт бутиловый; пропиленгликоль; аммиаку раствор концентрирован; железа оксид желт(Е 172).

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: непрозрачные тверди желатиновые капсулы от белого к почти белому цвету с нанесенными золотистыми чернилами линиями, что содержит надписи белым цветом "200" на корпусе и "7767" на крышечке.

Фармакотерапевтична группа.

Противовоспалительные и антиревматические средства. Коксиби. Код АТХ M01A H01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия. Целекоксиб имеет знеболювальни, противовоспалительные и жаропонижающие свойства. Считается, что механизм действия препарата Целебрекс® связан с ингибуванням синтезом простагландинов, преимущественно путем ингибування циклооксигенази- 2(ЦОГ2). Целекоксиб является мощным ингибитором синтеза простагландинов in vitro. Концентрации целекоксибу, которые были достигнуты во время терапии, вызывали эффекты in vivo.

Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль, в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза простагландинов, механизм его действия может быть предопределен снижением уровней простагландинов в периферических тканях.

Фармакодинамічні свойства.

- Тромбоциты. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев применения препарата Целебрекс® в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах до 600 мг 2 разы на сутки в течение периода до 7 дней(что превышает рекомендованные терапевтические дозы) не влияло на уменьшение агрегации тромбоцитов или удлинения времени свертывания крови. Из-за отсутствия влияния на тромбоциты Целебрекс® нельзя применять как заменитель аспирина для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Неизвестно, или влияет Целебрекс® на тромбоциты в плане повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботичних побочных реакций, связанных с применением препарата Целебрекс®.

- Задержка жидкости. Притеснение синтеза простагландина Е2(ПГE2) может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГE2 подавляет реабсорбцию воды в сборных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика.

Показатели влияния целекоксибу увеличиваются приблизительно пропорционально к дозе после применения 200 мг препарата 2 разы на сутки; при высших дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение показателей. Препарат характеризуется широким распределением и высоким уровнем связывания с белками. Целекоксиб метаболизуеться главным образом CYP2C9 с периодом полувыведения приблизительно 11 часы.

Абсорбция. Пиковые уровни целекоксибу в плазме крови достигаются приблизительно через 3 часы после перорального приложения. При применении препарата натощак в дозе до 200 мг 2 разы на сутки как максимальные уровни препарата в плазме крови(Cmax), так и площадь под фармакокинетичной кривой(AUC) приблизительно пропорциональные к дозе; при высших дозах значения Cmax и AUC увеличиваются сублинийно(см. раздел "Влияние приема еды"). Исследования абсолютной биодоступности препарата не проводили. При многократном приложении равновесное состояние достигается на пятый день или раньше. Фармакокінетичні параметры целекоксибу в группе здоровых добровольцев приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Кинетика распределения разовой дозы(200 мг) целекоксибу в здоровых добровольців1.

Vss/F - объем распределения в равновесном состоянии.

CL/F - плазменный клиренс.

- Влияние приема еды. При применении капсул препарата Целебрекс® с едой с высоким содержанием жиров пиковые уровни препарата в плазме крови наблюдались с задержкой приблизительно на 1-2 часы с повышением общей абсорбции(AUC) от 10 % до 20 %. При применении препарата натощак в дозах свыше 200 мг наблюдается сублинейное увеличение значений Cmax и AUC, что связывают с низкой растворимостью препарата в водной среде.

Одновременное применение препарата Целебрекс® с антацидами, которые содержат алюминий и магний, приводило к снижению концентраций целекоксибу в плазме крови со снижением показателя Cmax на 37 % и AUC на 10 %. Целебрекс® в дозах до 200 мг 2 разы на сутки можно принимать независимо от приема еды. Для улучшения всасывания высшие дозы(400 мг 2 разы на сутки) следует применять вместе с едой.

У здоровых взрослых добровольцев общее влияние при системном применении(AUC) целекоксибу не отличалось при проглатывании капсулы и при разведении ее содержимого в яблочном пюре. После приема содержимого капсулы с яблочным пюре не наблюдали никаких значимых изменений показателей Cmax, Tmax или t1/2(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение. У здоровых добровольцев при применении в клиническом диапазоне доз целекоксиб почти полностью связывается с белками(приблизительно на 97 %). Исследование in vitro доказывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и меньшей мерой - с α1-кислотным гликопротеином. Видимый объем распределения в состоянии равновесия представляет приблизительно 400 л, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Целекоксиб не демонстрирует подавляющего связывания с эритроцитами.

Выведение.

- Метаболизм. Метаболизм целекоксибу главным образом осуществляется с помощью CYP2C9. В плазме крови человека было выявлено 3 метаболити: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидний конъюгат. Эти метаболити не имеют активности относительно ингибування ЦОГ- 1 или ЦОГ- 2.

- Экскреция. Целекоксиб выводится главным образом путем печеночного метаболизма и лишь небольшое количество(менее 3 %) неизмененного препарата выводится с мочой и калом. После перорального применения однократной дозы препарата, меченого радиоизотопом, около 57 % дозы выводилось с калом и 27 % - с мочой. Основным метаболитом у мочи и кали была карбоновая кислота(73 % дозы), при этом в моче также оказывалось небольшое количество глюкурониду. Считается, что низкая растворимость препарата продлевает процесс абсорбции, которая делает период полувыведения(t1/2) более вариабельным. Эффективный период полувыведения представляет приблизительно 11 часы при условиях применения натощак. Клиренс плазмы крови представляет около 500 мл/мин.

Отдельные группы пациентов.

- Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста(свыше 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40 % более высокая и AUC - на 50 % более высокая сравнительно с такими у пациентов младшего возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC для целекоксибу является выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение преимущественно является следствием меньшей массы тела у женщин. В целом корректировать дозу пациентам пожилого возраста не нужно. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечения следует начинать с наименьшей рекомендованной дозы(см. раздел "Способ применения и дозы").

- Деть. В клиническом исследовании у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет и массой тела ≥ 10 кг с поражением одного или многих суставов или с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита оценивалась фармакокинетика равновесного состояния после применения целекоксибу в экспериментальной форме суспензии для перорального приложения. Фармакокінетичний популяционный анализ показал, что клиренс(неоткорректирован за массой тела) при пероральном применении целекоксибу растет менее чем пропорционально к увеличению массы тела, причем прогнозировалось, что у пациентов с массой тела 10 и 25 кг клиренс будет меньшим на 40 % и 24 % соответственно сравнительно с взрослым пациентом с ревматоидным артритом с массой тела 70 кг.

Применение капсул целекоксибу по 50 мг 2 разы на сутки пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела ≥ 12 и ≤ 25 кг и капсулы по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела > 25 кг должно обеспечить подобную концентрацию целекоксибу в плазме крови к той, которая наблюдалась во время клинического исследования, в котором была продемонстрирована не меньшая эффективность целекоксибу сравнительно с напроксеном в дозе 7,5 мг/кг 2 разы на сутки(см. раздел "Способ применения и дозы"). Исследований применения целекоксибу пациентам с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте до 2 лет или массой тела менее 10 кг не проводило и также не проводило исследования длительностью больше 24 недель.

