Фромилид®

Инструкция по применению

Фромілід®

(Fromilid®)

Состав

действующее вещество: кларитромицин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 250 мг или 500 мг кларитромицину;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремнию диоксид коллоидный безводен, крахмал прежелатинизований, калию полакрилин, тальк, магнию стеарат, гидроксипропилметилцелюлоза, пропиленгликоль, краситель железа оксид желт(Е 172), титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные выпуклые таблетки слегка коричневато-желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтична группа. Противомикробные средства для системного приложения. Макролиды, линкозамиди и стрептограмини. Кларитроміцин. Код АТХ J01F A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кларитроміцин - полусинтетический антибиотик группы макролидов, которая взаимодействует из 50S рибосомальной субъединицей бактерий, таким образом подавляя синтез белка.

В основном делает бактериостатическую, а в некоторых случаях - также бактерицидное действие(относительно Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhal).

Чувствительными к кларитромицину являются такие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Legionella pheumophila, Chlamydia trachomatis i Chlamydia pneumoniae, Ureaplasma urealyticum; грамположительные микроорганизмы(стрептококки и стафилококки, Listeria monocytogenes, Corynebacterium spp.); грамотрицательные микроорганизмы(Haemophilus influenzae i Haemophilus ducreyi, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Neisseria gonorrhoeae i Neisseria meningitidis, Borrelia burgdorferi, Pasteurella multocida, Campylobacter spp. и Helicobacter pylori); некоторые анаэробы(Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococus spp., Propionobacterium spp., Clostridium perfringens i Bacteroides melaninogenicus); Toxoplasma gondii и все микобактерии, кроме Mycobacterium tuberculosis.

Благодаря переменчивой структуре рибосом клеток человека макролиды не связываются с рибосомальними единицами человеческой клетки, что и является причиной низкой токсичности макролидов у людей.

Фармакокинетика.

Кларитроміцин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность представляет приблизительно 55 % после перорального принятия дозы. Еда может замедлить абсорбцию, однако существенно не влияет на биодоступность кларитромицину. Около 20 % кларитромицину сразу же метаболизуеться с образованием основного метаболиту 14-гидроксикларитромицину, который проявляет такой же биологический эффект, что и кларитромицин. У здоровых лиц он достигает концентраций в сыворотке крови, пропорциональных к размеру пероральных доз. Максимальные концентраций в сыворотке крови отмечаются менее чем за 3 часы. После перорального применения одноразовой дозы 250 мг кларитромицину средние концентрации представляют от 0,62 мкг/мл до 0,84 мкг/мл; после одноразовой дозы 500 мг кларитромицину - от 1,77 мкг/мл до 1,89 мкг/мл. Соответствующие концентрации 14-гидроксикларитромицину представляют от 0,4 мкг/мл до 0,7 мкг/мл после дозы 250 мг и от 0,67 мкг/мл до 0,8 мкг/мл - после приема дозы 500 мг. Значение площади под кривой "концентрация-время"(AUC x время) представляют 4 мкг/мл x год после дозы 250 мг и 11 мкг/мл x год после дозы 500 мг.

Стабильные концентрации достигаются после пятой дозы 250 мг кларитромицину при применении 2 разы на сутки; максимальная концентрация кларитромицину представляет 1 мкг/мл и 14-гидроксикларитромицину - 0,6 мкг/мл.

Кларитроміцин хорошо проникает в жидкости и ткани организма, где достигает концентраций в 10 разы больше, чем в плазме крови. Большие концентрации выявлены в легких(8,8 мг/кг), мигдаликах(1,6 мг/кг), слизистой оболочке носа, коже, слюне, альвеолах, мокротинни и в среднем усе. Объем распределения кларитромицину у здоровых лиц после одноразовой дозы 250 мг и 500 мг представляет 226-266 л/кг и 2,5 л/кг соответственно. Объем распределения 14-гидроксикларитромицину - 304-309 л. Связывание кларитромицину с белками сыворотки является слабым и оборотным.

Период полувыведения кларитромицину при дозе 250 мг/12 часы представляет 3-4 часы и при дозе 500 мг/12 часы - 5-7 часы.

Метаболизм и выведение

Кларитроміцин превращается в печенке. Было выявлено по меньшей мере 7 метаболитив. Важнейшим является 14-гидроксикларитромицин. Кларитроміцин выводится с мочой или в виде метаболиту или в неизменном виде, и в меньшем проценте с калом(4 %). Приблизительно 20 % 250 мг дозы и 30 % 500 мг дозы выводится в неизменном состоянии с мочой. 10-15 % дозы выводится с мочой в виде 14-гидроксикларитромицину.

