Емтрицитабин/Тенофовир Крка

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Емтрицитабін/тенофовир КРКА

(Emtricitabine/tenofovir KRKA)

Cклад

действующие вещества: 1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 200 мг емтрицитабину и 245 мг тенофовиру дизопроксилу(что эквивалентно 300,7 мг тенофовиру дизопроксилу сукцината или 136 мг тенофовиру);

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизований, натрию кроскармелоза, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрию стеарилфумарат, кислота стеариновая, пленочная смесь(гипромелоза, титану диоксид(E 171), макрогол и индигокармин(Е 132)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: голубе, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения Вич-инфекций в комбинациях. Код АТХ J05A R03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамични эффекты. Емтрицитабін - это нуклеозидний аналог цитидину. Тенофовіру дизопроксил превращается in vivo на тенофовир, нуклеозиду монофосфат(нуклеотид) - аналог аденозина монофосфата. Как емтрицитабин, так и тенофовир обнаруживают специфическую активность относительно вируса иммунодефицита человека(ВІЛ-І и ВІЛ-ІІ) и вируса гепатита B.

Емтрицитабін и тенофовир фосфорилюються клеточными ферментами с образованием емтрицитабину трифосфату и тенофовиру дифосфату соответственно. Исследование in vitro показали, что как емтрицитабин, так и тенофовир могут полностью фосфорилюватися при сочетании вместе в клетках. Емтрицитабіну трифосфат и тенофовиру дифосфат конкурентно ингибують обратную транскриптазу ВІЛ-І, что приводит к прерыванию ДНК-цепи.

Как емтрицитабин, так и тенофовиру дифосфат является слабыми ингибиторами полимерази ДНК млекопитающих; нет свидетельств митохондриальной токсичности in vitro и in vivo.

Антивирусная активность in vitro. Синергичная антивирусная активность наблюдалась при комбинации емтрицитабину и тенофовиру in vitro. Дополнения к синергичным эффектам наблюдали в комбинированных исследованиях с ингибиторами протеазы и из нуклеозидними и ненуклеозидними аналогами ингибиторов обратной транскриптази ВИЧ.

Резистентность. Резистентность наблюдалась in vitro и в некоторых ВІЛ-І инфицированных пациентов в связи с развитием мутаций M184V/I из емтрицитабином или мутации K65R из тенофовиром. Не было выявлено других путей резистентности к емтрицитабину или тенофовиру. Резистентные к емтрицитабину вирусы с мутацией M184V/I были перекрестный резистентными к ламивудину, но хранили чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R может также наблюдаться при применении абакавиру или диданозину и приводит к уменьшенной чувствительности к этим веществам, а также к ламивудину, емтрицитабину и тенофовиру. Пациентам из ВІЛ-І, которые имеют мутацию K65R, следует избегать применения тенофовиру дизопроксилу.

Пациенты из ВІЛ-І, в которых было выявлено 3 или больше мутации, связанные с аналогом тимидина, что включали или мутацию обратной транскриптази M41L, или L210W, проявляли уменьшенную чувствительность к тенофовиру дизопроксилу.

Резистентность in vivo(пациенты, которые раньше не получали лечения антиретровирусными препаратами). В открытом рандомизированном клиническом исследовании(GS - 01-934) у пациентов, которые раньше не получали лечения антиретровирусными препаратами, генотипування проводилось на изолятах ВІЛ-І из плазмы крови всех пациентов с подтвержденной ВИЧ РНК > 400 копии/мл на 48-й, 96-й, 144-й неделе или на время преждевременного прекращения введения исследуемого препарата. Состоянием на 144-ю неделю:

· Согласно проведенному анализу, мутация M184V/I развилась в 2 из 19(10,5 %) изолятах, полученных от пациентов, которые получали емтрицитабин/тенофовиру дизопроксил/ефавиренц и в 10 из 29(34,5 %) изолятах, проанализированных у пациентов, которые получали ламівудин/зидовудин/ефавіренц(значение p < 0,05, сравнение по точному критерию Фішера, среди пациентов, которые получали емтрицитабин + тенофовиру дизопроксил, с пациентами, которые получали ламивудин/зидовудин).

· Ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R.

· Генотипическая резистентность к ефавиренцу, главным образом мутация вируса K103N, развилась в 13 из 19(68 %) пациентов, которые получали емтрицитабин/тенофовиру дизопроксил/ ефавиренц, сравнительно с 21 из 29(72 %) пациентов в группе сравнения.

Фармакокинетика.

