Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ФРОМІЛІД®

(FROMILID®)

Состав

действующее вещество: 5 мл суспензии для орального приложения(1 шприц) содержат кларитромицину 125 мг;

вспомогательные вещества: карбомер, повидон, гипромелози фталат НР 55, тальк, масло, ксантановая камедь рицины, ароматизатор банановый, калию сорбат, кислота лимонная безводная, кремнию диоксид коллоидный безводен, титану диоксид(E 171), сахароза.

Врачебная форма. Гранулы для оральной суспензии.

Основные физико-химические свойства: маленькие неоднородные гранулы от белого к почти белому цвету с банановым ароматом.

Фармакотерапевтична группа. Противомикробные средства для системного приложения. Макролиды. Код АТХ J01F A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кларитроміцин - полусинтетический антибиотик группы макролидов.

Микробиология

Антибактериальное действие кларитромицину определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и притеснением биосинтеза белка.

Препарат проявляет высокую активность in vitro относительно широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные пригничувальни концентрации(МПК) кларитромицину обычно вдвое ниже за МПК эритромицина.

Кларитроміцин in vitro имеет высокую активность касательно Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumonie. Исследование in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и другие грамотрицательные бактерии, которые не ферментируют лактозу, не чувствительны к кларитромицину.

Кларитроміцин активный in vitro и в клинической практике относительно большинства штаммов нижеозначенных микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae(TWAR).

Мікобактерії: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), який включає Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамази микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицину.

Большинство метицилин- и оксацилинрезистентних штаммов стафилококков не чувствительные к кларитромицину.

Helicobacter: H. pylori.

Кларитроміцин активный in vitro относительно большинства штаммов нижеозначенных микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его приложения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci(группы C, F, G), Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis;

Анаэробные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампілобактерії: Campylobacter jejuni.

Кларитроміцин делает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий : Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella(Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp.

Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболиту равняется или в 1-2 разы слабее материнской субстанции, за исключением H. influenzae, против которого эффективность метаболиту вдвое более высока. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основные метаболит проявляют или адитивний, или синергичный эффект против H. іnfluenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Фармакокинетика.

Кларитроміцин быстро и хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Микробиологически активный 14(R) -гидроксикларитромицин образуется при первом прохождении через печенку. Еда существенно не влияет на биологическую доступность препарата. Хотя фармакокинетика кларитромицину нелинейна, стабильные концентрации устанавливаются в течение двух последовательных дней приема.

Концентрации кларитромицину в тканях организма в несколько раз выше, чем в сыворотке крови. В тонзиллярной и легочной тканях наблюдаются повышенные концентрации кларитромицину. Концентрации кларитромицину в жидкости среднего уха превышают концентрации в сыворотке крови. Кларитроміцин при применении в терапевтических дозах связывается с белками плазмы приблизительно на 80 %. 14-гидроксикларитромицин есть основным метаболитом, что выделяется почками, и представляет приблизительно 10-15 % от принятой дозы. Большая часть от остатка дозы выделяется с фекалиями, в основном с желчью. 5-10 % от действующего вещества выделяется с фекалиями.

Стабильные концентрации кларитромицину у пациентов с нарушением функции печенки и у здоровых добровольцев не отличаются, кроме низших концентраций 14-ОН-кларитромицину при печеночной дисфункции.

У пациентов с нарушенной функцией почек, которые получали 500 мг дозы, значения фармакокинетичних параметров растут соответственно со степенью тяжести почечной недостаточности.

Возраст пациентов не влияет на фармакокинетични параметры кларитромицину.

У ВИЧ-инфицированных детей при приеме кларитромицину в дозах 15-30 мг/кг/сутки(доза разделена на два приема) были высшие концентрации кларитромицину в плазме крови и более длинный период полувыведения.

Клинические характеристики.

Показание

Инфекции, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами, :

· Инфекции нижних дыхательных путей(например, бронхит, острая крупозная пневмония, первичная атипичная пневмония).

· Инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки(тонзиллит, фарингит), и инфекции придаточных пазух носа.

· Острый средний отит.

· Инфекции кожи и мягких тканей(такие как импетиго, бешиха, фолликулит, фурункулез, инфицированные раны).

· Дисеміновані или локализованы микобактериальни инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.

Противопоказание.

· Повышенная чувствительность к макролидних антибиотикам и к другим компонентам препарата.