Период полувыведения кларитромицину при дозе 250 мг/12 часы представляет 3-4 часы, и при дозе 500 мг/12 часы - 5-7 часы.

Влияние возраста и болезни на фармакокинетику

Дети и младенцы : согласно исследованиям, фармакокинетика кларитромицину у детей при дозе 7,5 мг/кг массы тела 2 разы на сутки была одинаковой с фармакокинетикой у взрослых.

Пациенты пожилого возраста : не существует необходимости в корегуванни дозы у пациентов пожилого возраста, если они не имеют тяжелых нарушений функции почек.

Влияние болезни на фармакокинетику: после потребления 200 мг кларитромицину наблюдались увеличение максимальной концентрации и AUC и уменьшение выведения кларитромицину у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек сравнительно со здоровыми лицами. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек общее выведение кларитромицину уменьшилось с 26,5 % до 3,3 %, сравнительно со здоровыми лицами. Эти результаты показывают, что необходимо уменьшить дозу или продолжить интервал дозирования для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Стабильные концентрации кларитромицину у пациентов с нарушениями функции печенки не отличаются от концентраций у здоровых лиц, но концентрации 14-гидрокси метаболиту является ниже.

Клинические характеристики.

Показание

Инфекции, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами.

• Инфекции нижних дыхательных путей(бронхит, острая крупозная пневмония и первичная антипова пневмония).
• Инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки(тонзиллит, фарингит) и инфекции придаточных пазух носа.
• Инфекции кожи и мягких тканей(импетиго, фолликулит, еризипелоид, фурункулез, инфицированные раны).
• Гости и хронические одонтогенные инфекции.
• Дисеміновані или локализованы микобактериальни инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.
• Эрадикация Helicobacter pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при притеснении секреции соляной кислоты(активность кларитромицину против Helicobacter pylori является выше при нейтральном рН, чем при кислом рН).

Следует обратить внимание на официальные рекомендации относительно правильного применения антибактериальных средств.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к кларитромицину или к другим макролидних антибиотиков или к любым ингредиентам препарата.

· Одновременное приложение с любым из следующих препаратов : астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируетну желудочковую тахикардию (torsades de pointes); алкалоиды рожков, например ерготамин, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к ерготоксичности); ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази (статини), что в значительной степени мобилизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), через повышенный риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Одновременное применение кларитромицину и перорального мидазоламу (см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Пациентам, которые имеют в анамнезе удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии, включая пируетну желудочковую тахикардию(torsades de pointes) (см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Пациентам с гипокалиемией(риск удлинения интервала QT).

· Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.

· Одновременное применение кларитромицину(но других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

• Одновременное применение кларитромицину из тикагрелором или ранолазином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Кларитроміцин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Применение нижеозначенных препаратов сурово противопоказано через возможное развитие тяжелых последствий взаимодействия

Цизаприд, пимозид, астемизол и терфенадин

Повышение уровней цизаприду в сыворотке крови наблюдалось при его совместимом приложении из кларитромицином, что может повлечь удлинение интервала QT и появление аритмий, в том числе желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались и при совместимом применении пимозиду и кларитромицину(см. раздел "Противопоказания").

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадину, приводя к повышению уровней терфенадину в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и "torsades de pointes"(см. раздел "Противопоказания"). В ходе исследования в 14 добровольцев при совместимом применении терфенадину и кларитромицину наблюдалось повышение уровня кислотного метаболиту терфенадину в 2-3 разы и удлинения интервала QT, что не приводило к любому клинически видимому эффекту. Подобные эффекты отмечались и при совместимом применении астемизолу и других макролидов.

Эрготамин/дигидроэрготамин

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицину и ерготамину или дигидроэрготамину ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицину и алкалоидов рожков противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази(статини)

Комбинированное применение кларитромицину из ловастатином или симвастатином противопоказано -(см. раздел "Противопоказания"), поскольку эти статини в значительной степени метаболизуються CYP3A4 и одновременное приложение из кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщали о развитии рабдомиолизу у пациентов при совместимом применении кларитромицину и этих статинив. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечение.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В случае когда одновременного применения кларитромицину из статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статину. Возможное применение статину, который не зависит от метаболизма CYP3A(например флувастатину). Необходимый мониторинг состояния пациентов относительно выявления признаков и симптомов миопатии.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицину

Лекарственные средства, которые являются индукторами CYP3A(например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуктировать метаболизм кларитромицину. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицину и снижение его эффективности. Кроме того, может быть необходимым мониторирования плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены через ингибування CYP3A кларитромицином(см. также инструкцию для медицинского применения соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутину и кларитромицину приводило к повышению уровней рифабутину и снижению уровней кларитромицину в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Влияние следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицину в крови известно или допускается, потому может понадобиться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Ефавіренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как ефавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут убыстрять метаболизм кларитромицину, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицину - микробиологически активного метаболиту. Поскольку микробиологическая активность кларитромицину и 14-ОН-кларитромицину разная по отношению к разным бактериям, ожидаемого терапевтического эффекта может быть не достигнуто из-за общего применения кларитромицину и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Етравірин

Действие кларитромицину ослаблялось етравирином; однако концентрации активного метаболиту 14-ОН-кларитромицину повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность относительно Mycobacterium avium complex(MAC), общая активность относительно этого патогену может быть изменена. Поэтому для лечения МАСС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флюконазол

Равновесные концентрации активного метаболиту 14-ОН-кларитромицину значительно не изменялись при совместимом приложении из флюконазолом. Изменение дозы кларитромицину не нужно.

Ритонавір

Применение ритонавиру и кларитромицину приводило к значительному притеснению метаболизма кларитромицину. Cmax кларитромицину повышалось на 31 %, Cmin - на 182 % и AUC - на 77 %. Определялось полное притеснение образования 14-ОН-кларитромицину. Через большое терапевтическое окно уменьшения дозы кларитромицину для пациентов с нормальной функцией почек не нужно. Для пациентов с почечной недостаточностью необходимая корректировка дозы : при CLCR 30-60 мл/хв дозу кларитромицину необходимо уменьшить на 50 % к максимальной дозе - 1 таблетка на сутки; при CLCR < 30 мл/хв - необходимо уменьшить на 75 %. Дозы кларитромицину, что превышают 1 г/сутки, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такие же корректировки дозы следует проводить для пациентов с ослабленной функцией почек при применении ритонавиру в качестве фармакокинетичного усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицину на фармакокинетику других лекарственных средств.

CYP3A- связанные взаимодействия

Общее применение кларитромицину, известного ингибитора фермента CYP3A, и препарата, что главным образом метаболизуеться CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций. Следует быть осторожными при применении кларитромицину пациентам, которые получают терапию лекарственными средствами - субстратами CYP3A, особенно если CYP3A- субстрат имеет узкий терапевтический диапазон(например, карбамазепин) та/або экстенсивно метаболизуеться этим энзимом.

Может понадобиться изменение дозы, и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, что метаболизуеться CYP3A у пациентов, которые одновременно применяют кларитромицин.

Известно, что следующие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизуються одним и тем же CYP3A изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды рожков, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты(например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолу и винбластин. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоину, теофиллину и вальпроату, что метаболизуються другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Антиаритмичные средства

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируетной желудочковой тахикардии, которая возникла при одновременном применении кларитромицину с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить Экг-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови.

Во время постмаркетингового приложения были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицину и дизопирамиду, потому необходимый мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При совместимом приложении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибувати энзим СYP3A, который может повлечь гипогликемию. Рекомендованный тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Омепразол

Применение кларитромицину в комбинации из омепразолом у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразолу. При применении только омепразолу среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов представляло 5,2, при совместимом применении омепразолу из кларитромицином - 5,7.

Силденафіл, тадалафил и варденафил

Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы(силденафилу, тадалафилу и варденафилу) при их совместимом приложении из кларитромицином, что может нуждаться уменьшения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое увеличение концентрации теофиллина или карбамазепину в плазме крови при их одновременном приложении из кларитромицином.

Толтеродин

Снижение дозы толтеродинуу может быть необходимым при его приложении из кларитромицином.

Тріазолбензодіазепіни(например альпразолам, мидазолам, триазолу)

При применении мидазоламу с таблетками кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки) AUC мидазоламу увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения и в 7 разы после перорального применения мидазоламу. Следует избегать комбинированного применения перорального мидазоламу и кларитромицину. При внутривенном применении мидазоламу из кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы.

Следует придерживаться таких же мер предосторожностей при применении других бензодиазепинив, какие метаболизуються CYP3A, включая триазолу и альпразолам. Для бензодиазепинив, элиминация которых не зависит от CYP3A(темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия из кларитромицином маловероятно.

Есть постмаркетинговые сообщения о врачебном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы(такие как сонливость и спутывание сознания) при совместимом применении кларитромицину и триазоламу. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны центральной нервной системы.