- Расовая принадлежность. Учитывая результаты целевого анализа фармакокинетичних исследований, было сделано предположение, что значение AUC целекоксибу у представителей негроидной расы на 40 % выше, чем у представителей европеоидной расы. Объяснение и клиническая значимость этих результатов неизвестны.

- Нарушение функции печенки. Фармакокінетичне исследования у пациентов с легким(класс А за классификацией Чайлда−П'ю) и умеренным(класс В за классификацией Чайлда−П'ю) нарушением функции печенки показало, что AUC целекоксибу в равновесном состоянии повышается приблизительно на 40 % и 180 % соответственно сравнительно со здоровыми добровольцами группы контроля. Поэтому рекомендованную суточную дозу препарата Целебрекс® в капсулах следует уменьшить приблизительно на 50 % при применении пациентам с нарушением функции печенки умеренной степени тяжести(класс В за классификацией Чайлда−П'ю). Исследований у пациентов с тяжелым нарушением функции печенки(класс С за классификацией Чайлда−П'ю) не проводили. Применение препарата Целебрекс® у пациентов с тяжелым нарушением функции печенки не рекомендуется(см. раздел "Способ применения и дозы").

- Нарушение функции почек. Согласно результатам перекрестных исследований, AUC целекоксибу у пациентов с хронической почечной недостаточностью(скорость клубочковой фильтрации 35-60 мл/хв) была приблизительно на 40 % меньше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значимой связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксибу выявлено не было. Исследований у пациентов с острой почечной недостаточностью не проводили. Подобно другим нестероидным противовоспалительным препаратам(НПЗП), Целебрекс® не рекомендованный для применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(см. раздел "Побочные реакции").

Исследование взаимодействия лекарственных средств.

Исследование in vitro свидетельствуют, что целекоксиб не является ингибитором цитохрома P450 2C9, 2C19 или 3A4. Исследование іn vivo показали следующее.

- Аспірин. При применении НПЗП с аспирином степень их связывания с белками снижалась, хотя клиренс несвязанной формы НПЗП не изменялся. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Клинически значимые взаимодействия НПЗП с аспирином(см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Препараты лития. В исследовании, которое проводили с участием здоровых добровольцев, средние равновесные уровни лития в плазме крови повышались приблизительно на 17 % у тех пациентов, которые применяли 450 мг препарата лития 2 разы на сутки в комбинации с препаратом Целебрекс® в дозе 200 мг 2 разы на сутки, сравнительно с теми, кто применял только препарат лития(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Флуконазол. Одновременное применение флуконазолу в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к двукратному повышению концентрации целекоксибу в плазме крови. Такое повышение является следствием ингибування флуконазолом метаболизма целекоксибу, которое осуществляется изоферментом P450 2C9(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Другие лекарственные средства. Были проведенные исследования in vivo относительно изучения влияния целекоксибу на фармакокинетику та/або фармакодинамику глибуриду, кетоконазолу, метотрексату(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), фенитоину и толбутамиду, но клинически значимых взаимодействий выявлено не было.

Фармакогеноміка. У отдельных пациентов с генетическим полиморфизмом(гомозиготностью за CYP2C9*2 и полиморфизмом CYP2C9*3) наблюдается снижение активности CYP2C9, которая приводит к снижению ферментативной активности. Ограниченные даны, опубликованные в четырех отчетах, которые включали в целом 8 пациентов, гомозиготных за CYP2C9*3/*3, показали, что у этих пациентов системные уровни целекоксибу были в 3-7 разы более высокими сравнительно с пациентами с генотипами CYP2C9*1/*1 и *I/*3. Фармакокинетика целекоксибу у пациентов с другими полиморфизмами CYP2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и*11, не оценивалась. За расчетами, частота гомозиготного генотипа *3/*3 представляет от 0,3 % до 1,0 % для разных этнических групп(см. раздел "Способ применения и дозы").

В ходе вдвойне слепого рандомизированного контролируемого исследования(PRECISION; NCT00346216) комплексной безопасности для сердечно-сосудистой системы у пациентов с остеоартритом(ОА) и ревматоидным артритом(РА) с сердечно-сосудистыми заболеваниями или высоким риском их развития сравнивался целекоксиб из напроксеном и ибупрофеном. Пациенты были рандомизированы для получения начальной дозы 100 мг целекоксибу дважды на сутки, 600 мг ибупрофену трижды на сутки или 375 мг напроксену дважды на сутки с возможностью увеличения дозы при необходимости для лечения боли.

Для оценивания не меньшей эффективности(80 %) экспертами рабочей группы исследователей антитромбоцитарных препаратов(Antiplatelet Trialists' Collaboration, APTC) была определена первичная комбинированная конечная точка, которая включала у себя смерть через сердечно-сосудистые заболевания(включая смерть от кровоизлияний), нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт. Всем пациентам было назначено в открытом режиме езомепразол(20-40 мг) как гастропротектор. Рандомизация в группы лечения была стратифицирована за исходным уровнем применением низких доз аспирина.

Дополнительно проводилось 4-месячное исследование(PRECISION - ABPM) для оценивания влияния трех вышеупомянутых препаратов на артериальное давление, измеряемое во время амбулаторного мониторинга.

Целекоксиб в дозе 100 мг дважды на сутки сравнительно с напроксеном или ибупрофеном в соответствующих дозах отвечал предварительно определенным критериям не меньшей эффективности(p < 0,001 для не меньшей эффективности в обоих сравнениях) для вышеупомянутой комбинированной конечной точки, определенной APTC.

При анализе популяции пациентов с назначенным лечением в течение 30 месяцев смертность по всем причинам представляла 1,6 % в группе целекоксибу, 1,8 % в группе ибупрофену и 2,0 % в группе напроксену.

Поскольку увеличение дозы целекоксибу до 200 мг дважды на сутки состоялось у сравнительно небольшой части от общего количества пациентов, которые принимали целекоксиб(5,8 %), результаты исследования PRECISION не являются приемлемыми для определения относительной безопасности для сердечно-сосудистой системы применения целекоксибу в дозе 200 мг дважды на сутки сравнительно с ибупрофеном и напроксеном в соответствующих дозах.

В дополнительном исследовании PRECISION - ABPM при участии 444 пациентов, состоянием на четвертый месяц применения целекоксибу в дозе 100 мг дважды на сутки снижало среднесуточное значение систолического артериального давления на 0,3 мм рт. ст., тогда как применение ибупрофену и напроксену в соответствующих дозах повышало среднесуточное значение систолического артериального давления на 3,7 и 1,6 мм рт. ст. соответственно. Эти изменения привели к статистически и клинически значимой разнице в 3,9 мм рт. ст.(р =3D 0,0009) между целекоксибом и ибупрофеном и статистически незначащей разницы в 1,8(р =3D 0,119) мм рт. ст. между целекоксибом и напроксеном.

Клинические характеристики

Показание

Для симптоматического лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозивного спондилита(см. раздел "Особенности применения").

Для лечения острой боли у взрослых пациентов(см. раздел "Особенности применения").