· Одновременное применение астемизолу, цизаприду, пимозиду, терфенадину(поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируетну желудочковую тахикардию(torsades de pointes)), алкалоидов рожков, например ерготамину, дигидроэрготамина(поскольку это может привести к ерготоксичности), ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази(статинив), что в значительной степени метаболизуються CYP3A4(ловастатину или симвастатину), через повышенный риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз(см. "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Одновременное применение кларитромицину и перорального мидазоламу(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая пируетну желудочковую тахикардию(torsades de pointes) (см. "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Гипокалиемия(риск удлинения интервала QT).

· Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.

· Одновременное применение кларитромицину(но других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином(см. "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Одновременное применение кларитромицину из тикагрелором или ранолазином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Применение нижеозначенных препаратов сурово противопоказано через возможное развитие тяжелых последствий взаимодействия.

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин

Повышение уровней цизаприду в сыворотке крови наблюдалось при его совместимом приложении из кларитромицином, что может повлечь удлинение интервала QT и появление аритмий, в том числе желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsade de pointes. Подобные эффекты отмечались и при совместимом применении пимозиду и кларитромицину(см. "Противопоказание").

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадину, приводя к повышению уровней терфенадину в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsade de pointes(см. "Противопоказание"). В ходе исследования в 14 добровольцев при совместимом применении терфенадину и кларитромицину наблюдалось повышение уровня кислотного метаболиту терфенадину в 2-3 разы и удлинения интервала QT, что не привело ни к какому клинически видимому эффекту. Подобные эффекты отмечались и при совместимом применении астемизолу и других макролидов.

Алкалоиды рожков(ерготамин/дигидроэрготамин)

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицину и ерготамину или дигидроэрготамину ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицину и алкалоидов рожков противопоказанное(см. "Противопоказание").

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктази(статини)

Комбинированное применение кларитромицину из ловастатином или симвастатином противопоказано(см. "Противопоказание"), поскольку эти статини в значительной степени метаболизуються CYP3A4 и одновременное приложение из кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолизу у пациентов при совместимом применении кларитромицину и этих статинив. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечение.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В случае когда одновременного применения кларитромицину из статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статину. Возможное применение статину, который не зависит от метаболизма CYP3A(например флувастатину). Необходимый мониторинг состояния пациентов относительно выявления признаков и симптомов миопатии.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицину.

Лекарственные средства, которые являются индукторами CYP3A(например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуктировать метаболизм кларитромицину. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицину и снижение его эффективности. Кроме того, может быть необходимым мониторирования плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены через ингибування CYP3A кларитромицином(см. также инструкцию для медицинского применения соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутину и кларитромицину приводило к повышению уровней рифабутину и снижению уровней кларитромицину в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Влияние нижеозначенных лекарственных средств на концентрацию кларитромицину в крови известно или допускается, потому может быть нужное изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Ефавіренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как ефавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицину, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицину - микробиологически активного метаболиту. Поскольку микробиологическая активность кларитромицину и 14-ОН-кларитромицину разная относительно разных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть снижен из-за совместимого применения кларитромицину и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Етравірин

Действие кларитромицину ослаблялось етравирином; однако концентрации активного метаболиту 14-ОН-кларитромицину повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность против Mycobacterium avium complex(MAC), общая активность против этого патогену может быть изменена. Поэтому для лечения МАСС следует рассмотреть целесообразность применения альтернативных лекарственных средств.

Флуконазол

Применение флуконазолу 200 мг на сутки вместе с кларитромицином 500 мг 2 разы на сутки в 21 добровольца приводило к повышению равновесной Cmin кларитромицину в среднем на 33 % и AUC - на 18 %. Равновесные концентрации активного метаболиту 14-ОН-кларитромицину значительно не изменялись при совместимом приложении из флуконазолом. Изменение дозы кларитромицину не нужно.