Всасывание. Биоэквивалентность одной таблетки емтрицитабину/тенофовиру и одной твердой капсулы емтрицитабину по 200 мг и одной таблетки тенофовиру дизопроксилу по 245 мг было установлено после применения одноразовой дозы здоровым пациентам натощак. После перорального применения емтрицитабину/тенофовиру здоровым пациентам емтрицитабин и тенофовиру дизопроксил быстро всасываются, а тенофовиру дизопроксил превращается в тенофовир. Максимальные концентрации емтрицитабину и тенофовиру наблюдаются в сыворотке в пределах от 0,5 до 3,0 год после приема натощак. Прием емтрицитабину/тенофовиру с едой приводил к задержке приблизительно на три четверти часа достижения максимальных концентраций тенофовиру и увеличения значения AUC и Cmax тенофовиру приблизительно на 35 % и 15 % соответственно при приеме с богатой на жиры или легкой едой сравнительно с приемом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовиру рекомендуется прием препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА с едой.

Распределение. После перорального приема емтрицитабину или тенофовиру дизопроксилу емтрицитабин и тенофовир в значительной степени распределяются по всему организму. In vitro связывания емтрицитабину с белками плазмы крови человека представляло < 4 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. Іn vitro связывания тенофовиру с белками плазмы или с белками сыворотки крови представляло менее 0,7 и 7,2 % соответственно, в диапазоне концентраций тенофовиру от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация. Метаболизм емтрицитабину является ограниченным. Биотрансформация емтрицитабину включает окисление тиоловой части с образованием 3 '- сульфоксиду диастереомеру(приблизительно 9 % от дозы) и конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 2 '- O- глюкурониду(приблизительно 4 % дозы). Исследование in vitro показали, что ни тенофовиру дизопроксил, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Ни емтрицитабин, ни тенофовир не ингибували in vitro метаболизм препарата, который опосредствовал любой из основных изоформ CYP450 человека, что участвуют в биотрансформации препарата. Также емтрицитабин не ингибував уридин- 5 '- дифосфоглюкуронилтрансферазу, фермент, который отвечает за глюкуронидацию.

Выведение. Емтрицитабін главным образом выводится почками приблизительно 86 % и приблизительно 14 % - с калом. 13 % дозы емтрицитабину определялось в моче в виде трех метаболитив. Системный клиренс емтрицитабину в среднем представлял 307 мл/мин. После перорального введения период полувыведения емтрицитабину представляет приблизительно 10 часы.

Тенофовір главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70-80 % дозы выводится в неизмененном состоянии с мочой. Мнимый средний клиренс тенофовиру представляет приблизительно 307 мл/мин. Почечный клиренс был оценен приблизительно в 210 мл/хв, что превышает скорость гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что тубулярна секреция является важной частью выведения тенофовиру. После перорального приема период полувыведения тенофовиру представляет от 12 до 18 часов.

Возраст. Фармакокінетичні исследования емтрицитабину или тенофовиру при участии пациентов пожилого возраста(свыше 65 лет) не проводились.

Пол. Фармакокинетика емтрицитабину и тенофовиру у пациентов мужского и женского пола подобна.

Этническое происхождение. Нет клинически важной разницы в фармакокинетике емтрицитабину в связи с этнической группой. Фармакокинетику тенофовиру специально не изучали в разных этнических группах.

Деть. В целом, фармакокинетика емтрицитабину у грудных детей, детей младшего возраста и подростков(в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) подобна той, которая наблюдается у взрослых. Исследования фармакокинетики тенофовиру у детей и подростков(до 18 лет) не проводились.

Почечная недостаточность. Нет достаточных данных из фармакокинетики емтрицитабину и тенофовиру у пациентов с нарушенной функцией почек после одновременного приема этих препаратов отдельно или в составе препарата. Параметры фармакокинетики, главным образом, определялись после применения одноразовых доз емтрицитабину 200 мг или тенофовиру дизопроксилу 245 мг неинфицированным ВІЛ- пациентам с разными степенями почечной недостаточности. Степень почечной недостаточности определялась в соответствии с исходными значениями клиренса креатинина(CrCl) (нормальная функция почек при CrCl > 80 мл/хв; незначительные нарушения ‑ при CrCl =3D 50‑79 мл/хв; умеренные нарушения ‑ при CrCl =3D 30‑49 мл/хв и тяжелые нарушения ‑ при CrCl =3D 10‑29 мл/хв).

