Инспра®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІНСПРА®

(INSPRA®)

Состав

действующее вещество: еплеренон;

1 таблетка содержит 25 мг или 50 мг еплеренону;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрию кроскармелоза; гипромелоза; натрию лаурилсульфат; тальк; магнию стеарат; Opadry желтый YS- 1-12524-А.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, ромбовидной формы, со стилизованным гравированием "Pfizer" с одной стороны таблетки и "NSR" над "25" или "50" - с другой стороны таблетки для таблеток по 25 мг и 50 мг соответственно.

Фармакотерапевтична группа. Калійзберігаючі диуретики. Антагонисты альдостерону. Еплеренон. Код АТХ C03D A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Еплеренон имеет относительную селективность в связывании с рекомбинантными рецепторами человека к минералокортикоидам сравнительно с его взаимодействием с рекомбинантными рецепторами человека к глюкокортикоидам, прогестерону и андрогенам. Еплеренон препятствует связыванию рецепторов из альдостероном - важным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая участвует в регулировании артериального давления и задействована в патофизиологических механизмах развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакодинамічні эффекты. Было продемонстрировано, что еплеренон приводит к стойкому повышению уровня ренину в плазме крови и уровня альдостерону в сыворотке крови, которая совпадает с притеснением пути негативного обратного влияния альдостерону на секрецию ренину. При этом повышение активности ренину в плазме крови и уровней альдостерону в крови не приводит к притеснению действия еплеренону.

В ходе исследований из определения диапазона доз при хронической сердечной недостаточности(классы ІІ- IV за классификацией Нью-йоркской кардиологической ассоциации(NYHA)) добавления еплеренону к стандартной схеме лечения приводило к ожидаемому дозозависимому повышению уровней альдостерону. Подобным образом в ходе кардиологически-нефрологического исследования EPHESUS(исследование эффективности и летальности при применении еплеренону пациентам с острым инфарктом миокарда, усложненной дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью) лечения еплереноном приводило к значительному повышению уровней альдостерону. Полученные результаты подтверждают блокирование рецепторов к минералокортикоидам в этой популяции.

Еплеренон изучали в ходе исследования EPHESUS. Это было двойное слепое плацебо-контролируемое исследование длительностью 3 годы, в котором участвовало 6632 субъектов с острым инфарктом миокарда, дисфункцией левого желудочка(оценивалось за фракцией выбросов левого желудочка ≤ 40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности. Через 3‑14 дни после острого инфаркта миокарда(медиана представляла 7 дни) субъекты дополнительно к стандартному лечению получали еплеренон или плацебо в начальной дозе 25 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем дозу постепенно(на протяжении 4 недель) повышали до достижения целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в сыворотке крови был ниже за 5 ммоль/л. В течение исследования субъекты получали стандартное лечение, которое включало ацетилсалициловую кислоту(92 %), ингибиторы АПФ(90 %), β-блокатори(83 %), нитраты(72 %), петлевые диуретики(66 %) или ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази(60 %).

Первичными конечными точками в исследовании EPHESUS были общая летальность и комбинированная конечная точка(летальное следствие или госпитализация в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). 14,4 % субъекты из группы еплеренону и 16,7 % субъекты из группы плацебо умерли(по любым причинам), а 26,7 % субъекты из группы еплеренону и 30 % субъекты из группы плацебо достигли соответствия критериям комбинированной конечной точки(летальное следствие или госпитализация в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). Таким образом, в ходе исследования EPHESUS еплеренон снижал риск летального следствия по любым причинам на 15 % (ВР 0,85; 95 % ДІ 0,75-0,96; p=3D0,008) сравнительно с плацебо преимущественно за счет снижения летальности в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Риск летального следствия или госпитализации в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении еплеренону был снижен на 13 % (ВР 0,87; 95 % ДІ 0,79-0,95, р=3D0,002). Абсолютное снижение риска представляло 2,3 % для такой конечной точки как общая летальность, и 3,3 % - для такой конечной точки, как летальное следствие или госпитализация в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Клиническая эффективность еплеренону, в первую очередь, была продемонстрирована при назначении лечения пациентам в возрасте до 75 лет. Польза от лечения субъектов в возрасте от 75 лет изучена недостаточно. Улучшение или стабилизацию показателей функциональной классификации по NYHA наблюдали у статистически значимо большей части субъектов, которые применяли еплеренон, сравнительно с пациентами из группы плацебо. Частота развития гиперкалиемии представляла 3,4 % в группе еплеренону и 2 % в группе плацебо(p < 0,001). Частота развития гипокалиемии представляла 0,5 % в группе еплеренону и 1,5 % в группе плацебо(p < 0,001).

