Фторафур®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ФТОРАФУР®

(FTORAFUR®)

Состав:

действующее вещество: tegafurum;

1 капсулу твердая содержит 400 мг тегафуру;

вспомогательное вещество: кислота стеариновая;

капсула:

корпус: хинолиновий желтый(Е 104), железа оксид красен(Е 172), титану диоксид(Е 171), желатин;

крышечка: пунцовий 4R(Е 124), хинолиновий желтый(Е 104), титану диоксид(Е 171), желатин.

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы. Корпус капсул желтого цвета, крышечка оранжевого цвета. Содержимое капсул ‒ порошок белого цвета.

Фармакотерапевтична группа Код АТХ

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидину. Код АТХ L01В С03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Тегафур и его натриевая соль имеют противоопухолевое действие и по биологическим признакам во многом напоминают 5-фторурацил. Тегафур можно рассматривать как транспортную форму 5-фторурацилу, что образуется в организме в результате активации тегафуру микросомальними ферментами печенки. Метаболіт долго циркулирует в организме, обеспечивая таким образом высокую эффективность препарата.

В процессе метаболизма 5-фторурацилу образуется 5-фтор- 2 '- дезоксиуридин- 5 '- монофосфат, который значительно уменьшает активность тимидилсинтетази. В таких условиях создается дефицит тимидин- 5 '- монофосфата(какой можно считать специфическим предшественником дезоксирибонуклеиновой кислоты(ДНК)), который останавливает процесс разделения клеток, в том числе злокачественных. К тому же, другой метаболит 5-фторурацил-5-фторуридин- 5 '- трифосфат включается в цепь рибонуклеиновой кислоты(РНК) и замищуе урацил, что сопровождается также и нарушениями действия РНК. Важно подчеркнуть, что тегафур вызывает более выраженные нарушения биосинтеза, чем 5-фторурацил. Это указывает на то, что тегафур действует не только как транспортная форма 5-фторурацилу, но и самостоятельно. В основе цитостатического эффекта тегафуру заключается его способность вмешиваться в метаболизм РНК медленно растущих опухолевых клеток(с небольшой пролиферацией). К таким опухолям относятся аденокарциномы пищеварительного тракта.

Наилучшие результаты получены при применении тегафуру для лечения опухолей желудочно-кишечного тракта(желудка, толстой и прямой кишки) и рака молочной железы. Длительность ремиссии в большинстве больных раком желудка представляет 1,5-2 месяцы. Длительность ремиссии в случае рака прямой и толстой кишки представляет 5-8 месяцы; при рака молочной железы - 10-19 месяцы.

Тегафур владеет позитивным лечебным эффектом в случаях злокачественных опухолей желчевыводящих проливов, поджелудочной железы, мочевыводящей системы, а также при кожной лимфоме и диффузном нейродермите.
Тегафур эффективен в комплексной терапии рака шейки матки(в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией(цисплатин, кселода и лаферон)).

В экспериментах с животными выявлена высокая противоопухолевая эффективность тегафуру. Большую чувствительность к тегафуру выявили во многих экспериментальных опухолях(например, в опухоли молочной железы, саркомы 180, карциносаркомы Вокера, меланомы Гардинга-Пассі). Тегафуру свойственное сильное противоопухолевое действие относительно лейкемии L - 1210, гемацитобластозу Ла и лимфолейкозу, в то время как лимфосаркома Пліса, саркома Єнсена, карцинома NК и аденокарцинома 755 менее чувствительные. Лейкемия Р- 388, L - 5178, легочная карцинома Люїса, меланома В16 и саркома 45 резистентные к тегафуру.

Препарат имеет также противовоспалительное и аналгетическое действие, уменьшает зуд.

Фармакокинетика.

В основе фармакокинетичних свойств тегафуру лежит его высокая липофильнисть(в 250 разы превышает липофильнисть 5-фторурацилу).

Всасывание: при приеме внутренне тегафур быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта(ЖКТ), максимальной концентрации достигает через 3 часы и оказывается в крови по меньшей мере в течение 24 часов после него одноразового введения.

Распределение: препарат быстро проходит сквозь биологические мембраны и распространяется по всему организму, в том числе и в ткань мозга. Биодоступность тегафуру из пищеварительного тракта в 3 разы больше, чем в 5-фторурацилу.

Биодоступность перорально и внутривенно примененного тегафуру похожая(площадь под кривой концентрации и времени соответственно 668 и 510 нг/мл/час).

Метаболизм и выведение : тегафур метаболизуеться в печенке с образованием метаболитив, среди которых центральное место занимает фармакологически активный 5-фторурацил. Выделение 5-фторурацилу из молекулы тегафуру зависит от дозы и вида введения; концентрация в плазме крови 0,1-1 мг/мл хранится в течение 48-96 часов. Биоактивация осуществляется не только в печенке, но и может носить и локальный характер в опухолевой ткани, которая отличается повышенным содержанием цитозольних гидролитических ферментов.