Средняя(%CV ‑ коэффициент вариации) экспозиция к емтрицитабину увеличивалась от 12 мкг-год/мл(25 %) у пациентов с нормальной функцией почек до 20 мкг-год/мл(6 %), 25 мкг-год/мл(23 %) и 34 мкг-год/мл(6 %) у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Средняя(%CV) экспозиция к тенофовиру увеличивалась от 2185 нг-год/мл(12 %) у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 нг-год/мл(30 %), 6009 нг-год/мл(42 %) и 15 985 нг-год/мл(45 %) у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Ожидается, что увеличенный интервал дозирования емтрицитабину/тенофовиру у пациентов с умеренной почечной недостаточностью приведет, сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек, к высшим пиковым концентрациям в плазме крови и низших уровней Cmin. Клинические последствия этого неизвестны.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которые нуждаются гемодиализа, экспозиция емтрицитабину значительно увеличивалась в течение 72 часов до 53 мкг-год/мл(19 %) и тенофовиру в течение 48 часов до 42 857 нг-год/мл(29 %).

Рекомендуется изменить интервал между приемами емтрицитабину/тенофовиру пациентам с клиренсом креатинина 30‑49 мл/мин. Емтрицитабін/тенофовир не подходит для лечения пациентов из CrCl < 30 мл/хв или для тех, кто находится на гемодиализе(см. раздел "Способ применения и дозы").

Было проведено небольшое клиническое исследование из оценки безопасности, антивирусной активности и фармакокинетики тенофовиру дизопроксилу в комбинации из емтрицитабином в ВІЛ- инфицированных пациентов с нарушениями функции почек. В подгруппе пациентов с исходным клиренсом креатинина между 50 и 60 мл/хв прием препарата один раз на сутки приводил 2‑4-разовые повышение до экспозиции тенофовиру и ухудшение функции почек.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика емтрицитабину/тенофовиру дизопроксилу пациентов с печеночной недостаточностью не исследовалась. Однако маловероятно, чтобы была необходимость в корректировке дозы емтрицитабину/тенофовиру дизопроксилу для пациентов с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика емтрицитабину не исследована у пациентов, не инфицированных вирусом гепатита типа В(HBV), с разными степенями печеночной недостаточности. В целом, фармакокинетика емтрицитабину у инфицированных HBV пациентов была аналогичной фармакокинетике у здоровых пациентов и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Одноразовая доза 245 мг тенофовиру дизопроксилу применялась не инфицированными ВИЧ пациентами с разными степенями печеночной недостаточности, которые определялись в соответствии с классификацией Child, - Pugh - Turcotte(CPT). Параметры фармакокинетики тенофовиру существенно не изменялись у пациентов с печеночной недостаточностью, что указывало на то, что нет потребности в корректировке дозы для этих пациентов. Средние(% CV) значения Cmax и AUC0 -∞ тенофовиру представляли 223 нг/мл(34,8 %) и 2050 нг·год/мл(50,8 %) соответственно у пациентов без печеночной недостаточности сравнительно с 289 нг/мл(46 %) и 2310 нг·год/мл(43,5 %) у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и 305 нг/мл(24,8 %) и 2740 нг·год/мл(44 %) у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики

Показание

Препарат назначают в комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВІЛ-І-інфікованих взрослых(с 18 лет).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ.

Противопоказано детям(до 18 лет).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку Емтрицитабін/тенофовир КРКА содержит емтрицитабин и тенофовиру дизопроксил, любые взаимодействия, которые возникали с этими веществами отдельно, могут возникнуть и с данным препаратом. Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых.

Фармакокинетика стационарного состояния емтрицитабину и тенофовиру не испытывала влияния, если емтрицитабин и тенофовиру дизопроксил применялись вместе в отличие от применения каждого лекарственного средства отдельно.

Исследование in vitro и клинического фармакокинетичной взаимодействия показали, что вероятность взаимодействий опосредствованных CYP450, емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу с другими лекарственными средствами является низкой.

Одновременное приложение не рекомендуется. Емтрицитабін/тенофовир КРКА не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, которые содержат емтрицитабин, тенофовиру дизопроксил, тенофовиру алафенамид или другие аналог цитидину, такие как ламивудин(см. раздел "Особенности применения"). Емтрицитабін/тенофовир КРКА не следует принимать одновременно с адефовиру дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА и диданозину не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения" и табл. 2).

Лекарственные препараты, которые выводятся почками. Поскольку емтрицитабин и тенофовир в первую очередь выводятся почками, одновременное применение препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА с другими лекарственными средствами, которые выводятся путем активной тубулярной секреции(например цидофовир), может приводить к повышению концентрации в сыворотке крови емтрицитабину и /или лекарственных средств, которые применяются одновременно, через конкуренцию за этот путь выведения.

Следует избегать применения препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА с одновременным или недавним приемом нефротоксических лекарственных средств, в том числе с аминогликозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром или интерлейкином- 2(см. раздел "Особенности применения").

Другие взаимодействия. Взаимодействия между компонентами, ингибиторами протеазы и нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази, поданы в таблице 1 ниже(увеличение обозначено "↑", уменьшение - "↓", отсутствие изменений - "↔", дважды на сутки - "b.i.d". но один раз на сутки - "q.d".). Если возможно, 90 % доверительные интервалы указаны в скобках.