Для лечения первичной дисменореи(см. раздел "Особенности применения").

Противопоказание

Целебрекс® противопоказанный пациентам :

- с известной гиперчувствительностью(например, анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к целекоксибу или к любым компонентам лекарственного средства(см. раздел "Особенности применения");

- с наличием в анамнезе бронхиальной астмы, случаев крапивницы или других реакций аллергического типа после применения аспирина или других НПЗП. У таких пациентов были зарегистрированы тяжелые, иногда летальные, анафилактические реакции на НПЗП(см. раздел "Особенности применения");

- после проведения хирургической операции из аортокоронарного шунтирования(см. раздел "Особенности применения");

- в которых были зарегистрированные реакции аллергического типа к сульфаниламидным препаратам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные препараты, которые влияют на гемостаз. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, делают синергичный эффект на кровотечении. Одновременное применение целекоксибу и антикоагулянтов повышает риск возникновения серьезного кровотечения в сравнении с применением каждого из этих препаратов отдельно.

Серотонин, который высвобождается тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе. Исследование типа "случай-контроль" и когортни эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, которые препятствуют обратному увлечению серотонину, и НПЗП повышает риск возникновения кровотечения больше, чем применение НПЗП в виде монотерапии.

Следует осуществлять мониторинг пациентов, которые одновременно применяют Целебрекс® и антикоагулянты(например, варфарин), антитромбоцитарные препараты(например, аспирин), селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину и ингибиторы обратного увлечения серотонину-норэпинефрину на предмет возникновения кровотечения(см. раздел "Особенности применения").

Аспірин. Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПЗП и аспирину в дозе, которая делает знеболювальний эффект, не предопределяет ни одного большего терапевтического эффекта, чем применение НПЗП отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПЗП и аспирину сопровождалось значительным повышением частоты побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта в сравнении с применением НПЗП отдельно(см. раздел "Особенности применения").

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с остеоартритом и хроническим заболеванием сердца соответственно было продемонстрировано, что целекоксиб(в дозе 200-400 мг/сутки) не влияет на кардиопротекторное антитромбоцитарное действие аспирина(в дозе 100-325 мг).

Обычно не рекомендуется одновременно применять Целебрекс® и аспирин в обезболивающих дозах через повышенный риск возникновения кровотечения(см. раздел "Особенности применения"). Целебрекс® нельзя применять вместо аспирина в низкой дозе для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Ингибиторы ангиотензин-перетворювального фермента(АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокатори. НПЗП могут уменьшать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторив(в том числе пропранололу).

Одновременное применение НПЗП с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста, у пациентов с обезвоживанием(в том числе в результате терапии диуретиками), а также у пациентов с нарушением работы почек может привести к ухудшению функции почек, в том числе к острой почечной недостаточности. Эти эффекты являются обычно оборотными.

При одновременном применении препарата Целебрекс® и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторив следует осуществлять мониторинг артериального давления, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня артериального давления.

При одновременном применении препарата Целебрекс® и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста и у лиц с обезвоживанием или нарушениями функции почек следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет возникновения признаков ухудшения функции почек(см. раздел "Особенности применения").

Во время одновременного применения этих лекарственных средств пациентам следует употреблять надлежащее количество жидкости. В начале одновременного применения этих препаратов и периодически после этого следует проводить оценку функции почек.

Диуретики. Клинические исследования, а также наблюдения, проведенные после выхода препарата на рынок, показали, что у некоторых пациентов НПЗП могут снижать натрийуретичну действие петлевых диуретиков(например, фуросемиду) и диуретиков группы тиазидив. Этот эффект объясняется ингибуванням НПЗП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении препарата Целебрекс® с диуретиками следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков ухудшения функции почек, дополнительно переконуючись в эффективности диуретика, включая антигипертензивное действие(см. раздел "Особенности применения").

Дигоксин. Сообщалось, что одновременное применение целекоксибу с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови и удлинения периода его полувыведения.

Во время одновременного применения препарата Целебрекс® с дигоксином следует осуществлять мониторинг уровней дигоксина в сыворотке крови.

Препараты лития. НПЗП вызывали повышение уровней лития в плазме крови и снижения почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15 %, а почечный клиренс снижался приблизительно на 20 %. Этот эффект объясняется ингибуванням НПЗП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении препарата Целебрекс® с препаратами лития следует осуществлять мониторинг признаков токсичного действия лития на пациентов.

Метотрексат. Одновременное применение НПЗП и метотрексату может приводить к повышению риска токсичности метотрексату(например, нейтропении, тромбоцитопении, нарушения функции почек).

Целебрекс® не влияет на фармакокинетику метотрексату.

В течение одновременного применения препарата Целебрекс® из метотрексатом следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет токсичности метотрексату.

Циклоспорин. Одновременное применение препарата Целебрекс® с циклоспорином может повышать уровень нефротоксичности последнего.

В течение одновременного применения препарата Целебрекс® с циклоспорином следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков ухудшения функции почек.

НПЗП и салицилаты. Одновременное применение целекоксибу с другими НПЗП или салицилатами(например, дифлунизалом и салсалатом) повышает риск токсичности для желудочно-кишечного тракта с незначительным повышением эффективности или без повышения вообще(см. раздел "Особенности применения").

Одновременное применение целекоксибу с другими НПЗП или салицилатами не рекомендуется.

Пеметрексед. Одновременное применение препарата Целебрекс® и пеметрекседу может повышать риск связанной с применением пеметрекседу миелосупресии и токсичного действия на почки и желудочно-кишечный тракт(см. инструкцию из медицинского применения пеметрекседу).

При одновременном применении препарата Целебрекс® и пеметрекседу пациентам с нарушением функции почек, клиренс креатинина в которых колеблется от 45 до 79 мл/хв, следует отслеживать признака миелосупресии и токсичного действия на почки и желудочно-кишечный тракт.

Следует избегать применения НПЗП с коротким периодом полувыведения(например, диклофенак и индометацин) в течение двух дней к и потом, а также в день применения пеметрекседу.

В случае отсутствия данных относительно потенциального взаимодействия между пеметрекседом и НПЗП с более длительным периодом полувыведения(например, мелоксикам и набуметон) пациентам, которые применяют эти НПЗП, следует прекратить их приложение по меньшей мере за 5 дни до применения пеметрекседу, в день применения пеметрекседу и в следующие 2 дни после его приложения.

Ингибиторы или индукторы CYP2C9. Метаболизм целекоксибу опосредствует преимущественно изоферментом цитохрома P450 CYP2C9 в печенке. Одновременное применение целекоксибу с лекарственными препаратами, которые являются известными ингибиторами CYP2C9(например, флуконазол), может усиливать уровень влияния и токсичность целекоксибу, тогда как одновременное приложение с индукторами CYP2C9(например, рифампин) может приводить к послаблению эффективности целекоксибу.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксибу, оценивают анамнез каждого пациента. При применении целекоксибу в комбинации с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 обоснованной является коррекция дозы этого препарата(см. раздел "Фармакокинетика").

