Фромилид ® Уно

Инструкция по применению

Фромілід® уно

(Fromilid® uno)

Состав

действующее вещество: кларитромицин;

1 таблетка содержит 500 мг кларитромицину;

вспомогательные вещества: натрию альгинат, натрию альгинат кальциевый, лактозы моногидрат, повидон, полисорбат 80, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, тальк, гипромелоза, железа оксид желт(Е 172), титану диоксид(Е 171), пропиленгликоль.

Врачебная форма. Таблетки с модифицированным высвобождением.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричневато-желтого цвета с тисненой буквой "U" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Антибактериальные средства для системного приложения.

Макролиды, линкозамиди и стрептограмини. Кларитроміцин. Код АТХ J01F A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кларитроміцин - полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицину определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и притеснением биосинтеза белка. Таблетки с модифицированным высвобождением являются однородной кристаллической основой, которая при прохождении через желудочно-кишечный тракт обеспечивает пролонгированное высвобождение действующего вещества.

Препарат проявляет высокую эффективность in vitro относительно широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные пригничувальни концентрации(МПК) кларитромицину обычно вдвое ниже за МПК эритромицина.

Кларитроміцин in vitro высокоэффективный касательно Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumonie. Исследование in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, которые не ферментируют лактозу, нечувствительные к кларитромицину.

Микробиология

Кларитроміцин активный in vitro и у клинической практике относительно большинства штаммов таких микроорганизмов :

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhlis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumonia(TWAR).

Мікобактерії: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansaii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium сomplex (MAC), які включають Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellueare.

Бета-лактамази микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицину.

Большинство метицилин- и оксацилинрезистентних штаммов стафилококков нечувствительные к кларитромицину.

Кларитроміцин активный in vitro относительно большинства штаммов таких микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его приложения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci(группы C, F, G), Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponemsa pallidum.

Кампілобактерії: Campylobacter jejuri.

Кларитроміцин делает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий : Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Moraxella(Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter spp. но Helicobacter pylori.

Основным метаболитом кларитромицину в организме человека есть микробиологически активный 14-ОН-кларитромицин. Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболиту равняется или в 1-2 разы слабее материнской субстанции, за исключением Haemophilus influenzae, против которого эффективность метаболиту вдвое более высока. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основные метаболит проявляют или адитивний, или синергичный эффект против Haemophilus influenzae в зависимости от штамма микроорганизма.

Фармакокинетика.

Кинетика таблеток кларитромицину пролонгированного действия сравнивалась с такой для таблеток немедленного высвобождения по 250 и 500 мг. Величина абсорбции была эквивалентна при применении эквивалентных доз. Абсолютная биодоступность представляет около 50 %. При многократном приеме препарата кумуляции не выявлено и характер метаболизма в организме человека не изменяется.

Здоровые субъекты

После приема кларитромицину, таблеток пролонгированного действия, внутренне после еды по 500 мг на день равновесные максимальные концентрации(Cmax) кларитромицину и 14-ОН-кларитромицину в плазме крови представляли 1,3 и 0,48 мкг/мл соответственно. Периоды полувыведения препарата и его метаболиту представляли соответственно 5,3 и 7,7 часы. После приема 1000 мг кларитромицину с пролонгированным действием на сутки(2 таблетки по 500 мг) равновесные максимальные концентрации кларитромицину и 14-ОН-кларитромицину представляли в среднем 2,4 мкг/мл и 0,67 мкг/мл соответственно. Периоды полувыведения препарата и его основных метаболиту представляли соответственно 5,8 и 8,9 часы. Тmax при приеме доз по 500 мг и 1000 мг на день достигался через 6 часы. Равновесные концентрации и 14-ОН-кларитромицину не увеличиваются пропорционально к дозе кларитромицину, а периоды полувыведения кларитромицину и его основных метаболита увеличиваются с повышением дозы. Нелинейный характер фармакокинетики кларитромицину связан с уменьшением образования 14-гидроксилировал и N- деметилеваного метаболитив при применении высших доз. С мочой выводится около 40 % дозы кларитромицину, через кишечник - 30 %.

Пациенты

Кларитроміцин и его метаболит широко распределяются в тканях и жидкостях организма. После перорального приема содержимое кларитромицину в спинномозговой жидкости остается невысоким(1-2 % от уровня в сыворотке крови при нормальном состоянии гематоэнцефалического барьера). Концентрация кларитромицину в тканях обычно в несколько раз выше, чем в сыворотке крови.

Нарушение функции печенки.

У пациентов с умеренными и тяжелым нарушением функции печенки, но с сохраненной функцией почек коррекция дозы кларитромицину не нужна.

Нарушение функции почек.

При нарушении функции почек увеличиваются минимальные и максимальные концентрации в плазме крови, период полувыведения и площадь под кривой "концентрация/время" кларитромицину и 14-ОН-кларитромицину. Константа элиминации и выведения с мочой уменьшаются. Степень изменения этих показателей зависит от степени нарушения функции почек - чем более тяжелое нарушение, тем больше выраженные изменения показателей.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста уровень кларитромицину и 14-ОН-кларитромицину в крови был выше, а выведение - медленнее сравнительно с таким у людей младшего возраста. Изменение фармакокинетики у пациентов пожилого возраста связано в первую очередь с нарушением функционального состояния почек, а не с возрастом пациента.

Клинические характеристики.

Показание

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами.