В ходе обследования 147 здоровые добровольцы с целью выявления изменений на ЭКГ на протяжении фармакокинетичних исследований не было выявлено стойкого влияния еплеренону на частоту сердечных сокращений, длительность комплекса QRS или интервалов PR и QT.

В ходе исследования EMPHASIS - HF(исследование частоты госпитализации и летальности при применении еплеренону пациентам с сердечной недостаточностью и симптомами легкой степени) изучали эффективность влияния еплеренону, прибавленного к стандартному лечению, на клинические результаты субъектов с систолической сердечной недостаточностью и симптомами легкой степени(функциональный класс II за классификацией NYHA).

В исследовании участвовали субъекты в возрасте от 55 лет, в которых фракция выбросов левого желудочка представляла ≤ 30 % или ≤ 35 % при условии QRS больше чем 130 секунды и которые за 6 месяцы, которые предшествовали исследованию, были госпитализированы в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы или в которых уровень натрийуретичного пептида типа В(НПБ) в плазме крови представлял по меньшей мере 250 пг/мл или уровень N- терминального про-НПБ в плазме крови представлял по меньшей мере 500 пг/мл у мужчин(750 пг/мл у женщин). Начальная доза еплеренону представляла 25 мг 1 раз в сутки. Через 4 недели дозу повышало до 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в сыворотке крови не достигал 5 ммоль/л. Или же, если расчетная скорость клубочковой фильтрации равнялась 30-49 мл/хв/1,73 м2, начальная доза еплеренону представляла 25 мг 1 раз на 2 дни и в дальнейшем повышалась до 25 мг 1 раз в сутки.

В целом рандомизацию(в двойном слепом режиме) прошло 2737 субъекты, которым было назначено еплеренон или плацебо на фоне базового лечения мочегонными препаратами(85 %), ингибиторами АПФ(78 %), блокаторами ангиотензинових рецепторов ІІ типа(19 %)
β-блокаторами(87 %), антитромботическими препаратами(88 %), средствами для снижения уровня липидов(63 %) и гликозидами наперстянки(27 %). Средний уровень фракции выбросов левого желудочка представлял ~26 %, а средняя длительность комплекса QRS равнялась ~122 мс. Большинство субъектов(83,4 %) в предыдущие 6 месяцы до рандомизации были госпитализированы в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, причем приблизительно половина из этих субъектов - в результате сердечной недостаточности. Приблизительно 20 % субъекты имели установленные имплантированные дефибрилятори или находились на сердечной ресинхронизуючий терапии.

Первичная конечная точка(летальное следствие от сердечно-сосудистых нарушений или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью) наблюдалась в 249 субъектов(18,3 %) в группе еплеренону и в 356 субъектов(25,9 %) в группе плацебо (ВР 0,63; 95 % ДІ 0,54-0,74
р < 0,001). Влияние еплеренону на результаты за первичной конечной точкой наблюдалось стабильно во всех предварительно определенных подгруппах.

Вторичная конечная точка(общая летальность) наблюдалась в 171 пациента(12,5 %) в группе еплеренону и у 213 субъектов(15,5 %) в группе плацебо(ВР 0,76; 95 % ДІ 0,62-0,93, р=3D0,008). Летальное следствие в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы было зафиксировано в 147 субъектов(10,8 %) в группе еплеренону и в 185 субъектов(13,5 %) в группе плацебо(ВР 0,76; 95 % ДІ 0,61-0,93, р=3D0,01).

В течение исследования гиперкалиемия(уровень калия в сыворотке крови > 5,5 ммоль/л) возникала в 158 субъектов(11,8 %) в группе еплеренону и в 96 субъектов(7,2 %) в группе плацебо(p < 0,001). Гипокалиемия(уровень калия в сыворотке крови < 4 ммоль/л) в группе еплеренону возникала со статистически достоверно низшей частотой, чем в группе плацебо(38,9 % в группе еплеренону и 48,4 % в группе плацебо, p < 0,0001).