Субстраты CYP2D6. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что целекоксиб, хотя и не является субстратом, является ингибитором CYP2D6. Следовательно, потенциально возможное взаимодействие лекарственных препаратов in vivo с лекарственными средствами, что метаболизуються CYP2D6(например, атомоксетин), а также целекоксиб может повышать уровень влияния и токсичность этих лекарственных препаратов.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксибу, оценивают анамнез каждого пациента. При применении целекоксибу в комбинации с субстратами цитохрома CYP2D6 обоснованной является коррекция дозы этого препарата(см. раздел "Фармакокинетика").

Кортикостероиды. Одновременное применение кортикостероидов с препаратом Целебрекс® может повышать риск возникновения язв в желудочно-кишечном тракте или кровотечении.

Следует осуществлять мониторинг пациентов, которые одновременно применяют Целебрекс® и кортикостероиды, на предмет появления признаков кровотечения(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

Сердечно-сосудистые тромботични явления. Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ- 2 группы НПЗП длительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботичних событий, в том числе инфаркту миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, неясно, или риск развития тромботичних сердечно-сосудистых осложнений является подобным для всех НПЗП. Относительное повышение частоты серьезных тромботичних сердечно-сосудистых осложнений в сравнении с частотой на начальном уровне, которое связывают с применением НПЗП, происходит как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновений, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Тем не менее, пациенты с известным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще высшую абсолютную частоту серьезных тромботичних сердечно-сосудистых осложнений через повышенную частоту этих факторов и заболеваний на начальном уровне. В некоторых наблюдательных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботичних сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышения риска тромботичних сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдали при применении препарата в высших дозах.

В клиническом исследовании APC(профилактика аденомы путем применения целекоксибу) наблюдалось повышение риска приблизительно в три раза для комбинированной конечной точки(смерти через сердечно-сосудистые заболевания, инфаркту миокарда или инсульта) в группах лечения препаратом Целебрекс® в дозе 400 мг дважды на сутки и препаратом Целебрекс® в дозе 200 мг дважды на сутки, сравнительно с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксибу сравнительно с группой плацебо главным образом было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

Было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование "Проспективное рандомизированное оценивание комплексной безопасности целекоксибу сравнительно с ибупрофеном или напроксеном(PRECISION) " относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботичних явлений, ассоциируемых с ингибитором ЦОГ- 2 целекоксибом сравнительно с таким при применении неселективных НПЗП напроксену и ибупрофену Целекоксиб характеризовался не меньшей эффективностью, чем напроксен и ибупрофен(см. раздел "Фармакодинамика").

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, которые применяют НПЗП, следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций в течение всего курса лечения даже в случае отсутствия в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мероприятиях, которые необходимо употребить в случае их возникновения.

Прямые доказательства того, что одновременное применение аспирина уменьшает повышенный риск серьезных тромботичних сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПЗП, отсутствующие. Одновременное применение аспирина и НПЗП, такого как целекоксиб, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта(см. раздел "Особенности применения", подразделение "Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации").

В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана − Майєра через 9 месяцы при периферическом отеке у пациентов, которые получали Целебрекс® в дозе 400 мг дважды на сутки(в 4 и 2 разы больше рекомендованных доз при ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг трижды на сутки и диклофенак в дозе 75 мг дважды на сутки, представляли 4,5 %, 6,9 % и 4,7 % соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, которые получали Целебрекс®, ибупрофен и диклофенак, представляла 2,4 %, 4,2 % и 2,5 % соответственно.

Состояние после хирургической операции из аортокоронарного шунтирования. В двух больших контролируемых клинических исследованиях применения селективного к ЦОГ- 2 НПЗП для контролирования боли в первые 10-14 дни потом аортокоронарного шунтирование было выявлено повышенную частоту случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПЗП при аортокоронарному шунтировании противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе наблюдательных исследований, проведенных Датским национальным реестром, было продемонстрировано, что пациенты, которые применяют НПЗП в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального следствия, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием, и летального следствия по любой причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, которые применяли НПЗП, частота летального следствия в первый год после инфаркта миокарда представляла 20 случаи на 100 человеко-год сравнительно с 12 случаями на 100 человеко-год среди пациентов, которые не применяли НПЗП. Хотя абсолютное количество летальных последствий уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырех следующих лет дальнейшего наблюдения продемонстрировал, что повышен относительный риск летальных последствий у пациентов, которые применяют НПЗП, хранится.

Следует избегать применения препарата Целебрекс® у пациентов с недавним инфарктом миокарда, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет преобладать риск рецидива тромботичного сердечно-сосудистого осложнения. Если Целебрекс® применяют пациентам с недавним инфарктом миокарда, следует осуществлять мониторинг пациента на предмет появления признаков сердечной ишемии.

Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации. НПЗП, в том числе целекоксиб, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть в любое время с предыдущими симптомами у пациентов, которые применяли Целебрекс®, или без них. Только в одного из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта во время лечения НПЗП сопровождается клиническими проявлениями. Приблизительно у 1 % пациента, который применял препарат в течение
3-6 месяцы, и приблизительно у 2-4 % пациентов, которые применяли препарат в течение одного года, наблюдали язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, предопределенные применением НПЗП. Однако даже кратковременная терапия НПЗП связана с риском.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновения язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев пептической язвы та/або желудочно-кишечного кровотечения, которые принимали НПЗП, имели больше чем в 10 разы высший риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения сравнительно с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, которые повышают риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, которые применяют НПЗП, включают более длинную длительность лечения НПЗП, одновременный пероральный прием кортикостероидов, аспирина, антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного увлечения серотонину, курение табака, употребления алкоголя, пожилой возраст и плохое общее положение здоровья. Большинство сообщений о летальных побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, которые приходили после выхода препарата на рынок, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печенки та/або коагулопатией склонны к повышенному риску развития желудочно-кишечного кровотечения.

В исследовании CLASS частота усложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцы представляла 0,78 %, а в подгруппе пациентов, которые принимали низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, - 2,19 %. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев представляла 1,40 % через 9 месяцы и 3,06 % при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, которые применяют НПЗП, :

- применять самую низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего возможного периода;

- избегать применения больше чем одного НПЗП одновременно;

- избегать применения пациентам группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать повышенный риск возникновения кровотечения. У таких пациентов, а также у пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПЗП;

- постоянно наблюдать относительно признаков и симптомов образования язвы желудочно-кишечного тракта та/або кровотечения во время терапии НПЗП;

- в случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно-кишечного тракта следует немедленно начать обследование и лечение, и прекратить применение препарата Целебрекс® к тому моменту, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно-кишечного тракта не будет исключена;

- при одновременном применении низких доз аспирина для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг пациентов на предмет признаков желудочно-кишечного кровотечения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Гепатотоксичность. Повышение уровней аланинаминотрансферази или аспартатаминотрансферази(в 3 разы или больше выше верхнего предела нормы) было зарегистрировано приблизительно у 1 % пациента, который применял НПЗП, в клинических исследованиях. Кроме того, были зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печенки, включая фульминантний гепатит, некроз печенки и печеночную недостаточность.