Таблица 1

Взаимодействия между компонентами препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА и другими лекарственными препаратами

Исследования, проведенные с другими лекарственными препаратами

Емтрицитабін. In vitro емтрицитабин не ингибував метаболизм, опосредствованный любой из таких изоформ CYP450 человека, : 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Емтрицитабін не ингибував фермент, который отвечал за глюкуронидацию.

Клинически значимые взаимодействия отсутствуют, если емтрицитабин применяется одновременно с индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром.

Тенофовіру дизопроксил. Одновременное применение ламивудину, индинавиру, ефавиренцу, нельфинавиру или саквинавиру(усиленного ритонавиру), метадону, рибавирину, рифампицину, адефовиру, дипивоксилу или гормональных контрацептивов норгестимату/етинилестрадиолу из тенофовиру дизопроксилом не приводило в результате к любой фармакокинетичной взаимодействия, которое имеет клиническое значение.

Емтрицитабін/тенофовир КРКА. Одновременное применение такролиму из емтрицитабин/тенофовиру дизопроксилом не приводило в результате к любой фармакокинетичной взаимодействия, которое имеет клиническое значение.

Особенности применения

Одновременное приложение с другими лекарственными препаратами. Емтрицитабін/тенофовир КРКА не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, которые содержат емтрицитабин, тенофовиру дизопроксил или другие аналоги цитидину, такие как ламивудин(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Емтрицитабін/тенофовир КРКА не следует назначать одновременно с адефовиру дипивоксилом.

Одновременное применение тенофовиру дизопроксилу и диданозину не рекомендуется. Одновременное введение тенофовиру дизопроксилу и диданозину приводит 40-60 % повышение до системной экспозиции диданозину, что увеличивает риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаи панкреатита и лактатацидозу. Одновременное введение тенофовиру дизопроксилу и диданозину в дозе 400 мг на сутки было связано со значительным уменьшением количеству клеток CD4, возможно, через межклеточное взаимодействие, которое повышает уровень фосфорилированного(то есть активного) диданозину. Уменьшенное дозирование - 250 мг диданозину, что вводили вместе с тенофовир дизопроксилом, было связано с высокой частотой вирусологический неудачного лечения несколькими исследованными комбинациями.

Тройная нуклеозидна терапия. Приходили сообщения о высокой частоте вирусологический неудачного лечения и появление резистентности на ранней стадии, если тенофовиру дизопроксил сочетал из ламивудином и абакавиром, а также из ламивудином и диданозином 1 раз в сутки. Существует близкое структурное подобие между ламивудином и емтрицитабином, а также подобие фармакокинетики и фармакодинамики этих двух веществ. Поэтому такие же проблемы могут наблюдаться, если Емтрицитабін/тенофовир КРКА применяется с третьим нуклеозидним аналогом.

Оппортунистичные инфекции. У пациентов, которые получают Емтрицитабін/тенофовир КРКА или любую другую антиретровирусную терапию, может продолжаться развитие оппортунистичных инфекций и других осложнений Вич-инфекции, а следовательно, они должны оставаться под пристальным клиническим наблюдением врачей, которые имеют опыт лечения пациентов с заболеваниями, связанными с ВИЧ.

Передача ВИЧ. Пациенты должны знать о том, что антиретровирусное лечение, включая лечение препаратом Емтрицитабін/тенофовир КРКА, не предотвращает риска передачи ВИЧ другим пациентам путем полового контакта или попадания в кровь. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожностей.

Почечные нарушения. Емтрицитабін и тенофовир главным образом выводятся почками путем комбинации гломерулярной фильтрации и активной тубулярной секреции. Приходили сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемию и проксимальную тубулопатию(включая синдром Фанконі) при применении тенофовиру дизопроксилу в клинической практике(см. раздел "Побочные реакции").

Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов к началу лечения препаратом Емтрицитабін/тенофовир КРКА и наблюдение за функцией почек(клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) каждые четыре недели в течение первого года, а потом каждые три месяца. Пациентам с риском нарушения функции почек, включая пациентов, которые раньше имели почечные осложнения во время получения адефовиру дипивоксилу, возможно будет необходима более частая проверка функции почек.