Деть. Применения еплеренону детям с сердечной недостаточностью не исследовали.

В 10-недельном исследовании с участием детей с гипертензией(возрастом 4-16 годы, n=3D304), применение еплеренону в дозах 25-100 мг на сутки, которые приводили к экспозиции, подобной такой у взрослых, не приводило к эффективному снижению артериального давления. В этом исследовании и в исследовании относительно безопасности длительностью 1 год при участии 149 детей возрастом
5-17 годы профиль безопасности был подобен такому, который наблюдался у взрослых. Применения еплеренону детям в возрасте до 4 лет с гипертензией не исследовали, поскольку исследование с участием детей старшего возраста продемонстрировало отсутствие эффективности(см. раздел "Способ применения и дозы").

Исследований любого(долговременного) влияния на гормональный статус детей не проводили.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Абсолютная биодоступность еплеренону после применения дозы 100 мг перорально представляет 69 %.

Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается приблизительно через
1,5-2 часы. Максимальная концентрация в плазме крови(Cmax) и площадь под фармакокинетичной кривой(AUC) изменяются пропорционально дозе в диапазоне 10-100 мг и менее чем дозопропорцийно при применении доз свыше 100 мг. Равновесное состояние наступает в течение 2 дней от начала лечения. Еда не влияет на абсорбцию препарата.

Распределение. Еплеренон связывается с белками плазмы приблизительно на 50 % и главным образом связывается с α-1-кислими гликопротеинами. Мнимый объем распределения еплеренону в равновесном состоянии расценивают как таковой, что равняется 42-90 л. Еплеренон не склонен к связыванию с эритроцитами.

Биотрансформация. Метаболизм еплеренону преимущественно осуществляется за счет фермента CYP3A4. В плазме крови человека не выявлено никаких активных метаболитив еплеренону.

Выведение. Менее чем 5 % дозы еплеренону выводится с мочой и калом в виде неизмененного препарата. После перорального приема разовой дозы радиоактивно меченого препарата приблизительно 32 % дозы были выведены из организма с калом, и приблизительно 67 % было выделено с мочой. Период полувыведения еплеренону представляет около 3‑6 часов. Мнимый клиренс из плазмы равняется приблизительно 10 л/часами

Применение в специфических популяциях.

Возраст, пол и раса. Исследование фармакокинетики еплеренону при применении в дозе 100 мг 1 раз в сутки проводили при участии таких категорий субъектов, как пациенты пожилого возраста(65 годы и старше), пациенты мужского пола, пациенты женского пола, пациенты афро-американской расы. Значительных отличий в фармакокинетике еплеренону у пациентов в зависимости от пола не было. У субъектов пожилого возраста в равновесном состоянии наблюдали повышение уровней Cmax(22 %) и AUC(45 %) сравнительно с младшими пациентами
( 18-45 годы). У субъектов афро-американской расы в равновесном состоянии Cmax была ниже на 19 %, а AUC - на 26 % более низкой(см. раздел "Способ применения и дозы").