Повышение уровней аланинаминотрансферази или аспартатаминотрансферази(менее чем в 3 разы выше верхнего предела нормы) может наблюдаться в до 15 % пациентов, которые применяют НПЗП, включая целекоксиб.

Во время контролируемых клинических исследований препарата Целебрекс® количество случаев незначительного повышения(превышение верхнего предела нормы в от 1,2 к меньше чем 3 разы) уровней ферментов, связанных с функцией печенки, представляли 6 % у пациентов, которые применяли Целебрекс®, и 5 % у пациентов, которые получали плацебо, при этом приблизительно в 0,2 % пациентов, которые применяли Целебрекс®, и 0,3 % пациенты, которые принимали плацебо, наблюдали значительное повышение уровней аланинаминотрансферази и аспартатаминотрансферази.

Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности(например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болючисть в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, которые свидетельствуют о заболевании печенки, или возникновение системных проявлений заболевания(например, эозинофилия, высыпание, и др.), применения препарата Целебрекс® следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.

Артериальная гипертензия. Применение НПЗП, в том числе препарату Целебрекс®, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению уже существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможное повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, которые принимают ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидив или петлевые диуретические средства, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПЗП(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Следует осуществлять мониторинг артериального давления во время начала лечения НПЗП и на протяжении курса терапии.

Сердечная недостаточность и отек. Результаты общего целевого анализа Группы по совместимому анализу антитромбоцитарной терапии(Trialists' Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксибу и традиционных НПЗП продемонстрировали приблизительно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, которые получали селективные и неселективные к ЦОГ- 2 препараты, и у пациентов, которые применяли неселективные НПЗП, сравнительно с пациентами, которые получали плацебо. В исследовании Датского национального реестра у пациентов с сердечной недостаточностью применения НПЗП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального следствия.

Кроме того, у некоторых пациентов, которые применяли НПЗП, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение целекоксибу может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, которые используются для лечения этих заболеваний(например, диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная за методом Каплана − Майєра, после 9 месяцев применения препарата Целебрекс® в дозе 400 мг 2 разы на сутки(что было в 4 и 2 разы больше дозы, рекомендованной для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофену в дозе 800 мг 3 разы на сутки и диклофенаку в дозе 75 мг 2 разы на сутки представляла 4,5 %, 6,9 % и 4,7 % соответственно.

Следует избегать применения препарата Целебрекс® у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет преобладать риск ухудшения сердечной недостаточности. Если Целебрекс® применяют пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, следует осуществлять мониторинг признаков ухудшения сердечной недостаточности у пациентов.

Нефротоксичность. Длительное применение НПЗП приводило к медулярного некрозу почек и других повреждений почек.

Также нефротоксичность наблюдалась у пациентов, в которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применения НПЗП может вызывать зависимое от дозы уменьшение продуцирования простагландинов, и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, который может вызывать выраженную декомпенсацию функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций принадлежат пациенты, которые имеют нарушение функции почек, обезвоживания, гиповолемию, сердечную недостаточность, дисфункцию печенки, пациенты, которые принимают диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение лечения НПЗП, как правило, сопровождается возвращением к состоянию, которое наблюдалось к началу лечения.

Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением препарата Целебрекс® у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Влияние препарата Целебрекс® на почки может убыстрять прогресс уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов.

Перед началом лечения препаратом Целебрекс® следует откорректировать обезвоживание или гиповолемией, если они имеются у пациента. У пациентов с нарушением функции почек или печенки, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией во время применения препарата Целебрекс® следует осуществлять мониторинг функции почек(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует избегать применения препарата Целебрекс® пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать риск ухудшения функции почек. Если Целебрекс® применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков ухудшения функции почек.

Гиперкалиемия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, в том числе гиперкалиемия, были зарегистрированы при применении НПЗП, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемично-гипоальдостероничним состоянием.

Анафилактические реакции. Применение целекоксибу было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксибу или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Целебрекс® является сульфаниламидным препаратом, при этом как НПЗП, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, в том числе анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы у некоторых чувствительных лиц(см. раздел "Противопоказания").

В случае анафилактической реакции необходимо обратиться для получения неотложной медицинской помощи.

Обострение бронхиальной астмы, связанное с чувствительностью к аспирину. Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспиринову астму, которая может включать хронический риносинусит, усложненный носовыми полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость аспирина и других НПЗП. Поскольку перекрестная реактивность между аспирином и другими НПЗП была зарегистрирована у таких чувствительных к аспирину пациентов, применение препарата Целебрекс® противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к аспирину(см. раздел "Противопоказания"). При применении препарата Целебрекс® пациентам с уже существующей бронхиальной астмой(без известной чувствительности к аспирину) следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Серьезные кожные реакции. Целебрекс® может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформна эритема, ексфолиативний дерматит, синдром Стівенса−Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, медикаментозные высыпания с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализован экзантематозный пустулез. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупредительных симптомов и могут быть летальными.

Пациентам необходимо сообщить о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости прекращения применения Целебрекс® при первом появлении высыпания на коже или любых других признаков гиперчувствительности. Целебрекс® противопоказанный для применения пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПЗП(см. раздел "Противопоказания").

Преждевременное закрытие артериального протока плода. Целекоксиб может вызывать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения НПЗП, в том числе препарату Целебрекс®, у беременных женщин, начиная с 30-й недели беременности(ІІІ триместр) (см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Гематологическая токсичность. У пациентов, которые применяют НПЗП, были зарегистрированные случаи анемии. Это может быть предопределенным скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или эффектом на эритропоэз, который еще полностью не описан. Если у пациента при применении препарата Целебрекс® присутствующие любые признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.

В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии представляла 0,6 % при применении препарата Целебрекс® и 0,4 % при применении плацебо. У пациентов, которые проходят длительный курс лечения препаратом Целебрекс®, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрит, если в них наблюдаются любые признаки или симптомы анемии или потери крови.

НПЗП, в том числе Целебрекс®, могут повышать риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы как нарушения свертывания крови или одновременное применение варфарину, других антикоагулянтов, противотромбоцитарных препаратов(например, аспирину), ингибиторов обратного увлечения серотонину и ингибиторов обратного увлечения серотонину-норэпинефрину могут повышать этот риск. Следует осуществлять мониторинг таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Маскировка воспаления и повышенной температуры. Фармакологическая активность препарата Целебрекс®, что заключается в уменьшении воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.

Мониторинг результатов лабораторных анализов. Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждение почек могут возникнуть без предупредительных симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга пациентов, которые применяют НПЗП в течение длительного периода времени. Мониторинг предусматривает периодическое выполнение общего и биохимического анализов крови(см. раздел "Особенности применения").

В контролируемых клинических исследованиях повышения уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, которые принимали Целебрекс®, чем у пациентов, которые получали плацебо. Это отклонения от нормы результата лабораторного анализа также наблюдали у пациентов, которые в течение этих исследований получали препараты сравнения группы НПЗП. Клиническая значимость этого отклонения от нормы не была установлена.