Другие виды взаимодействий

Аминогликозиды

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами(см. раздел "Особенности применения").

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и P- гликопротеина(Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны подавлять CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицину и колхицину притеснения Pgp и CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать по состоянию пациентов относительно выявления клинических симптомов токсичности колхицина.

Дигоксин

При постмаркетинговомуу наблюдении сообщали о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, которые применяли кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательным образом контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его приложении из кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицину немедленного высвобождения и зидовудину в ВіЛ-інфікованих пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудину в сыворотке крови. Этого в большой степени можно избежать путем сдерживания интервалу между приемами кларитромицину и зидовудину. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицину и зидовудину или дидеоксиназину детям не сообщали. Исследований взаимодействия таблеток кларитромицину пролонгированного действия и зидовудину не проводили.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются такими, что метаболизуються CYP3A(например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их из кларитромицином. Сообщали о повышении их уровней в сыворотке крови.

Двусторонне направлены врачебные взаимодействия

Атазанавір

Применение кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки) из атазанавиром(400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицину в 2 разы и уменьшения экспозиции 14-ОН-кларитромицину на 70 % с увеличением AUC атазавиру на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицину необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/хв и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин. Дозы кларитромицину выше 1000 мг на сутки не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Через риск артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, что метаболизуються CYP3A4(например верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицину, так и блокаторов кальциевых каналов.

У пациентов, которые получали кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Ітраконазол

Кларитроміцин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазолу и наоборот. При применении итраконазолу вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под пристальным надзором для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного эффекта.

Саквінавір

Применение кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки) из саквинавиром(мягкие желатиновые капсулы 1200 мг 3 разы на день), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177 % и Сmax на 187 % в сравнении с применением только саквинавиру. При этом AUC и Сmax кларитромицину увеличивались приблизительно на 40 % в сравнении с применением только кларитромицину. Нет необходимости в корректировке доз, если оба лекарственных средства применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеупомянутых дозах и врачебных формах. Результаты исследования врачебного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не отвечать эффектам, которые наблюдаются при применение саквинавиру в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования врачебного взаимодействия лишь саквинавиру могут не отвечать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром/ ритонавиром. Когда саквинавир применять вместе с ритонавиром, необходимо учесть возможные эффекты ритонавиру на кларитромицин(см. выше).

Особенности применения

Длительное или повторное применение антибиотиков может вызывать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицину и начать соответствующую терапию.

С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Во время применения кларитромицину сообщали о нарушении функции печенки, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном та/або холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Это нарушение функции печенки может быть тяжелой степени и является обычно оборотным. Иногда сообщали о печеночной недостаточности с летальным следствием, которая в основном ассоциировала с серьезными основными болезнями та/або сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицину при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.

О развитии диареи от легкой степени тяжести к псевдомембранозному колиту с летальным следствием, вызванного Clostridium difficile(CDAD), сообщали при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицину. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательным образом собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщали даже через 2 месяцы после применения антибактериальных препаратов. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний, за которыми он был назначен. Необходимо провести микробиологическое исследование и начать необходимое лечение. Следует избегать препаратов, которые подавляют перистальтику.

Кларитроміцин выводится главным образом печенкой. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с нарушением функции печенки, а также с нарушением функции почек умеренной или тяжелой степени.

Колхицин

Сообщали о развитии колхициновой токсичности(в том числе с летальным следствием) при совместимом применении кларитромицину и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Совместимое применение кларитромицину с колхицином противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепини, например триазолам, внутривенный мидазолам(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции под время и после лечения.

Сердечно-сосудистые события

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, который свидетельствует о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин(см. раздел "Побочные реакции"). Ввиду того, что нижеозначенные ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий(включая torsades de pointes), кларитромицин следует с осторожностью применять нижеозначенным группам пациентов.

· Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.

· Пациенты с нарушениями электролитного баланса, такими как гипомагниемия. Кларитроміцин нельзя применять пациентам с гипокалиемией(см. раздел "Противопоказания").

· Пациенты, которые одновременно принимают другие препараты, которые ассоциируются с удлинением интервала QT(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение кларитромицину из астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Кларитроміцин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе(см. раздел "Противопоказания").

Результаты эпидемиологических исследований относительно риска неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий применения макролидов достаточно разные. Некоторые наблюдения выявили редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и летального сердечно-сосудистого следствия, связанного с применением макролидов, включая кларитромицин. Рассмотрение этих результатов при назначении кларитромицину должно быть сбалансированным относительно преимуществ лечения.