Деть. С помощью популяционной фармакокинетичной модели для концентраций еплеренону в соответствии с 2 исследованиями с участием 51 пациент возрастом 4-16 годы, было установлено, что масса тела пациента имеет статистически значимое влияние на объем распределения еплеренону, но не на его выведение. Предусматривается, что объем распределения еплеренону и экспозиция пика у пациентов с большей массой тела будут подобны таким, которые наблюдаются у взрослых с подобной массой тела. У пациентов с массой тела 45 кг объем распределения есть близко на 40 % более низким; предусматривается, что экспозиция пика будет выше, чем такая, что обычно наблюдается у взрослых. Дети применяли начальную дозу еплеренону 25 мг 1 раз в сутки; после 2 недель доза была увеличена до 25 мг 2 разы на сутки и в случае клинической необходимости - до 50 мг 2 разы на сутки. При применении таких доз наивысшие концентрации еплеренону у детей не были значительно более высоки сравнительно с такими, которые наблюдались у взрослых при применении начальной дозы 50 мг 1 раз в сутки.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику еплеренону оценивали у пациентов с разнообразными степенями нарушения почечной функции и у пациентов, которые находились на гемодиализе. У пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности AUC и Cmax в равновесном состоянии были повышены на 38 % и 24 % соответственно сравнительно с контрольной группой. У пациентов, которые находились на гемодиализе, эти показатели были снижены на 26 % и 3 % соответственно сравнительно с контрольной группой пациентов. Корреляции между клиренсом еплеренону из плазмы крови и клиренсом креатинина выявлено не было. Еплеренон не удаляется с помощью гемодиализа(см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику еплеренону в дозе 400 мг исследовали у пациентов с умеренными поражениями печенки(класс В за классификацией Чайлда-П'ю) и сравнивали результаты с результатами, полученными для пациентов без нарушения функции печенки. Cmax и AUC еплеренону в равновесном состоянии были повышены на 3,6 % и 42 % соответственно(см. раздел "Способ применения и дозы"). Поскольку исследований применения еплеренону для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функций печенки не проводили, назначение еплеренону таким пациентам противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью(классы II - IV за классификацией NYHA) проводили исследование фармакокинетики еплеренону, что применялся в дозе 50 мг. Значения Cmax и AUC в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38 % и 30 % соответственно выше, чем у здоровых пациентов соответствующего возраста, массы тела и пола. В соответствии с этими результатами, популяционный анализ фармакокинетики еплеренону, проведенный в подгруппе пациентов из исследования EPHESUS, свидетельствует, что клиренс еплеренону у пациентов с сердечной недостаточностью не отличается от клиренса этого препарата у здоровых добровольцев пожилого возраста.

Клинические характеристики

Показание

- Дополнение к стандартному лечению с применением β-блокаторив с целью снижения риска заболеваемости и летальности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка(фракция выбросов левого желудочка ≤ 40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности потом недавно перенесенного инфаркта миокарда.

- Дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска заболеваемости и летальности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса(хронической) за классификацией NYHA и дисфункцией левого желудочка(фракция выбросов левого желудочка ≤ 30 %) (см. раздел "Фармакодинамика").

Противопоказание

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, отмеченных в разделе "Состав".

- Пациентам с уровнем калия в сыворотке крови > 5 ммоль/л на момент начала лечения.

- Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени(расчетная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/хв/1,73 м2).

- Пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени(класс С за классификацией Чайлда-П'ю).

- Пациентам, которые применяют калийзберигаючи диуретики или мощные ингибиторы CYP 3A4(например, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Одновременное применение еплеренону в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамічні взаимодействия.

Калійзберігаючі мочегонные препараты и калиевмисни добавки. Еплеренон не следует назначать пациентам, которые получают другие калийзберигаючи мочегонные препараты и калиевмисни добавки через повышенный риск развития гиперкалиемии(см. раздел "Противопоказания"). Под воздействием калийзберигаючих мочегонных препаратов также может усиливаться действие гипотензивных препаратов и других мочегонных средств.

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина. При применении еплеренону в комбинации с ингибитором АПФ та/або блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться. Рекомендовано осуществлять тщательный контроль за уровнем калия в сыворотке крови и показателями функции почек, особенно у пациентов с риском нарушения почечных функций, например, у пациентов пожилого возраста. Еплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Литий. Исследований взаимодействия еплеренону с литием не проводили. Вместе с тем, у пациентов, которые получали литий одновременно с ингибиторами АПФ и мочегонными препаратами, были описанные случаи токсичного действия лития(см. раздел "Особенности применения"). Следует избегать одновременного применения еплеренону и препаратов лития. Если нет возможности избежать применения этой комбинации, необходимо контролировать уровень лития в плазме крови(см. раздел "Особенности применения").

Циклоспорин, такролимус. Циклоспорин и такролимус могут повлечь нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения еплеренону и циклоспорина или такролимусу. В случае необходимости назначения циклоспорина и такролимусу в ходе лечения еплереноном рекомендовано тщательным образом контролировать уровень калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП). За счет непосредственного влияния на клубочковую фильтрацию лечения НПЗП может привести к острой почечной недостаточности, особенно у пациентов, которые входят в группу высокого риска(пожилой возраст та/або обезвоживание). Пациентам, которые получают еплеренон и НПЗП, к началу лечения следует обеспечить адекватный водный режим и контролировать их функцию почек.

Триметоприм. Одновременное назначение триметоприму и еплеренону повышает риск развития гиперкалиемии. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и показатели функции почек, особенно у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функций почек.