Ритонавір

Фармакокінетичне исследования показало, что применение ритонавиру 200 мг каждые 8 часы и кларитромицину 500 мг каждые 12 часы вызывало значительное притеснение метаболизма кларитромицину. Cmax кларитромицину повышалось на 31 %, Cmin - на 182 % и AUC - на 77 %. Отмечалось полное притеснение образования 14-ОН-кларитромицину. Через большое терапевтическое окно уменьшения дозы кларитромицину для пациентов с нормальной функцией почек не нужно. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходимая коррекция дозы : для пациентов из CLCR 30-60 мл/хв дозу кларитромицину необходимо уменьшить на 50 %. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(CLCR < 30 мл/хв) дозу кларитромицину необходимо уменьшить на 75 %. Кларитроміцин в дозах, которые превышают 1 г/сутки, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такие же корректировки дозы следует проводить пациентам с ухудшенной функцией почек при применении ритонавиру как фармакокинетичного усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир(см. ниже "Двусторонне направлены врачебные взаимодействия").

Влияние кларитромицину на фармакокинетику других лекарственных средств.

Антиаритмичные средства

Были постмаркетинговые сообщения о развитии пируетной желудочковой тахикардии, которая возникла при одновременном применении кларитромицину с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить Экг-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови.

Во время постмаркетингового приложения были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицину и дизопирамиду, потому необходимый мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При совместимом приложении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибувати энзим СYP3A, который может повлечь гипогликемию. Рекомендованный тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A- связанные взаимодействия |

Совместимое применение кларитромицину, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарату, что главным образом метаболизуеться CYP3A, может повлечь повышение концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций. Следует быть осторожным при применении кларитромицину пациентам, которые получают терапию лекарственными средствами - субстратами CYP3A, особенно если CYP3A- субстрат имеет узкий терапевтический диапазон(например карбамазепин) и/или в значительной степени метаболизуеться этим энзимом. Может быть нужное изменение дозы и, если возможно, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, что метаболизуеться CYP3A, у пациентов, которые одновременно применяют кларитромицин.

Такие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизуються одним и тем же CYP3A изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды рожков, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты(например варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоину, теофиллину и вальпроату, что метаболизуються другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Омепразол

Применение кларитромицину(500 мг каждые 8 часы) в комбинации из омепразолом(40 мг на сутки) у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразолу(Cmax, AUC0 - 24, t1/2 повышалось на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). При применении только омепразолу среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов представляло 5,2, при совместимом применении омепразолу из кларитромицином - 5,7.

Силденафіл, тадалафил и варденафил

Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы, которые хотя бы частично метаболизуються CYP3A(силденафилу, тадалафилу и варденафилу), при их совместимом приложении из кларитромицином, что может нуждаться уменьшения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое(p≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепину в плазме крови при их одновременном приложении из кларитромицином.

Толтеродин

Толтеродин главным образом метаболизуеться 2D6-изоформой цитохрома Р450(CYP2D6). Однако у пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции притеснения CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродину. Для таких пациентов снижения дозы толтеродинуу может быть необходимым в случае его приложения с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодіазепіни(например альпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазоламу с таблетками кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки) AUC мидазоламу увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения и в 7 разы после перорального применения мидазоламу. Следует избегать комбинированного применения перорального мидазоламу и кларитромицину. При внутривенном применении мидазоламу из кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы.

Следует придерживаться таких же мер предосторожностей при применении других бензодиазепинив, какие метаболизуються CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинив, элиминация которых не зависит от CYP3A(темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия из кларитромицином маловероятно.

Есть постмаркетинговые сообщения о взаимодействии лекарств и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы(таких как сонливость и спутывание сознания) при совместимом применении кларитромицину и триазоламу. Следует наблюдать по состоянию пациента, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействий

Аминогликозиды

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами(см. "Особенности применения").

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и P- гликопротеина(Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут подавлять CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицину и колхицину притеснения Pgp и CYP3A кларитромицином может повлечь повышение экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать по состоянию пациентов относительно выявления клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина следует уменьшить при одновременном приложении из кларитромицином для пациентов с нормальной почечной и печеночной функцией. Совместимое применение кларитромицину с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказанное(см. "Противопоказания", "Особенности применения").