Тегафур главным образом выводится из организма с мочой и только 0,8 % ‒ с фекалиями. В экспериментах доказано, что в моче 60 % есть неизменным тегафуром, 10 % ‒ 5-фторурацилом и всего 5 % ‒ активными метаболитами тегафуру. Через 12 часы происходит значительное уменьшение количеству активного вещества, потому рекомендуется применять тегафур с интервалом 12 часы.

Фармакокинетика в особенных группах пациентов

Пациентам пожилого возраста тегафур следует применять с осторожностью в связи с возможным нарушением деятельности печенки, почек и сердца, а также наличием сопутствующих заболеваний.

Для детей и подростков безопасность и эффективность применения тегафуру не установлена.

Пациентам с нарушением функций почек та/або печенки при применении тегафуру следует контролировать деятельность этих органов. При тяжелой почечной та/або печеночную недостаточность тегафур применять не следует.

Клинические характеристики

Показание

Рак толстой и прямой кишки, желудка, молочной железы, рак шейки матки, кожные лимфомы.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к компонентам препарата;

- терминальная стадия болезни;

- острые профузни кровотечения;

- тяжелые функциональные нарушения печенки та/або почек;

- лейкопения(менее 3×109/л ), тромбоцитопения(менее 100×109/л) и анемия(уровень гемоглобина менее 30 од.).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Высокая эффективность и относительно добрая переносимость позволяет включать тегафур в схемы комбинированной терапии. В случае комбинированной химиотерапии тегафур с успехом замищуе 5-фторурацил.

Комбинированная химиотерапия более эффективна для тех пациентов, которые к этому не получали специфическое лечение тегафуром. В результате комбинированной химиотерапии неоперабельные опухоли могут стать операбельными, к тому же во время долговременной ремиссии метастазы регрессируют.

Цитостатическому действию тегафуру способствуют урацил, тимидин, метотрексат, цисплатин, Н-(фосфатацетил) -Л-аспарагінова кислота, лейковорин, тамоксифен и другие противоопухолевые препараты, у которых нет перекрестной резистентности к тегафуру.

Комбинация тегафуру из лейковорином обеспечивает пациентов, больных раком желудочно-кишечного тракта, более выраженной эффективностью терапии и более легкой переносимостью побочных явлений.

Одновременное применение тегафуру, неспецифических иммуномодуляторов и средств, которые повышают защитные свойства организма(левомизолу, интерферону), делает благоприятное действие.

В определенных условиях тегафур можно применять в качестве вспомогательного средства при лучевой терапии. Наилучшие результаты от терапии получены у пациентов с небольшими ограниченными опухолями желудка и прямой кишки.

При одновременном применении тегафуру и фенитоину может посилюваться действие фенитоину.

Тегафур нельзя одновременно применять с противовирусным препаратом соривудином и его химическим аналогом бривудином, поскольку эти вещества увеличивают токсичность тегафуру.

Одновременное применение тегафуру и кумаринов(варфарин) может усилить антикоагулянтный эффект варфарину, потому пациентам, которые применяют тегафур и варфарин, следует регулярно контролировать протромбиновий время или МНВ(международное нормализованное отношение).

Одновременное применение филграстиму и тегафуру может усилить тяжесть нейтропении.

Метронидазол может увеличить риск развития токсичных эффектов тегафуру.

Тегафур, поскольку это цитотоксический препарат, нельзя назначать одновременно с клозапином(риск развития агранулоцитоза).

Особенности применения

При назначении тегафуру следует обращать особенное внимание на пациентов с нарушениями функций кроветворения, печенки и почек, метаболизма глюкозы, с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, склонностью к геморагий, инфекционных заболеваний. Регулярно следует контролировать картину крови, функциональное состояние печенки и почек. При длительном применении препарата его косвенное действие усиливается.

Частым побочным явлением применения тегафуру является диарея. За пациентами с выраженной диареей следует тщательным образом присматривать и назначать жидкость и электролитно-заместительную терапию для предотвращения возможного летального обезвоживания.

Головокружение, тошнота и блюет уменьшаются при фракциюванни суточной дозы. При развитии серьезных побочных эффектов необходимо прекратить применение препарата.

Следует иметь в виду, что препарат подавляет репродуктивную функцию пациента.

В состав крышечки капсул входит краситель ‒ пунцовий 4R(Е 124), который может повлечь аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Нет клинических исследований о применении тегафуру в период беременности. Тегафур, подобно другим цитостатическим средствам, может неблагоприятно влиять на плод, потому его приложение в период беременности противопоказано.

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам во время применения препарата и до 3 месяцев после прекращения применения необходимо пользоваться эффективным противозачаточным методом.

Неизвестно, или проникает тегафур в грудное молоко. Если терапия тегафуром матери действительно необходима, кормление ребенка груддю должно быть прекращено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Если при применении тегафуру возникают сонливость или головокружение, следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения и дозы

Капсулы применять внутренне за 1 час до или после еды. Дозу подбирать индивидуально в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Монотерапия тегафуром

При пероральном приложении суточная доза тегафуру представляет 20-30 мг/кг массы тела(1,2-1,6 г или 3-4 капсулы), но может достичь 2 г(5 капсулы); дозу разделить на 2 приемы и принимать каждого дня каждые 12 часы или 2-4 разы на сутки. Курсовая доза при приеме внутренне представляет 30-40 г. Длительность лечебного курса обычно представляет 28 дни, интервал между курсами ‒ 7 дни.