α-1-блокатори(например, празозин, альфузозин). При комбинировании α-1-блокаторів и еплеренону существует возможность усиления гипотензивного действия та/або развития ортостатической гипотензии. В ходе одновременного применения α-1-блокаторів следует контролировать клиническое состояние пациентов относительно ортостатической гипотензии.

Трициклічні антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен. Одновременное применение этих лекарственных средств и еплеренону потенциально может усиливать гипотензивное действие и повышать риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикоиды, тетракозактид. При одновременном назначении этих лекарственных средств и еплеренону существует возможность послабления гипотензивного действия в результате задержки жидкости и натрия.

Фармакокінетичні взаимодействия.

Исследование in vitro свидетельствуют, что еплеренон не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Еплеренон не является субстратом или ингибитором
Р-глікопротеїну.

Дигоксин. Уровень системной экспозиции(AUC) дигоксина при одновременном приложении из еплереноном растет на 16 % (90 % ДІ 4-30 %). Следует с осторожностью назначать дигоксин в дозах, приближенных к верхнему пределу терапевтического диапазона.

Варфарин. Клинически важных фармакокинетичних взаимодействий из варфарином описано не было. Следует с осторожностью назначать варфарин в дозах, приближенных к верхнему пределу терапевтического диапазона.

Субстраты CYP3A4. Результаты фармакокинетичних исследований с образцами-субстратами CYP3A4(то есть мидазоламом и цизапридом) не выявили признаков выраженных фармакокинетичних взаимодействий при одновременном применении этих средств и еплеренону.

Ингибиторы CYP3A4.

- Мощные ингибиторы CYP3A4 : при одновременном применении еплеренону и средств, которые подавляют активность фермента CYP3A4, возможное развитие выраженных фармакокинетичних взаимодействий. Под воздействием мощного ингибитора CYP3A4(кетоконазол 200 мг 2 разы на сутки) AUC еплеренону увеличивалась на 441 % (см. раздел "Противопоказания"). Одновременное применение еплеренону и мощных ингибиторов CYP3A4(кетоконазолу, итраконазолу, ритонавиру, нелфинавиру, кларитромицину, телитромицину и нефазодону) противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

- Слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4 : применение одновременно с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом или флуконазолом приводило к выраженным фармакокинетичних взаимодействий с повышением уровней AUC на 98-187 %. Потому при одновременном применении еплеренону и слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 доза еплеренону не должна превышать 25 мг на сутки(см. раздел "Способ применения и дозы").

Индукторы CYP3A4. Одновременное применение еплеренону и зверобою(мощный индуктор CYP3A4) приводило к снижению AUC еплеренону на 30 %. Применение более мощных индукторов CYP3A4(таких как рифампицин) может приводить к более выраженному снижению AUC еплеренону. Через риск снижения эффективности еплеренону не рекомендовано применять одновременно с этим препаратом мощные индукторы CYP3A4(рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой) (см. раздел "Особенности применения").

Антациды. Исходя из результатов клинического фармакокинетичного исследования, при одновременном применении еплеренону и антацидных препаратов не ожидается выраженных взаимодействий.

Особенности применения

Гиперкалиемия. В ходе лечения еплереноном, в соответствии с его механизмом действия, возможное развитие гиперкалиемии. У всех пациентов в начале лечения и в ходе изменения дозы препарата следует контролировать уровни калия в сыворотке крови. В дальнейшем рекомендовано проводить периодический контроль, особенно у пациентов, которые входят в группу риска возникновения гиперкалиемии(таких как пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью(см. раздел "Способ применения и дозы") и диабетом). После начала лечения еплереноном не рекомендовано использовать калиевмисни добавку через повышенный риск развития гиперкалиемии. Было продемонстрировано, что снижение дозы еплеренону приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В ходе одного исследования было продемонстрировано, что дополнительное назначение гидрохлоротиазиду в ходе лечения еплереноном компенсировало повышение концентрации калия в сыворотке крови.

При применении еплеренону в комбинации с ингибитором АПФ та/або блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться. Еплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек(в том числе с диабетической микроальбуминуриею) следует регулярно контролировать уровень калия. Снижение функции почек сопровождается повышением риска гиперкалиемии. Хотя результаты исследования EPHESUS, проведенного с участием пациентов с диабетом 2 типа и микроальбуминуриею, ограниченные, в этой малой группе пациентов наблюдали повышенную частоту возникновения гиперкалиемии. Соответственно лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью. Еплеренон не удаляется с помощью гемодиализа.