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом P- гликопротеина(Pgp). Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При одновременном применении притеснения Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговомуу наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, которые применяли кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательным образом контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его приложении из кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицину и зидовудину у Віч-інфікованих пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудину в сыворотке крови. Кларитроміцин может препятствовать абсорбции перорального зидовудину при одновременном приеме, но этого в большой степени можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицину и зидовудину. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицину и зидовудину или дидеоксиназину у детей не сообщалось. Такое взаимодействие маловероятно при назначении кларитромицину для внутривенного введения.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются такими, что метаболизуються CYP3A(например из фенитоином и вальпроатом). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их из кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Двусторонне направлены врачебные взаимодействия

Атазанавір

Применение кларитромицину(500 мг дважды на сутки) из атазанавиром(400 мг один раз на сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицину в 2 разы и уменьшения экспозиции 14-ОН-кларитромицину на 70 % с увеличением AUC атазанавиру на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости снижать дозу пациентам с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицину необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/хв и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Дозы кларитромицину выше 1000 мг на сутки, не следует применять вместе с ингибиторами протеазу.

Блокаторы кальциевых каналов

Через риск артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, что метаболизуються CYP3A4(такими как верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицину, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, которые получали кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Ітраконазол

Кларитроміцин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазолу и наоборот. В случае применения итраконазолу вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под пристальным надзором для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквінавір

Применение кларитромицину(500 мг дважды на сутки) из саквинавиром(мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг трижды на сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177 % и Сmax на 187 % в сравнении с применением только саквинавиру. При этом AUC и Сmax кларитромицину увеличивались приблизительно на 40 % в сравнении с применением только кларитромицину. Нет необходимости в корректировке доз, если оба лекарственных средства застосовати одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеупомянутых дозах/врачебных формах. Результаты исследования врачебного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не отвечать эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавиру в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования врачебного взаимодействия с применением лишь саквинавиру могут не отвечать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир застосовати вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавиру на кларитромицин(см. выше).

Особенности применения

Кларитроміцин не следует назначать беременным женщинам без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в И триместре беременности.

Длительное или повторное применение антибиотиков может вызывать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию.

С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Во время применения кларитромицину сообщалось о нарушении функции печенки, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном та/або холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Это нарушение функции печенки может быть тяжелой степени и является обычно оборотным. Иногда сообщалось о печеночной недостаточности с летальным следствием, которая в основном ассоциировала с серьезными основными болезнями та/або сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицину при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.

О развитии псевдомембранозного колита от умеренной степени тяжести к степени, которая угрожает жизни, сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе макролидов. О развитии диареи, вызванной Clostridium difficile(CDAD), от умеренной степени тяжести к колиту с летальным следствием сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицину. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечнику, который может привести к чрезмерному росту C. difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательным образом собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось даже через 2 месяцы после применения антибактериальных препаратов.

Кларитроміцин выводится главным образом печенкой. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с нарушением функции печенки, а также с нарушением функции почек умеренной или тяжелой степени.

Колхицин

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности(в том числе с летальным следствием) при совместимом применении кларитромицину и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Совместимое применение кларитромицину с колхицином противопоказано(см. "Противопоказание").

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепини, например триазолам, внутривенный мидазолам(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции под время и после лечения.

Через риск удлинения интервала QT следует с осторожностью применять кларитромицин пациентам с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемиею, брадикардией(<50 уд./хв) или вместе с другими препаратами, которые ассоциируются с удлинением интервала QT(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Кларитроміцин нельзя применять пациентам с врожденным или имеющимся в анамнезе удлинением интервала QT или с желудочковой сердечной аритмией в анамнезе(см. "Противопоказание").

Пневмония

Поскольку возможное существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицину для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкого к умеренной степени тяжести

Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае когда невозможно применить бета-лактамни антибиотики(например в случае аллергии), как препараты первого выбора можно применять другие антибиотики, например клиндамицин. В данное время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, рожистого воспаления; но в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, DRESS, болезнь Шенляйна-Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитроміцин нужно применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Следует обратить внимание на возможную перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктази(статини)

Комбинированное применение кларитромицину из ловастатином или симвастатином противопоказано(см. "Противопоказание"). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолизу у пациентов при совместимом применении кларитромицину и статинив. Необходимый мониторинг пациентов относительно выявления признаков и симптомов миопатии. В случае когда одновременного применения кларитромицину из статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статину. Возможное применение статину, который не зависит от метаболизма CYP3A(например флувастатину) (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

Комбинированное применение кларитромицину и пероральных гипогликемических средств(например производных сульфонилсечевини) та/або инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендованный тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты

При совместимом применении кларитромицину из варфарином существует риск серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНВ(международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, нужно часто контролировать показатель МНВ и протромбиновий время.