Пневмония

Поскольку возможное существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицину для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкого к умеренной степени тяжести

Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамни антибиотики(например, аллергия), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, например, клиндамицин. В данное время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например: инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum(эритразма), acne vulgaris, рожистое воспаление; но в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции(например острый генерализован экзантематозный пустулез, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями(DRESS)), болезнь Шенляйна-Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитроміцин нужно применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази(статини)

Комбинированное применение кларитромицину из ловастатином или симвастатином противопоказано(см. раздел "Противопоказания"). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщали о развитии рабдомиолизу у пациентов при совместимом применении кларитромицину и статинив. Необходимый мониторинг пациентов относительно выявления признаков и симптомов миопатии. Если одновременного применения кларитромицину из статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статину. Возможное применение статину, который не зависит от метаболизма CYP3A(например флувастатину) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

Комбинированное применение кларитромицину и пероральных гипогликемических средств(например производных сульфонилсечевини) та/або инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендованный тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты

При совместимом применении кларитромицину из варфарином существует риск серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНВ(международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, нужно часто контролировать показатель МНВ и протромбиновий время.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Безопасность применения кларитромицину в период беременности или кормления груддю не установлена. При наступлении беременности кларитромицин не следует применять без тщательной оценки соотношения пользу/риск.

Период кормления груддю.

Кларитроміцин проникает в грудное молоко. На период лечения препаратом следует прекратить кормление груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Даны о влиянии отсутствуют. Однако следует принимать во внимание возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружения, вертиго, галлюцинации, спутывание сознания, дезориентация, которая может повлиять на скорость психомоторных реакций.

Способ применения и дозы

Применять внутренне, не розжовуючи, запивая небольшим количеством воды независимо от приема еды.

Рекомендованная доза кларитромицину для взрослых и детей в возрасте от 12 лет представляет 250 мг 2 разы на сутки, при более тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг 2 разы на сутки. Обычная длительность лечения зависит от степени тяжести инфицирования и представляет от 6 до 14 дней.

Лечение одонтогенных инфекций.

Применять по 250 мг 2 разы на сутки в течение 5 дней.

Применение для пациентов с микобактериальной инфекцией.

Начальная доза для взрослых представляет 500 мг 2 разы на сутки. Если в течение 3-4 недель лечения не наблюдается улучшения клинических признаков или бактериологических показателей, доза кларитромицину может быть повышена до 1000 мг 2 разы на сутки.

Лечение дисеминованих инфекций, вызванных комплексом Mycobacterium avium, у больных СПИДОМ продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность препарата, который имеет медицинское подтверждение. Кларитроміцин необходимо применять в комплексе с другими антимикробактериальними препаратами.

Длительность лечения других нетуберкулезных микобактериальних инфекций определяется врачом индивидуально.

Эрадикация Helicobacter pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки(взрослые) :

Тройная терапия(7-10 дни)

500 мг кларитромицину 2 разы на сутки одновременно с приемом амоксицилину 1000 мг 2 разы на сутки и омепразолу 20 мг 1 раз в сутки в течение 7-10 дней.

Тройная терапия(10 дни)

500 мг кларитромицину 2 разы на сутки, 30 мг ланзопразолу 2 разы на сутки и 1000 мг амоксицилину 2 разы на сутки в течение 10 дней.

Двойная терапия(14 дни)

500 мг кларитромицину 3 разы на сутки вместе с 40 мг омепразолу 1 раз в сутки в течение 14 дней, дальше 20 мг или 40 мг омепразолу 1 раз в сутки в течение следующих 14 дни.

Двойная терапия(14 дни)

500 мг кларитромицину 3 разы на сутки из 60 мг ланзопразолу 1 раз в сутки в течение 14 дней. Может нуждаться дальнейшее притеснение секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы.

Кларитроміцин следует также применять в таких терапевтических схемах:

Кларитроміцин + тинидазол и омепразол или ланзопразол;

кларитромицин + метронидазол и омепразол или ланзопразол;

кларитромицин + тетрациклин, висмуту субсалицилат или ранитидин;

кларитромицин + амоксицилин и ланзопразол;

кларитромицин + ранитидин висмута цитрат.

Применение для лиц пожилого возраста : как для взрослых.

Применение для пациентов с почечной недостаточностью: обычно коррекция дозы не нужна, кроме пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв). Если коррекция дозы необходима, суточную дозу следует уменьшить вдвое, то есть применять 250 мг 1 раз в сутки или 250 мг 2 разы на сутки в случае более тяжелых инфекций. У таких пациентов длительность лечения не должна превышать 14 дни.