Нарушение функции печенки. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печенки(классы А и В за классификацией Чайлда-П'ю) повышения уровня калия сыворотки крови свыше 5,5 ммоль/л не происходило. Такие пациенты нуждаются контроля уровней электролитов. Применения еплеренону для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек не изучали, потому еплеренон противопоказанный к применению таким пациентам(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

Индукторы CYP3A4 : одновременное применение еплеренону и мощных индукторов CYP3A4 не рекомендовано(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение лития, циклоспорина, такролимусу следует избегать во время лечения еплереноном(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Фертильность. Информации относительно влияния на фертильность человека нет.

В состав препарата входит лактоза, моногидрат, потому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными расстройствами(непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Адекватных данных относительно применения еплеренону беременным женщинам нет. Сведения, полученные в ходе исследований на животных, не указывают на непосредственное или опосредствованное неблагоприятное влияние на ход беременности, развитие эмбриона и плода, роды и послеродовое развитие. Назначать еплеренон беременным женщинам следует с осторожностью.

Кормление груддю. Неизвестно, или еплеренон проникает в грудное молоко человека после перорального приложения. В то же время данные доклинических исследований свидетельствуют о наличии еплеренону та/або его метаболитив в молоке крыс и о нормальном развитии потомства, которое испытало влияние еплеренону таким способом. Поскольку потенциал возникновения побочных эффектов у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании не исследованный, следует решить, прекращать кормление груддю или прекращать применение препарата в зависимости от важности препарата для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния еплеренону на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили. Еплеренон не вызывает сонливость или нарушение когнитивных функций, но в ходе управления автотранспортом или другими механизмами следует принимать во внимание возможность развития головокружения в ходе лечения препаратом.

Способ применения и дозы

Взрослые.

Для индивидуального подбора дозирования препарат существует в дозах 25 мг и 50 мг. Максимальная суточная доза препарата представляет 50 мг на сутки.

Еплеренон можно применять как с едой, так и независимо от приема еды(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда. Рекомендованная пидтримуюча доза еплеренону представляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 недели, учитывая уровень калия в сыворотке крови(см. таблицу, которая нижеприведена).

Лечения еплереноном обычно начинают через 3-14 дни после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с сердечной недостаточностью II класса(хронической) за классификацией NYHA. Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью II класса за классификацией NYHA следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 недели, учитывая уровень калия в сыворотке крови(см. таблицу ниже и раздел "Особенности применения").

Пациентам, в которых уровень калия в сыворотке крови превышает 5 ммоль/л, не следует начинать лечения еплереноном(см. раздел "Противопоказания").

Уровень калия в сыворотке крови следует определять к началу лечения еплереноном, в ходе первой недели лечения и через месяц после начала лечения или коррекции дозы. В случае необходимости следует периодически определять уровень калия в сыворотке крови позже на протяжении лечения.

После начала лечения дозу препарата следует корректировать с учетом концентрации калия в сыворотке крови, как указано в таблице ниже.

Коррекция дозы после начала лечения.

После временной отмены еплеренону через повышение уровня калия до ³ 6 ммоль/л возобновление лечения возможно в дозе 25 мг 1 раз на 2 дни после снижения концентрации калия ниже уровня 5 ммоль/л.

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста нет потребности в коррекции начальной дозы препарата. В связи с вековым снижением интенсивности функции почек риск развития гиперкалиемии у пациентов пожилого возраста повышается. Риск может дополнительно увеличиваться в случае наличия сопутствующего заболевания, которое сопровождается повышением системной экспозиции препарата, в частности нарушение функций печенки легкой и умеренной степени тяжести. Рекомендовано проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение функции почек. Пациенты с легким нарушением функции почек не нуждаются коррекции начальной дозы. Рекомендовано проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и корректировать дозу препарата в соответствии с таблицей выше.

Пациентам с нарушениями функции почек умеренной тяжести(клиренс креатинина 30-60 мл/хв) следует начинать лечение с дозы 25 мг 1 раз на 2 дни и корректировать дозу препарата в зависимости от концентрации калия(см. таблицу выше). Рекомендовано проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/хв и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда отсутствует. Для лечения таких пациентов еплеренон следует применять с осторожностью. Применение доз, которые превышают 25 мг на сутки, пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/хв не исследовали.