Дисеміноване внутрисосудистое свертывание крови. Поскольку во время применения препарата Целебрекс® существует риск возникновения дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения, и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно быстрее сообщать о симптомах.

Фертильность. Исходя из того, что механизм действия НПЗП(препарату Целебрекс® в том числе) опосредствован простагландинами, применение этих препаратов может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, который может быть связано со временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредствованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, которые применяли НПЗП также продемонстрировали оборотную задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПЗП в том числе препарату Целебрекс®, у женщин, которые имеют трудности с зачатием, или которые проходят обследование на предмет бесплодия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Применение НПЗП, в том числе препарату Целебрекс®, в течение ІІІ триместру беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Следует избегать применения НПЗП, в том числе препарату Целебрекс®, беременным женщинам начиная с
30-й недели беременности.

Соответствующих исследований применения препарата Целебрекс® беременным женщинам с надлежащим контролем не проводили. На основании данных, полученных во время наблюдательных исследований, относительно потенциальных ембриофетальних рисков применения НПЗП женщинам в течение И или
ІІ триместров беременности, нельзя было сделать окончательных выводов. В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи ембриофетального летального следствия и увеличения частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, что приблизительно в 6 разы превышали максимальную рекомендованную дозу для человека, которая представляет 200 мг 2 разы на сутки. Кроме того, структурные нарушения(например, дефекты перегородки, сращения ребер, сращения сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кролей, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, которые приблизительно в 2 разы превышали максимальную рекомендованную дозу для человека. Исходя из данных, полученных на животных, было показано, что простагландины играют важную роль в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В исследованиях на животных введения ингибиторов синтеза простагландинов, например, целекоксибу, приводило к повышению частоты пре- и постимплантацийних потерь.

Все беременности сопровождаются фоновым риском урожденных дефектов, потери плода или других нежелательных последствий. В общей популяции пациентов США, независимо от влияния препарата, все клинически установленные случаи беременности характеризуются фоновой частотой 2-4 % значительных урожденных дефектов и 15-20 % потери плода во время беременности. Расчетный фоновый риск значительных урожденных дефектов и выкидышей для отмеченной популяции неизвестен.

Схватки и роды. Исследований влияния препарата Целебрекс® на схватки или роды не проводили. В исследованиях на животных НПЗП, включая целекоксиб, ингибують синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождения.

Даны, полученные для человека. Имеющиеся данные не дают возможность оценить наличие или отсутствие ембриофетальной токсичности, связанной с применением препарата Целебрекс®.

Эффекты препарата Целебрекс® на ход переймив и родов у беременных женщин неизвестны.

Кормление груддю. Малочисленные данные трех опубликованных отчетов касаются в целом 12 женщин, которые кормили груддю, и свидетельствуют о низком уровне содержимого препарата Целебрекс® в грудном молоке. Рассчитана средняя суточная доза для младенца представляла
10-40 мкг/кг/добу, что складывало менее 1 % от терапевтической дозы для двухгодичного ребенка в пересчете на массу тела. В отчете о двух младенцев возрастом 17 и 22 месяцы, которых кормили груддю, не сообщали ни о каких побочных реакциях.

Применить Целебрекс® женщинам, которые кормят груддю, следует с осторожностью. Польза для здоровья и развития ребенка от грудного кормления следует оценивать сравнительно с клинической потребностью матери в препарате Целебрекс®, а также любыми потенциальными побочными эффектами препарата Целебрекс® или влиянием основного заболевания матери на младенца.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В случае появления таких побочных реакций как головокружение, вертиго или сонливость при применении целекоксибу следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения и дозы

Общие инструкции относительно дозирования. Перед принятием решения о применении данного лекарственного средства следует тщательным образом взвесить ожидаемые потенциальные преимущества и риски от применения препарата Целебрекс® и рассмотреть целесообразность других вариантов лечения. Следует применять самую низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего периода согласно цели лечения отдельного пациента(см. раздел "Особенности применения").

Этот препарат можно принимать независимо от приема еды.

Остеоартрит. При лечении остеоартрита доза препарата представляет 200 мг на сутки одноразово или по 100 мг 2 разы на сутки.

Ревматоидный артрит. При лечении ревматоидного артрита доза препарата представляет от 100 до 200 мг 2 разы на сутки.

Анкилозирующий спондилит. Для лечения анкилозирующего спондилита суточная доза препарата Целебрекс® представляет 200 мг, которую следует принимать сразу(прием 1 раз в сутки) или делить(прием 2 разы на сутки). Если в течение 6 недель не наблюдается позитивного эффекта, дозу препарата можно увеличить до 400 мг на сутки. Если в течение 6 недель не наблюдается эффекта при применении препарата в дозе 400 мг на сутки, ответ на лечение является маловероятным, потому следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Контроль острой боли и лечение первичной дисменореи. Для контроля острой боли и лечения первичной дисменореи начальная доза препарата представляет 400 мг со следующим применением дополнительной дозы 200 мг в первый день в случае необходимости. В следующие дни рекомендованная доза препарата представляет 200 мг 2 разы на сутки в случае необходимости.

Особенные группы пациентов.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печенки умеренной степени тяжести(класс B за классификацией Чайлда−П'ю) дозу препарата следует уменьшить на 50 %. Применение препарата Целебрекс® пациентам с тяжелым нарушением функции печенки не рекомендуется(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов CYP2C9. У взрослых пациентов с известным или подозреваемым замедлением метаболизма субстратов CYP2C9 на основании генотипа или предыдущего опыта применения других субстратов CYP2C9(таких как варфарин, фенитоин), целекоксиб следует применять, начиная с половины минимальной рекомендованной дозы.

У пациентов с ювенильным ревматоидным артритом и известным или подозреваемым медленным метаболизмом субстратов CYP2C9 следует рассмотреть возможность применения альтернативного лечения(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакогеноміка").

Почечная недостаточность. Применять Целебрекс® пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени не рекомендовано(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста, сравнительно с пациентами младшего возраста, имеют больший риск развития таких серьезных побочных реакций, ассоциируемых с применением НПЗП, как побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта та/або со стороны почек.

Если предсказуемая польза для пациентов пожилого возраста является больше, чем потенциальные риски, следует начинать применение препарата из самой низкой дозы и мониторити состояние пациента относительно развития побочных реакций(см. раздел "Особенности применения").

Из общего количества пациентов, которые применяли Целебрекс® в ходе клинических исследований к выходу препарата на рынок, возраст больше чем 3300 пациентов представлял 65-74 годов, при этом возраст приблизительно 1300 дополнительные пациенты был от 75 лет. Существенных отличий относительно эффективности для этой категории пациентов и для пациентов младшего возраста выявлено не было. В клинических исследованиях, в ходе которых сравнивали функцию почек(определяли за скоростью клубочковой фильтрации, азотом мочевины крови и креатинином) и функцию тромбоцитов(определяли по времени кровотечения и агрегацией тромбоцитов), не наблюдали разницу в результатах для добровольцев пожилого возраста и добровольцев младшего возраста. Однако, как и при применении других НПЗП, в том числе тех, которые избирательно подавляют ЦОГ- 2, в период после выхода препарата на рынок было больше спонтанные сообщения о желудочно-кишечных событиях с летальным следствием и об острой почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста сравнительно с пациентами младшего возраста(см. раздел "Особенности применения").