Деть. Детям в возрасте до 12 лет следует применять препарат в форме суспензии.

Передозировка.

Симптомы: блюет, абдоминальная боль, головная боль и головокружение. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема 8 г кларитромицину были описанные изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: промывание желудка и симптоматическая терапия. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ существенно влияли на содержимое кларитромицину в сыворотке крови.

Побочные реакции

Кларитроміцин обычно хорошо переносится.

Самыми частыми и общими побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей является боль в животе, диарея, тошнота, блюет и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидних антибиотиков. Не существует существенной разницы в частоте этих побочных реакций между группами пациентов, в которых имелись или отсутствующие микобактериальни инфекции.

Побочные эффекты, которые могут возникнуть при терапии кларитромицином, классифицированы по системе органов:

Инфекции и инвазия : целюліт1, кандидоз ротовой полости, гастроентерит2, інфекція3, влагалищная инфекция; псевдомембранозный колит, рожистое воспаление, эритразма.

Со стороны крови и лимфатической системы : лейкопения, нейтропенія4, тромбоцитемія3, еозинофілія4, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидни реакції1, гиперчувствительность, анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма и питания : анорексия, снижение аппетита, гіпоглікемія5.

Со стороны психики: бессонница, тревожность, нервозність3, скрикування3, психозы, спутывание сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Со стороны центральной нервной системы: дисгевзия(нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, искажение вкуса, потеря свідомості1, дискінезія1, головокружение, сонливость, тремор, судороги, агевзия(потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны органов слуха и лабиринта : головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны сердца: остановка серця1, фибрилляция передсердь1, удлинение интервала QT, екстасистоли1, ощущение сердцебиения, пируетна желудочковая тахикардия(torsades de pointes), желудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов: вазодилатація1, кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : астма1, носовая кровотеча2, эмболия сосудов легенів1.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, блюет, диспепсия, тошнота, боль в животе, езофагіт1, гастроезофагеальне рефлюксне захворювання2, гастрит, прокталгія2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость в рту, отрыжка, метеоризм, острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: отклонение от нормы функциональных тестов печенки, холестаз4, гепатит4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ4, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : высыпание, гипергидроз; буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макуло-папульозний висип3, тяжелые кожные побочные реакции(например острый генерализован экзантематозный пустулез, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, DRESS), акнет, болезнь Шенляйна-Геноха.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : мышце спазми3, скелетно-мышечная ригідність1, міалгія2, рабдоміоліз2(в некоторых сообщениях относительно возникновения рабдомиолизу кларитромицин применяли совместимо со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом), миопатия, артралгия.

Со стороны почек и сечевидильной системы : повышение креатинина крові1, повышение мочевины крові1, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и место введения : флебит в месте введення1, боль, воспаление в месте введення1, нездужання4, пропасниця3, астения, боль в грудях4, озноб4, стомлюваність4.

Лабораторные исследования: изменение соотношения альбумін-глобулін1, повышения уровня щелочной фосфатазы в крові4, повышение уровня лактатдегидрогенази в крові4, повышение международного нормализованного соотношения, увеличения протромбинового времени, изменение цвета мочи.

1,2,3,4Про данные побочные реакции сообщали только при применении препарата в форме:

1 - порошку лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 - таблеток пролонгированного действия, 3 - суспензии, 4 - таблеток немедленного высвобождения.

Были очень редкие сообщения об увеите подавляющим образом у пациентов, которые одновременно принимали рифабутин. Большинство случаев были оборотными.

Пациенты с нарушением иммунной системы

У больных СПИДОМ и у других пациентов с нарушением иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицину дольше, чем рекомендовано для лечения микобактериальних инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного и сопутствующих заболеваний.

У взрослых больных, которые получали кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, самыми частыми побочными эффектами были тошнота, блюет, искажение вкуса, боль в животе, диарея, высыпание, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышения содержимого АЛТ и АСТ. Также возникали диспноэ, бессонница и сухость в рту.

У этих пациентов с нарушением иммунной системы проводили оценку лабораторных показателей, анализируя те показатели, которые выходят за пределы значительного аномального уровня(то есть крайнего верхнего или нижнего предела) для определенного теста. По этому критерию, в 2-3 % этих пациентов, которые принимали 1000 мг кларитромицину на сутки, наблюдалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровней азота мочевины крови.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. 7 таблетки в блистере; 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.