Пациенты с почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 80 мл/хв), включая пациентов на гемодиализе. Беспечность тенофовиру для почек исследовалась только у пациентов с незначительными нарушениями почечной функции(клиренс креатинина < 80 мл/хв). Корректировки интервала между приемами рекомендуются для пациентов с клиренсом креатинина 30‑49 мл/хв(см. раздел "Способ применения и дозы"). Данные ограниченных клинических исследований указывают на то, что продленные интервалы между приемами могут приводить к повышенной токсичности и, возможно, несоответственно реакции. Больше того, в небольшом клиническом исследовании пациентам с клиренсом креатинина между 50 и 60 мл/хв, которые получали тенофовиру дизопроксил в комбинации из емтрицитабином каждые 24 часы, имели в 2-4 разы высшую экспозицию тенофовиру и ухудшение функции почек(см. раздел "Фармакокинетика"). Тому, если Емтрицитабін/тенофовир КРКА применяется пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/хв, нужна тщательная оценка пользы-риска и тщательное наблюдение за функцией почек. Кроме этого, следует внимательно наблюдать за клинической реакцией на лечения у пациентов, которые получают Емтрицитабін/тенофовир КРКА с продленными интервалами между приемами. Применение препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) и пациентам, которые нуждаются гемодиализа, поскольку с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл(0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина уменьшен к < 50 мл/хв, у любого пациента, который получает Емтрицитабін/тенофовир КРКА, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калию в крови и концентрации глюкозы в моче(см. раздел "Побочные реакции"). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения препаратом Емтрицитабін/тенофовир КРКА для пациентов с уменьшением клиренсу креатинина к < 50 мл/хв или уменьшением уровня фосфату в сыворотке крови к < 1,0 мг/дл(0,32 ммоль/л).

Следует избегать применения препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Если одновременного применения препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек.

Пациенты с мутациями штамма ВІЛ-І. Следует избегать применения препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА пациентам, которых уже лечили антиретровирусными препаратами, со штаммами ВІЛ-І, которые имеют мутацию K65R(см. раздел "Фармакодинамика").

Влияние на кости. Во время 144‑недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали действие тенофовиру дизопроксилу из ставудином в комбинации из ламивудином и ефавиренцом, у пациентов, которые раньше не принимали антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое уменьшение минеральной плотности кости бедра и хребта. За 144 недели уменьшения минеральной плотности кости хребта и изменения биомаркеров кости были значительно больше в группе, которая получала тенофовиру дизопроксил. Уменьшения минеральной плотности костей бедра были значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдали повышенного риска переломов или свидетельств клинически существенных отклонений состояния костей от нормы.

Костные аномалии(что нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатиею(см. раздел "Побочные реакции"). Если возникает подозрение на костные аномалии, тогда следует получить соответствующие консультации.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типов B или C. Пациенты с хроническим гепатитом типов B или C, которые проходят антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печенки.

Врачам следует обратиться к текущим рекомендациям из лечения ВИЧ для оптимального контроля Вич-инфекции у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита B(HBV).

Назначая сопутствующую антивирусную терапию в связи с гепатитом B или C, следует также обращаться к соответствующим инструкциям для применения этих лекарственных препаратов.

Безопасность и эффективность применения препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА не были установлены относительно лечения хронического инфицирования HBV. В фармакодинамичних исследованиях емтрицитабин и тенофовир отдельно и в комбинации продемонстрировали активность против HBV(см. раздел "Фармакодинамика"). Ограниченный клинический опыт указывает на то, что емтрицитабин и тенофовиру дизопроксил обнаруживают активность против HBV при применении в антиретровирусной комбинированной терапии для контроля Вич-инфекции.

Прекращение лечения препаратом Емтрицитабін/тенофовир КРКА пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелым острым ухудшением хода гепатита. За пациентами, которые имеют сопутствующее инфицирование ВИЧ и HBV и которые прекращают прием препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА, следует установить пристальное наблюдение путем как клинического, так и следующего лабораторного исследования по крайней мере в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В случае необходимости может быть оправданным возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печенки или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

Болезни печенки. Безопасность и эффективность применения препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА не были установлены у пациентов со значительными нарушениями функции печенки, которые существовали раньше. Фармакокинетика препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА и емтрицитабину у пациентов с печеночными нарушениями не исследовалась. Фармакокинетика тенофовиру изучена у пациентов с печеночными нарушениями, и для этих пациентов нет потребности в корректировке дозы. Учитывая минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения емтрицитабину маловероятно, что пациенты с печеночным нарушением будут нуждаться корректировки дозы препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА(см. раздел "Фамакокінетика").

Пациенты, у которых раньше были нарушения функции печенки, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печенки во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печенки, следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Лактатацидоз. О лактатацидоз, что обычно связан с жировой дегенерацией печенки, сообщалось при применении аналогов нуклеозидив. Ранние симптомы(симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны системы пищеварения(тошноту, блюет и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы(частое и(или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы(включая двигательную слабость). Лактатацидоз имеет высокую летальность и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью. Вообще лактатацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозиду должно быть прекращено при условиях симптоматической гиперлактатемии и метаболическом или молочном ацидозе, гепатомегалии, которая постепенно растет, или быстром повышении уровней аминотрансферази.