Сахароза

Препарат содержит сахарозу, потому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости фруктозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции или недостаточностью цукрази-изомальтази не следует применять этот препарат. Необходимо также принимать во внимание содержимое сахарозы, назначая этот препарат пациентам с сахарным диабетом.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность.

Безопасность применения кларитромицину в период беременности или кормления груддю не установлена. При наступлении беременности кларитромицин не следует применять без тщательной оценки соотношения пользу/риск.

Период кормления груддю.

Кларитроміцин проникает в грудное молоко. На период лечения препаратом следует прекратить кормление груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Даны о влиянии отсутствуют. Однако следует принимать во внимание возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружения, вертиго, галлюцинации, спутывание сознания, дезориентация, которые может повлиять на скорость психомоторных реакций.

Способ применения и дозы.

Немікобактеріальні инфекции

Для лечения немикобактериальних инфекций рекомендованная доза для младенцев и детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет представляет от 7,5 мг/кг 2 разы на сутки до максимальной - 500 мг 2 разы на сутки. Длительность лечения обычно представляет 5-10 сутки в зависимости от вида возбудителя и тяжести течения заболевания. Суспензию применять независимо от приема еды(можно принимать с молоком).

Рекомендовано давать детям выпить немного жидкость после приема этой суспензии. Суспензия для перорального приложения содержит мелкие гранулы, которые ребенку не следует разжевывать, поскольку их содержимое горько на вкус. Для приема дозы добавляется шприц для перорального приложения. В одном полном шприце - 5 мл суспензии, которая содержит 125 мг. После каждого приложения шприц следует промыть водой.

Дозирование препарата для лечения детей с немикобактериальной инфекцией в зависимости от массы тела.

* Детям с массой тела до 8 кг дозу следует рассчитывать на килограмм массы тела(7,5 мг/кг 2 разы на сутки).

Дозирование при почечной недостаточности. Детям с клиренсом креатинина менее 30 мл/хв дозу препарата следует уменьшить на 50 %. Лечение должно длиться не дольше 14 дни.

Мікобактеріальні инфекции

Для лечения микобактериальних инфекций рекомендованная доза кларитромицину в виде суспензии для детей представляет от 7,5 до 15 мг/кг на сутки, распределенная на 2 приемы.

Дозирование препарата для лечения детей с микобактериальной инфекцией в зависимости от массы тела.

* Детям с массой тела до 8 кг дозу следует рассчитывать на килограмм массы тела(7,5-15 мг/кг/сутки).

** Целесообразно применение препарата Фромілід® с дозированием 250 мг/5 мл.

Лечение продолжать, пока наблюдается клиническая эффективность от применения препарата(может понадобиться дополнительная терапия в комбинации с другими антимикобактериальними препаратами).

Приготовление суспензии

Для приготовления 60 мл суспензии нужно 42 мл очищенной или кипяченой i охлажденной воды. Стрясти флакон, чтобы разъединить гранулы. Прибавить близко ½ объем необходимого количества воды i тщательным образом стрясти к растворению гранул. Прибавить воду, которая осталась, к метке на флаконе i хорошо стрясти.

Избегать интенсивного та/або длительного стряхивания. Перед каждым применением препарата следует стряхивать флакон для возобновления суспензии.

Деть

Клинические исследования применения кларитромицину в форме суспензии проводили с участием детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет, потому кларитромицин в форме суспензии можно назначать детям в возрасте от 6 месяцев до 12 лет.

Передозировка

Симптомы: блюет, абдоминальная боль, головная боль и головокружение. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема 8 г кларитромицину были описанные изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: промывание желудка и симптоматическая терапия. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ существенно влиял на содержимое кларитромицину в сыворотке крови.

Побочные реакции

При возникновении любых нежелательных реакций лечения следует прекратить и обратиться к врачу.

Самыми частыми и самыми распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей является боль в животе, диарея, тошнота, блюет и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидних антибиотиков.

Побочные эффекты, которые могут возникнуть во время лечения кларитромицином, распределены на группы за частотой возникновения, а именно:

- очень часто(≥ 1/10);

- часто(≥ 1/100 к < 1/10);

- нечасто(≥ 1/1000 к < 1/100);

- редко(≥ 1/10000 к < 1/1000);

- очень редко(< 1/10000); неизвестно(невозможно оценить по имеющимся данным).