Деть. Целебрекс®, капсулы по 200 мг, не показанный для применения детям.

Передозировка

Симптомы острой передозировки НПЗП, как правило, ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, блюет и болью в эпигастральной области живота и обычно является оборотными при применении пидтримуючеи терапии. Были зарегистрированные случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях были зарегистрированы артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, притеснение дыхания и запятая(см. раздел "Особенности применения").

В течение клинических исследований случаев передозировки препаратом Целебрекс® зарегистрировано не было. В результате применения препарата в дозах до 2400 мг/сутки в течение периода до 10 дней в 12 пациентов случаев серьезной интоксикации зарегистрировано не было. Информация о возможности выведения целекоксибу путем гемодиализа отсутствует, но исходя из высокой степени связывания с белками плазмы крови(> 97 %), можно допустить, что диализ при передозировке будет неэффективным.

После передозировки НПЗП пациентам необходимо проводить симптоматическое и пидтримуюче лечение. Специальные антидоты отсутствуют. Следует рассмотреть возможность вызывать блюет та/або применить активированный уголь(60-100 г для взрослых, 1-2 г на 1 кг массы тела детям) та/або осмотическое слабительное средство пациентам, в которых в течение четырех часов после осуществления инъекции наблюдаются симптомы передозировки, а также пациентам с тяжелой передозировкой(доза, что в 5-10 разы превышает рекомендованную дозу).

Форсированный диурез, пидлужування мочи, гемодиализ или гемоперфузия не применяются через высокое связывание с белками.

Для получения дополнительной информации относительно лечения передозировки необходимо обратиться к токсикологическому центру.

Побочные реакции

Поскольку клинические исследования проводятся при очень разных условиях, частоту возникновения побочных реакций в клинических исследованиях одного препарата нельзя непосредственно сравнивать с показателем, полученным в клинических исследованиях другого препарата, и ожидать такой же частоты на практике. Однако, информация о побочных реакциях во время клинических исследований обеспечивает основу для определения побочных реакций, которые могут быть связанными с использованием препарата, и для получения приблизительных показателей частоты.

Среди пациентов, которые применяли Целебрекс® во время контролируемых клинических исследований, которые проводили к выходу препарата на рынок, около 4250 пациентов имело остеоартрит, около 2100 пациентов имело ревматоидный артрит, и около 1050 пациентов имело послеоперационную боль. Больше чем 8500 пациенты применяли Целебрекс® в общей суточной дозе 200 мг(100 мг 2 разы на сутки или 200 мг 1 раз в сутки) или больше, в том числе больше 400 пациентов в дозе 800 мг(400 мг 2 разы на сутки). Около 3900 пациентов применяло Целебрекс® в этих дозах в течение 6 месяцев или больше; приблизительно 2300 из этих пациентов применяли препарат в течение 1 года или больше и 124 из этих пациентов применяли препарат в течение 2 лет или больше.

Контролируемые исследования применения препарата для лечения артрита, которые проводили к выходу препарата на рынок.

В таблице 2 приведены все побочные реакции, независимо от причинной связи, что были зарегистрированы у ≥ 2 % пациентов во время 12 контролируемых исследований препарата Целебрекс® при участии пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, что включали группу плацебо та/або группу позитивного контроля. Поскольку эти 12 исследования имели разную длительность и время влияния на пациентов в этих исследованиях мог быть разным, эти процентные показатели не отображают суммарную частоту возникновения побочных реакций.

Таблица 2.

Побочные реакции, которые возникали больше чем у 2 % пациентов, которые принимали Целебрекс®, во время контролируемых исследований применения препарата для лечения артрита, которые проводили к выходу препарата на рынок.

ЦБС - Целебрекс® в дозе 100-200 мг 2 разы на сутки или в дозе 200 мг 1 раз в сутки;

НАП - напроксен в дозе 500 мг 2 разы на сутки;

ДКФ - диклофенак в дозе 75 мг 2 разы на сутки;

ІБУ - ибупрофен в дозе 800 мг 3 разы на сутки.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем часть пациентов, которые прекратили лечение через побочные реакции, представляла 7,1 % среди пациентов, которые применяли Целебрекс®, и 6,1 % среди пациентов, которые получали плацебо. Среди наиболее распространенных причин для прекращения лечения через побочные реакции в группах пациентов, которые применяли Целебрекс®, были диспепсия и боль в животе(0,8 % и 0,7 % соответственно). Среди пациентов, которые получали плацебо, 0,6 % прекратили его прием через диспепсию, а 0,6 % - через боль в животе.

Следующие побочные реакции были зарегистрированы в 0,1-1,9 % пациентов, которые применяли Целебрекс® (100-200 мг 2 разы на сутки или 200 мг 1 раз в сутки).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморрой, хиатальна грыжа, мелена, сухость в рту, стоматит, тенезми, блюет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение хода артериальной гипертензии, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда.

Общие расстройства: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, боль в груди, киста(без дополнительных уточнений), генерализуемый отек, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги ног, гипертония, гипестезия, мигрень, парестезия, вертиго.

Расстройства слуха и вестибулярного аппарата : глухота, шум в ушах.

Нарушение частоты сердечных сокращений и сердечного ритма : ощущение сердцебиения, тахикардия.

Со стороны печенки и желчного пузыря : повышение уровней печеночных ферментов(в том числе повышение уровней аспартаттрансаминази и аланинтрансаминази).

Метаболические и алиментарные расстройства: повышение уровня азота мочи, повышения уровня креатинфосфокинази в крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, повышения уровня креатинина, повышения уровня щелочной фосфатазы, увеличения массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.

Со стороны тромбоцитов(кровотечение или свертывание крови) : экхимоз, носовое кровотечение, тромбоцитемия.

Со стороны психики: анорексия, встревоженная, повышенный аппетит, депрессия, нервозность, сонливость.

Со стороны крови: анемия.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, усиление бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Со стороны кожи и ее придатков : аллопеция, дерматит, реакции фоточувствительности, зуд, эритематозные высыпания, макуло-папульозні высыпания, заболевания кожи, сухость кожи, повышенная потливость, крапивница.

Расстройства в месте применения : панникулит, контактный дерматит.

Со стороны сечевидильной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, мочекаменная болезнь.

Следующие серьезные побочные реакции(причинная связь не оценивалась) были зарегистрированы в < 0,1 % пациенты.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: непроходимость кишечника, перфорация кишки, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, кишечная непроходимость.

Общие расстройства: сепсис, внезапное летальное следствие.

Со стороны печенки и желчного пузыря : холелитиаз.

Со стороны крови и лимфатической системы : тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: атаксия, суицид(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Со стороны почек: острая почечная недостаточность.

Исследование долгосрочной беспечности применения целекоксибу для лечения артрита.