Следует быть осторожным при введении аналогов нуклеозиду любому пациенту с гепатомегалией(особенно женщинам с ожирением), гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печенки и жировой дегенерации печенки(включая прием определенных лекарственных средств и алкоголя). Лечение пациентов, которые имеют сопутствующее инфицирование гепатитом C, альфа-интерфероном и рибавирином может представлять особенный риск.

За пациентами с повышенным риском следует тщательным образом наблюдать.

Липодистрофия. У пациентов с Вич-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жира в организме(липодистрофия). Дальнейшие последствия этих явлений на настоящее время неизвестны. Знание о механизмах неполных. Была выдвинута гипотеза о связи между висцеральним липоматозом и ингибиторами протеазы и липоатрофиею и нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази. Повышенный риск липодистрофии был связан с отдельными факторами, такими как пожилой возраст, большая длительность антиретровирусного лечения, и связанными с этим нарушениями метаболизма. Клиническое исследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жиров. Следует обратить внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. В случае клинической необходимости следует контролировать нарушение метаболизма липидов(см. раздел "Побочные реакции").

Тенофовір структурно принадлежит к аналогам нуклеозиду, следовательно риск липодистрофии исключить нельзя. Однако 144‑недельные клинические исследования при участии ВИЧ-инфицированных пациентов, которые раньше не лечились антиретровирусными средствами, свидетельствуют о том, что риск липодистрофии в случае применения тенофовиру дизопроксилу был меньше, чем при применении ставудину, если он вводился вместе с ламивудином и ефавиренцом.

Нарушение митохондриальной функции. Іn vitro и in vivo было показано, что нуклеозидни и аналоги нуклеотидов приводят к поражению митохондрий разной степени. Приходили сообщения о митохондриальной дисфункции в ВІЛ-негативних детей раннего возраста, которые испытали влияние нуклеозидних аналогов в утробе та/або в постнатальный период. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщались, были гематологические нарушения(анемия, нейтропения) и метаболические нарушения(гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто являются кратковременными. Приходили сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позже(гипертония, конвульсии, аномальное поведение). На сегодня неизвестно, или неврологические нарушения являются временными, или постоянными. Любой ребенок, который испытал влияние аналогов нуклеозиду и нуклеотида в утробе, даже ВІЛ-негативна, должно пройти клиническое и лабораторное обследование относительно возможного нарушения митохондриальной функции в случае наличия соответствующих симптомов. Эти результаты не влияют на действующие национальные рекомендации применять антиретровирусное лечение беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии(combination antiretroviral therapy - CART) может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичный или остаточный оппортунистичный патоген, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев начала CART. Соответствующими примерами является цитомегаловирусный ринит, генерализуемые и(или) очагу микобактериальни инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci. Любые зажигательные симптомы следует оценивать и, в случае необходимости, назначать лечение.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита B может возникнуть обострение гепатита, связанное с синдромом иммунной реактивации после начала антиретровирусной терапии.

Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием та/або при длительной комбинированной антиретровирусной терапии(CART). Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они чувствуют боли в суставах, негибкость суставов или затруднения во время движений.

Пациенты пожилого возраста. Действие препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА не исследовали у пациентов возрастом свыше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют сниженную функцию почек, потому следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов препаратом Емтрицитабін/тенофовир КРКА.

Емтрицитабін/тенофовир КРКА содержит лактозы моногидрат. Следовательно, пациенты с такими редкими наследственными проблемами; как непереносимость галактозы, лактазна недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Небольшое количество данных относительно беременных(300-1000 последствия беременности) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанной с емтрицитабином и тенофовиру дизопроксилом. Исследование на животных действия емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу не показывают репродуктивную токсичность. Поэтому применение препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА возможно в период беременности, если это необходимо.

Кормление груддю.

Емтрицитабін и тенофовир были выявлены в молоке человека. Нет достаточно информация о последствиях влияния емтрицитабину и тенофовиру на новорожденных/младенцев. Поэтому Емтрицитабін/тенофовир КРКА не следует применять в период кормления груддю.

Как правило, рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины не кормили груддю своих детей при любых обстоятельствах, во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование относительно влияния на способность руководить автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако пациенты должны быть поинформированы, что возможное головокружение во время лечения как емтрицитабином, так и тенофовиру дизопроксилом.

Способ применения и дозы

Лечение должен начинать врач, который имеет опыт в лечении Вич-инфекции.