Пациентам пожилого возраста, с печеночной та/або почечной недостаточностью и в случае длительной терапии, а также на поздних стадиях заболевания дозу тегафуру следует уменьшить.

В схемах комбинированной терапии и как дополнение при лучевой терапии тегафур применять в дозе, которая равняется или меньше дозы, которая применяется при монотерапии.

При химиопроменевий терапии рака шейки матки применять 800-1200 мг тегафуру 2 разы на день. В зависимости от индивидуальной переносимости химиопроменевой терапии суточную дозу тегафуру увеличивать от 800 до 1200 мг за 2 приемы в течение курса лечения(12-20 мг/кг тегафуру на сутки при средней массе пациента 60 кг). Точную дозу тегафуру при радиомодификации устанавливает врач в зависимости от массы тела и сопутствующих заболеваний пациента.

Деть.

Безопасность применения тегафуру детям и подросткам не доказана, потому его приложение противопоказано.

Передозировка

Симптомы: усиление токсичных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта(ЖКТ), центральной нервной системы и притеснения гомопоезу(лейкопения, анемия).

Лечение: контроль функций кроветворения в течение не менее 4-х недель, в случае необходимости проводить симптоматическую терапию.

Специфический антидот неизвестен.

Следует также учитывать нарушение деятельности некоторых ферментных систем, которые участвуют в метаболизме тегафуру, в результате чего в организме накапливаются активные метаболити тегафуру, что приводит к увеличению токсичных эффектов препарата.

В следующих курсах терапии тегафур хуже метаболизуеться, о чем свидетельствует выведение из организма значительного количества тегафуру в неизмененном виде. К тому же опухоль становится более резистентной к тегафуру.

Побочные реакции

Дальше косвенные действия классифицированы в соответствии с системами органов и частоты : очень часто(> 1/10), часто(> 1/100 к <1/10), нечасто(> 1/1000 к <1/100), редко(> 1/10000 к <1/1000), очень редко(> 1/10000), в том числе отдельные случаи.

Инфекции и инвазия

Редко: симптомы лейкоенцефалиту.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: притеснение кроветворения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения.
Редко: фебрильна нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Часто: реакции повышенной чувствительности.

Фторафур® при применении в дозах терапевтического курса вызывает небольшое иммунодепрессивное действие на общую реактивность организма, на показатели неспецифического клеточного и гуморального иммунитета.

Со стороны метаболизма и питания

Часто: дегидратация организма.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, сонливость, потеря обоняния, изменения вкуса.

Сравнивая пероральное и внутривенное применение Фторафура®, в случае применения внутрь констатирована меньшая токсичность и более слабая интенсивность косвенных действий, особенно это относится к нежелательным симптомам ЦНС.

Со стороны сердечной деятельности

Очень редко: стенокардия, также стенокардия спокойствия.

Со стороны органов дыхания, заболевания грудной клетки и средостения

Реже: интерстициальная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, блюет, анорексия, диарея, кишечные колики, особенно в начале терапии.

Если токсичное действие препарата усиливается, необходимо или корректировать суточную дозу Фторафура®, или прекратить его приложение.

Часто: стоматит.

Особенно тяжелыми косвенными действиями являются стоматит и диарея, которые обычно развиваются на конечном этапе терапии, когда достигается общая доза Фторафура® 50 г и больше.

Редко: в особенно тяжелых случаях развивается язвенный езофагофарингит, дуоденит или язва двенадцатиперстной кишки.

Очень редко: острый панкреатит.

Со стороны печенки та/або желчевыводящих путей

Часто: нарушение функции печенки.

Редко: острый гепатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: дерматит с макулопапулезними высыпаниями, которые зудят; выпадение волос, повреждения ногтей, сухая кожа.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Реже: нарушение функции почек.

В случае нарушений функции почек в организме могут накапливаться метаболити тегафуру, которые иногда вызывают увеличение токсичного действия препарата.

Лабораторные исследования

Часто: повышение уровня АлАТ и АсАТ.

Фторафуру® не свойственная кумуляция токсичного действия.

Срок пригодности. 4 годы.

Не применять после окончания срока пригодность.

Условия хранения.

Хранить в оригiнальній упаковцi для защиты вiд дiï свiтла.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 100 капсулы в контейнере; по 1 контейнеру в коробке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

АО "Гріндекс", Латвия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Ул. Крустпілс, 53, Рига, LV - 1057, Латвия.

Тел./факс: +371 67083205 / +371 67083505

Электронная почта: [email protected]

Заявитель

АО "Гріндекс".

Местонахождение заявителя та/або представителя заявителя

Ул. Крустпілс, 53, Рига, LV - 1057, Латвия.