Гематологические расстройства. Частота случаев клинически значимого снижения уровня гемоглобина(> 2 г/дл) была ниже у пациентов, которые применяли Целебрекс® в дозе 400 мг 2 разы на сутки(0,5 %), сравнительно с пациентами, которые применяли диклофенак в дозе 75 мг 2 разы на сутки(1,3 %) или ибупрофен в дозе 800 мг 3 разы на сутки(1,9 %). Такая меньшая частота реакций при применении препарата Целебрекс® хранилась как на фоне приема аспирина, так и без него(см. раздел "Фармакодинамика").

Прекращение применения препарата/серьезные побочные реакции. Суммарная частота прекращения применения препарата Целебрекс®, диклофенака и ибупрофену через побочные реакции за 9 месяцы, рассчитанная за методом Каплана − Майєра, представляла 24 %, 29 % и 26 % соответственно. Частота серьезных побочных реакций(то есть таких, которые приводят к госпитализации или представляют угрозу для жизни пациента, или иным образом являют собой важны медицинские реакции), независимо от причинной связи, в разных исследуемых группах пациентов не отличалась(8 %, 7 % и 8 % соответственно).

Исследование применения препарата при лечении ювенильного ревматоидного артрита.

В 12-недельном двойном слепом исследовании с активным контролем 242 пациента с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет применяли целекоксиб или напроксен; 77 пациенты с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 3 мг/кг 2 разы на сутки, 82 пациента применяли целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 разы на сутки и 83 пациента применяли напроксен в дозе 7,5 мг/кг 2 разы на сутки. Самыми распространенными побочными реакциями(³ 5 %), которые регистрировались у пациентов, которые применяли целекоксиб, были головная боль, повышение температуры(гипертермия), боль в верхней части живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и блюет. Самыми распространенными побочными реакциями(³ 5 %), которые регистрировались у пациентов, которые применяли напроксен, были головная боль, тошнота, блюет, повышение температуры, боль в верхней части живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение(таблица 2). Во время этого 12-недельного двойного слепого исследования с применением целекоксибу в дозах 3 и 6 мг/кг 2 разы на сутки сравнительно с напроксеном вредного влияния на рост и развитие не наблюдалось. Между группами лечения не наблюдали значимых отличий в количестве клинических обострений увеита или системных признаков ювенильного ревматоидного артрита.

В 12-недельной открытой расширенной фазе описанного выше двойного слепого исследования 202 пациенты с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 разы на сутки. Частота побочных реакций была подобной показателю, полученному во время двойного слепого исследования; не наблюдали никаких неожиданных клинически значимых побочных реакций.

Таблица 3.

Побочные реакции, которые возникали в ³ 5 % пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой из групп лечения, распределенные за системно-органными классами(% от количества пациентов с побочными реакциями).

* Отклонение от нормы результатов лабораторных анализов, которые включают, : увеличенный активирован частичное тромбопластиновий время, бактериурию(без дополнительных уточнений), повышенный уровень креатинфосфокинази в крови, позитивный результат посева крови, повышенный уровень глюкозы в крови, повышено артериальное давление, повышенный уровень мочевой кислоты в крови, сниженный гематокрит, наличие гематурии, сниженный уровень гемоглобина, отклонения от нормы биохимических показателей функции печенки(без дополнительных уточнений), наличие протеинурии, повышения уровня трансаминазы(без дополнительных уточнений), отклонения от нормы показателей анализа мочи(без дополнительных уточнений).

Другие исследования, которые проводили к выходу препарата на рынок.

- Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита. В целом Целебрекс® получили 378 пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем лечения анкилозирующего спондилита. Исследовали применение препарата в дозах до 400 мг 1 раз в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях лечение анкилозирующего спондилита, были подобными тем, о которых сообщали в исследованиях лечение остеоартрита/ревматоидного артрита.

- Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. Приблизительно 1700 пациенты применяли Целебрекс® в исследованиях обезболивания и дисменореи. В исследованиях с участием пациентов с болью в результате хирургической операции в ротовой полости все участники получили разовую дозу исследуемого препарата. В исследованиях лечения первичной дисменореи и боли после ортопедического хирургического вмешательства исследовали применение препарата Целебрекс® в дозах до 600 мг/сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях обезболивание и лечение дисменореи, были такими же, как и те, о которых сообщали в исследованиях артрита. Единственной дополнительной зарегистрированной побочной реакцией в исследованиях боли после хирургического ортопедического вмешательства был альвеолярный остит после экстракции зуба(луночковий постэкстракционный альвеолит).

Исследование PreSAP и исследование применения целекоксибу для профилактики аденомы.

Побочные реакции в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях из профилактики полипов. Влияние препарата Целебрекс® на пациентов в исследовании применения целекоксибу для профилактики аденомы и исследовании PreSAP представляло 400-800 мг на сутки в течение периода до 3 лет.

Некоторые побочные реакции возникали у большего процента пациентов, чем во время исследований препарата для лечения артрита, которые проводили к выходу препарата на рынок(длительность лечения - до 12 недель). В таблице ниже приведены побочные реакции, которые возникали чаще у пациентов, которые применяли Целебрекс® сравнительно с пациентами, которые участвовали в исследованиях препарата для лечения артрита, что были проведены к выходу препарата на рынок.

Следующие дополнительные побочные реакции наблюдали в ≥ 0,1 % и < 1 % пациента, который применял Целебрекс®, и частота которых превышала частоту возникновения при приеме плацебо в долговременных исследованиях из профилактики полипов, и о них или не сообщали во время контролируемых исследований препарата для лечения артрита, которые проводили к выходу препарата на рынок, или их наблюдали с большей частотой в длительных плацебо-контролируемых исследованиях из профилактики полипов :

Со стороны нервной системы: ишемический инсульт.

Со стороны органов зрения : помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны органов слуха и равновесия : лабиринтит.

Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, функциональная недостаточность аортального клапану, атеросклероз коронарной артерии, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка.

Со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : киста яичника.

Результаты лабораторных анализов : повышенный уровень калия в крови, повышенный уровень натрия в крови, повышенный уровень тестостерону в крови.

Травма, отравление и осложнение процедур : епикондилит, разрыл сухожилие.

Опыт применения препарата после выхода на рынок.

После выхода на рынок препарата Целебрекс® были выявлены отмеченные ниже побочные реакции. Поскольку эти реакции сообщаются на добровольной основе от популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с влиянием препарата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, тромбоз глубоких вен.

Общие расстройства: анафилактоидна реакция, ангионевротический отек.

Со стороны печенки и желчного пузыря : некроз печенки, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны крови и лимфатической системы : агранулоцитоз, апластична анемия, панцитопения, лейкопения.

Метаболические расстройства: гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: асептический менингит, агевзия, аносмия, летальное внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны почек: интерстициальный нефрит.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка. По 10 капсулы в блистере, по 1, или по 2, или по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Р-Фарм Джермані ГмбХ/R - Pharm Germany GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Генріх-Мак-Штрассе 35, 89257 Іллертісcен, Германия/

Heinrich-Mack-Strasse 35, 89257 Illertissen, Germany.