Дозирование

Взрослые. Рекомендованная доза препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА представляет 1 таблетку, которые следует принимать перорально 1 раз в сутки. Для оптимизации всасывания тенофовиру рекомендуется прием препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА с едой. Даже легкая еда улучшает всасывание тенофовиру из комбинированной таблетки(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста. Нет доступных данных, на основе которых можно сделать рекомендации относительно дозирования для пациентов возрастом свыше 65 лет. Однако нет необходимости в корректировке рекомендованной суточной дозы для взрослых, если только отсутствующие доказательства почечной недостаточности.

Почечные нарушения. Емтрицитабін и тенофовир выводятся с мочой, и экспозиция емтрицитабину и тенофовиру увеличивается у пациентов с нарушением функции почек. Даны относительно безопасности и эффективности препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА для пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 50 мл/хв) ограничены, а даны из безопасности при незначительной почечной недостаточности(клиренс креатинина 50‑80 мл/хв) еще не оценено. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью можно применять Емтрицитабін/тенофовир КРКА, только если потенциальная польза лечения считается такой, которая преобладает риски. Для пациентов с почечной недостаточностью может быть необходимым тщательное наблюдение за функцией почек(см. раздел "Особенности применения"). Для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/хв рекомендуется корректировка интервала между приемами препарата. Такие корректировки дозирования не были подтверждены в клинических исследованиях, потому следует тщательным образом наблюдать за клинической реакцией этих пациентов(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Незначительные почечные нарушения(клиренс креатинина 50‑80 мл/хв). Принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки(см. раздел "Особенности применения").

Умеренные почечные нарушения(клиренс креатинина 30‑49 мл/хв). Рекомендуется прием препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА каждые 48 часы(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с тяжелыми почечными нарушениями(клиренс креатинина < 30 мл/хв) и пациенты, которые находятся на гемодиализе. Емтрицитабін/тенофовир КРКА не рекомендуется для пациентов с тяжелыми почечными нарушениями(клиренс креатинина < 30 мл/хв) и пациентам, которые нуждаются гемодиализа, поскольку с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы.

Печеночные нарушения. Корректировка дозы не нужна. Если пациенты с сопутствующим инфицированием ВИЧ и вирусным гепатитом типа B(HBV) прекращают применение препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА, следует проводить тщательный мониторинг относительно признаков обострения гепатита(см. раздел "Особенности применения").

Способ применения

Если пациенты имеют трудности с глотанием, Емтрицитабін/тенофовир КРКА можно измельчить, прибавив приблизительно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу принять.

Если пациент пропустил прием дежурной дозы препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА и с момента надлежащего приема прошло не больше 12 часов, пациенту следует как можно быстрее принять препарат с едой и продолжить придерживаться обычного расписания приема препарата. Если пациент пропустил прием дежурной дозы препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА, и с момента надлежащего приема прошло больше 12 часов, то есть почти наступило время принимать следующую дозу препарата, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а надо продолжить прием препарата в обычном режиме.

Если в течение 1 часа после приема препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА у пациента возникло блюет, ему следует принять еще одну таблетку. Если блюет возникло у пациента больше чем через 1 час после приема препарата, в приеме еще одной таблетки препарата нет потребности.

Деть.

Противопоказано применять Емтрицитабін/тенофовир КРКА пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность применения препарата не установлены для этой возрастной группы.

Передозировка

Если случилась передозировка, за пациентом следует наблюдать для выявления признаков токсичности(см. раздел "Побочные реакции"), если необходимо, следует применять стандартное поддерживающее лечение.

До 30 % дозы емтрицитабину и приблизительно 10 % дозы тенофовиру может удаляться с помощью гемодиализа. Неизвестно, или выводится емтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.

Побочные реакции

В исследовании самыми частыми побочными реакциями, вероятно связанными с емтрицитабином та/або тенофовиру дизопроксилом, были тошнота(12 %) и диарея(7 %). Профиль безопасности емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу в этом исследовании отвечал такому при применении этих веществ отдельно с другими антиретровирусными препаратами.

У больных, которые получали тенофовиру дизопроксил, наблюдались редкие случаи почечной недостаточности, почечной неэффективности и проксимальной почечной тубулопатии(в том числе синдром Фанконі), что иногда приводит к костной аномалии(нечасто способствует переломам). У пациентов, которые получают Емтрицитабін/тенофовир КРКА, рекомендуется проводить мониторинг функции почек(см. раздел "Особенности применения").

Лактатацидоз, тяжелая гепатомегалия с жировой дистрофией печенки и липодистрофия связаны с тенофовиру дизопроксилом и емтрицитабином(см. раздел "Особенности применения").

Не рекомендуется одновременное введение тенофовиру дизопроксилу и диданозину, поскольку это повышает риск побочных реакций(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактатацидозом, иногда с летальным следствием(см. раздел "Особенности применения").