В каждой группе, образованной за частотой возникновения, побочные эффекты отмечены по мере снижения проявлений.

Инфекции и инвазия

- нечасто: целюліт1, кандидоз ротовой полости, гастроентерит2, інфекція3, влагалищная инфекция;

- неизвестно: псевдомембранозный колит, рожистое воспаление, эритразма.

Со стороны крови и лимфатической системы

- нечасто: лейкопения, нейтропенія4, тромбоцитомія3, еозинофілія4;

- неизвестно: агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

- нечасто: анафилактоидни реакції1, гиперчувствительность;

- неизвестно: анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма и питания

- нечасто: анорексия, снижение аппетита;

- неизвестно: гипогликемия.

Со стороны психики

- часто: бессонница;

- нечасто: тревожность, нервозність3;

- неизвестно: скрикування3, психозы, спутывание сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Со стороны центральной нервной системы

- часто: дисгевзия(нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, искажение вкуса;

- нечасто: потеря свідомості1, дискінезія1, головокружение, сонливость, тремор;

- неизвестно: судороги, агевзия(потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны органов слуха и лабиринта

- часто: головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах;

- неизвестно: потеря слуха.

Со стороны сердца

- нечасто: остановка серця1, фибрилляция передсердь1, удлинение интервала QT, екстасистоли1, ощущение сердцебиения;

- неизвестно: пируетна желудочковая тахикардия(torsades de pointes), желудочковая тахикардия.

Сосудистые нарушения

- часто: вазодилатація1;

- неизвестно: кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

- нечасто: астма1, носовая кровотеча2, эмболия сосудов легенів1.

Со стороны пищеварительного тракта

- часто: диарея, блюет, диспепсия, тошнота, боль в животе;

- нечасто: езофагіт1, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба2, гастрит, прокталгія2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость в рту, отрыжка, метеоризм;

- неизвестно: острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы

- часто: отклонение от нормы функциональных тестов печенки;

- нечасто: холестаз4, гепатит4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ4;

- неизвестно: печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

- часто: высыпание, гипергидроз;

- нечасто: буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макуло-папульозний висип3;

- неизвестно: синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями(DRESS), акнет, болезнь Шенляйна-Геноха.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

- нечасто: мышце спазми3, скелетно-мышечная ригідність1, міалгія2;

- неизвестно: рабдоміоліз2(за некоторыми сообщениями, рабдомиолиз возникал, когда кларитромицин применяли совместимо с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются из рабдомиолизом(такие как статини, фибрати, колхицин или аллопуринол)), миопатия, артралгия.

- Со стороны почек и сечевидильной системы

- нечасто: повышение креатинина крові1, повышения мочевины крові1;

- неизвестно: почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и место введения

- очень часто: флебит в месте введення1;

- часто: боль, воспаление в месте введення1;

- нечасто: нездужання4, пропасниця3, астения, боль в грудях4, озноб4, втомлюваність4.

Лабораторные исследования

- нечасто: изменение соотношения альбумін-глобулін1, повышения уровня щелочной фосфатазы в крові4;

- неизвестно: повышение уровня лактатдегидрогенази в крові4, повышение международного нормализованного соотношения, увеличения протромбинового времени, изменение цвета мочи.

1,2,3,4 О данных побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме: 1 - порошку лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 - таблеток пролонгированного действия, 3 - суспензии, 4 - таблеток немедленного высвобождения.

Были очень редкие сообщения об увеите подавляющим образом у пациентов, которые одновременно принимали рифабутин. Большинство случаев были оборотными.

Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей отвечает таким же у взрослых.

Пациенты с нарушением иммунной системы.

У больных СПИДОМ и другими пациентами с нарушением иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицину дольше, чем рекомендовано, для лечения микобактериальних инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, от симптомов основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых больных, которые получали кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, самыми частыми побочными эффектами были тошнота, блюет, искажение вкуса, боль в животе, диарея, высыпание, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышения уровня АЛТ и АСТ. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость в рту. Также сообщалось о значительном повышении уровня АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Срок пригодности. 2 годы.

Готовую суспензию следует использовать в течение 14 дней при условии хранения при температуре не выше 25 °C. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Гранулы для приготовления суспензии 60 мл(125 мг/5 мл) для перорального приложения в стеклянном флаконе с пластмассовой крышкой, шприц для перорального введения суспензии в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/ KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.