Еплеренон противопоказанный пациентам с тяжелыми поражениями почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) (см. раздел "Противопоказания"). Еплеренон не удаляется из организма с помощью диализа.

Нарушение функций печенки. Пациенты с легким или умеренным нарушением функции печенки не нуждаются коррекции начальной дозы. В результате повышения уровня системной экспозиции еплеренону этой категории пациентов и особенно пациентам пожилого возраста рекомендовано проводить частый и регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированное приложение. В случае одновременного приложения со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4(например, амиодароном, дилтиаземом и верапамилом) можно начинать лечение еплереноном с начальной дозы 25 мг 1 раз в сутки. Доза препарата не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть. Безопасность и эффективность применения еплеренону детям не установлена. Имеющаяся на данное время информация приведенная в разделе "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика".

Передозировка

Сообщений о побочных реакциях, связанных с передозировкой еплеренону у людей, получено не было. Ожидается, что самыми вероятными проявлениями передозировки препарата у человека будут артериальная гипотензия или гиперкалиемия. Еплеренон невозможно вывести из организма с помощью гемодиализа. Было продемонстрировано, что еплеренон эффективно связывается с активированным углем. В случаях развития артериальной гипотензии следует начинать пидтримуюче лечение. При развитии гиперкалиемии следует начинать лечение согласно стандартам.

Побочные реакции

В ходе двух исследований(EPHESUS и EMPHASIS - HF) было продемонстрировано, что общая частота развития побочных реакций при применении еплеренону и плацебо была одинаковой.

Ниже приведены побочные реакции, которые, возможно, связанные с применением еплеренону и которые возникали в ходе лечения чаще, чем в ходе применения плацебо, или серьезные побочные реакции, которые возникали в ходе лечения чаще, чем в ходе применения плацебо, или те, которые были описаны в ходе постмаркетингового наблюдения.

Побочные реакции классифицированы за системами органов и за абсолютной частотой: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 - < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 - < 1/100), редко(≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко(< 1/10000), неизвестно(невозможно установить, базируясь на имеющейся информации).

Инфекции и инвазия.

Нечасто: пиелонефрит, инфекции, фарингит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: гипотиреоз.

Со стороны метаболизма и пищеварения.

Часто: гиперкалиемия(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"), гиперхолестеринемия.

Нечасто: гипонатриемия, обезвоживание, гипертриглицеридемия.

Со стороны психики.

Часто: бессонница.

Со стороны нервной системы.

Часто: синкопе, головокружение, головная боль.

Нечасто: гипестезия.

Со стороны сердца.

Часто: левожелудочковая недостаточность, фибрилляция передсердь.

Нечасто: тахикардия.

Со стороны сосудов.

Часто: гипотензия.

Нечасто: тромбоз артерий конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: диарея, тошнота, запор, блюет.

Нечасто: вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: высыпание, зуд.

Нечасто: ангионевротический отек, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Часто: мышечные спазмы, боль в спине.

Нечасто: боль в костно-мышечной системе.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: нарушение функции почек(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Со стороны печенки и желчевыводящих путей.

Нечасто: холецистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: гинекомастия.

Общие расстройства и расстройства в месте введения препарата.

Часто: астения.

Нечасто: недомогание.

Лабораторные исследования.

Часто: повышение мочевины крови, повышения уровня креатинина.

Нечасто: снижение количества рецепторов эпидермального фактора роста, повышения уровня глюкозы крови.

В ходе исследования EPHESUS в группе пациентов возрастом ≥ 75 годы были зарегистрированы численно большее количество случаев инсульта. В то же время, статистически достоверной разницы в частоте инсультов между группами еплеренону(30) и плацебо(22) выявлено не было. В исследовании EMPHASIS - HF количество инсультов у пациентов возрастом ≥ 75 годы представляла 9 в группе лечения еплереноном и 8 в группе плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками применения лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с местными требованиями.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Специальные условия хранения не требуются.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере, по 3 блистеры в картонных коробках.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Фарева Амбуаз / Fareva Amboise.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Зоне Індастріале, 29 роут дес Індастріс, 37530 Посе-сюр-Сіс, Франция /

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.