Прекращение терапии препаратом Емтрицитабін/тенофовир КРКА у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита(см. раздел "Особенности применения").

Побочные реакции, что, возможно, были связаны с влиянием емтрицитабину и тенофовиру дезопроксилу и наблюдались в исследованиях и в постмаркетинговых исследованиях, перечисленные в таблице 2 ниже за системами органов организма и частотой. В пределах каждой группы за частотой нежелательные явления приведены в порядке уменьшения серьезности. Частота определяется как: очень часто(≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100) или редко(от ≥ 1/10 000 к < 1/1000).

Таблица 2.

1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиру дизопроксилом при отсутствии этого заболевания.

2 См. также "Описание отдельных побочных реакций".

3 Анемия была частой, изменение цвета кожи(повышенная пигментация) было очень частым, когда емтрицитабин применялся у педиатрических пациентов.

4 Эта побочная реакция была определена во время постмаркетинговых наблюдений, но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у взрослых, в клинических исследованиях лечения емтрицитабином ВИЧ у детей, в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях или программе расширенного доступа тенофовиру дизопроксилу. Категория частоты была установлена из статистических расчетов на основе общего количества пациентов, которые принимали емтрицитабин в пределах рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа(n =3D 1563) или тенофовиру дизопроксил в пределах рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа(n =3D 7319).

Описание отдельных побочных реакций

Почечная недостаточность. Поскольку препарат Емтрицитабін/тенофовир КРКА может привести к нарушению работы почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек(см. раздел "Особенности применения").

Взаимодействие из диданозином. Одновременный прием тенофовиру дизопроксилу и диданозину не рекомендуется, поскольку это приводит к усилению на 40‑60 % влиянию действия диданозину, что увеличивает риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактатацидозом, иногда с летальным следствием.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими отклонениями от нормы, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жиров в организме ВИЧ-инфицированных пациентов(липодистрофия), включая потерю периферийного и лицевого подкожного жира, повышенное количество внутрибрюшного и внутренностного жира, гипертрофию груди и накопление жира в спинно-шейном участке "бычий горб"(см. раздел "Особенности применения").

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичный или остаточный оппортунистичный патоген(см. раздел "Особенности применения").

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или которым длительное время применяли комбинированную антиретровирусную терапию(CART). Частота возникновения отмеченного явления неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Лактатацидоз и гепатомегалия тяжелой формы с жировой дегенерацией. О лактатацидоз, что обычно связан с жировой дегенерацией печенки, сообщалось при применении аналогов нуклеозидив. Лечение аналогами нуклеозиду нужно прекратить при условиях симптоматической гиперлактатемии и метаболическом или молочном ацидозе, гепатомегалии, которая постепенно растет или быстрого повышения уровней аминотрансферази(см. раздел "Особенности применения").

Другие особенные популяции.

Пациенты пожилого возраста. Применение препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА пациентам возрастом свыше 65 лет не изучали. Пациенты пожилого возраста более склонны к снижению почечной функции, потому во время лечения препаратом Емтрицитабін/тенофовир КРКА пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовиру дизопроксил может привести к нефротоксичности, рекомендуется тщательным образом контролировать почечную функцию всех пациентов с почечной недостаточностью, которые принимают препарат(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты с сопутствующими инфекциями ВИЧ/ вируса гепатита типа B или типа C. В исследовании GS - 01-934 только ограниченное количество пациентов были в то же время инфицированы вирусом гепатита типа B(n =3D 13) или вирусом гепатита типа С(n =3D 26). Профиль побочных реакций емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ/ вирусом гепатита типа B или ВИЧ/ вирусом гепатита типа С, был аналогичным потому, что наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без сопутствующей инфекции. Однако, как следует ожидать в этой популяции пациентов, повышения уровня АСТ(аспартату трансаминазы) и АЛТ(аланину аминотрансферази) наблюдались более часто, чем в общей популяции инфицированных ВИЧ.

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения лечения у ВИЧ-инфицированных пациентов с соединенной инфекцией HBV возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита(см. раздел "Особенности применения").

Срок пригодности. 2 годы

Срок пригодности после первого открытия флакона - 1 месяц.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 ºС в плотно закрытом флаконе для защиты от действия влаги и света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблетки в флаконе; по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производители. КРКА, д. д., Ново место, Словения/ KRKA, d. d., Novo mesto, Slovenia.

ТАД Фарма ГмбХ, Германия/ TAD Pharma GmbH, Germany.

Местонахождение производителей и адреса места осуществления их деятельности.

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Хайнц-Лохманн-Штрассе 5, 27472 Куксхавен, Германия/ Heinz - Lohmann - Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.