• Инфекции нижних дыхательных путей(бронхит, пневмония и тому подобное).
• Инфекции верхних дыхательных путей(синусит, фарингит и тому подобное).
• Инфекции кожи и мягких тканей(фолликулит, бешиха и тому подобное).

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к кларитромицину или к другим макролидних антибиотиков или к любым ингредиентам препарата.

· Одновременное приложение с любым из следующих препаратов : астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин(поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируетну желудочковую тахикардию(torsades de pointes)); алкалоиды рожков, например ерготамин, дигидроэрготамин(поскольку это может привести к ерготоксичности); ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази(статини), что в значительной степени метаболизуються CYP3A4(ловастатин или симвастатин), через повышенный риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз(см. раздел "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Одновременное применение кларитромицину и перорального мидазоламу(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Врожденное или установленное приобретенное удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая пируетну желудочковую тахикардию(torsade de pointes) (см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

• Гипокалиемия(риск удлинения интервала QT).
• Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.

· Одновременное применение кларитромицину(но других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Одновременное применение кларитромицину из тикагрелором или ранолазином.

· Клиренс креатинина менее 30 мл/хв(поскольку эта форма не позволяет уменьшить дозу ниже 500 мг на сутки).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Кларитроміцин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Применение нижеозначенных препаратов сурово противопоказано через возможное развитие тяжелых последствий взаимодействия

Цизаприд, пимозид, астемизол и терфенадин

Повышение уровней цизаприду в сыворотке крови наблюдалось при сопутствующем приложении из кларитромицином, что может повлечь удлинение интервала QT и появление аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsade de pointes. Подобные эффекты отмечались и при совместимом применении пимозиду и кларитромицину(см. раздел "Противопоказания").

Сообщали о способности макролидов изменять метаболизм терфенадину, приводя к повышению уровней терфенадину в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsade de pointes(см. раздел "Противопоказания"). В ходе исследования в 14 добровольцев при совместимом применении терфенадину и кларитромицину наблюдалось повышение уровня кислотного метаболиту терфенадину в 2-3 разы и удлинения интервала QT, что не привело к клинически значимому эффекту. Подобные эффекты отмечались и при совместимом применении астемизолу и других макролидов.

Эрготамин/дигидроэрготамин

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицину и ерготамину или дигидроэрготамину ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицину и алкалоидов рожков противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Пероральный мидазолам

При применении мидазоламу с таблетками кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки) AUC мидазоламу увеличивалась в 7 разы после перорального применения мидазоламу. Одновременное применение перорального мидазоламу и кларитромицину противопоказано(см. "Противопоказание").

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктази(статини)

Комбинированное применение кларитромицину из ловастатином или симвастатином противопоказано(см. раздел "Противопоказания"), поскольку эти статини в значительной степени метаболизуються CYP3A4 и одновременное приложение из кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщали о развитии рабдомиолизу у пациентов при совместимом применении кларитромицину и этих статинив. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечение.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицину из статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статину. Возможное применение статину, который не зависит от метаболизма CYP3A(например флувастатину). Необходимый мониторинг пациентов относительно выявления признаков и симптомов миопатии.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицину

Лекарственные средства, которые являются индукторами CYP3A(например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуктировать метаболизм кларитромицину. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицину и снижение его эффективности. Кроме того, может быть необходимым мониторирования плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены через ингибування CYP3A кларитромицином(см. также инструкцию для медицинского применения соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутину и кларитромицину приводило к повышению уровней рифабутину и снижению уровней кларитромицину в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Влияние следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицину в крови известно или допускается, потому может понадобиться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Ефавіренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как ефавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут убыстрять метаболизм кларитромицину, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицину - микробиологически активного метаболиту. Поскольку микробиологическая активность кларитромицину и 14-ОН-кларитромицину разная по отношению к разным бактериям, ожидаемого терапевтического эффекта может быть не достигнуто из-за одновременного применения кларитромицину и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Етравірин

Действие кларитромицину ослаблялось етравирином; однако концентрации активного метаболиту 14-ОН-кларитромицину повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность относительно Mycobacterium avium complex(MAC), общая активность относительно этого патогену может быть изменена. Поэтому для лечения МАСС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол

Равновесные концентрации активного метаболиту 14-ОН-кларитромицину значительно не изменялись при совместимом приложении из флуконазолом. Изменение дозы кларитромицину не нужно.

Ритонавір

Применение 200 мг ритонавиру каждые 8 часы и 500 мг кларитромицину каждые 12 часы приводило к значительному притеснению метаболизма кларитромицину. Cmax кларитромицину повышалась на 31 %, Cmin - на 182 % и AUC - на 77 % при одновременном применении ритонавиру. Определялось полное притеснение образования 14-ОН-кларитромицину. Через большое терапевтическое окно уменьшения дозы кларитромицину для пациентов с нормальной функцией почек не нужно. Для пациентов с почечной недостаточностью необходимая корректировка дозы : при CLCR 30-60 мл/хв дозу кларитромицину необходимо уменьшить на 50 %; при CLCR < 30 мл/хв - необходимо уменьшить на 75 %. Дозы кларитромицину, что превышают 1 г/сутки, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такие же корректировки дозы следует проводить для пациентов с ослабленной функцией почек при применении ритонавиру в качестве фармакокинетичного усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицину на фармакокинетику других лекарственных средств.

Антиаритмичные средства

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируетной желудочковой тахикардии, которая возникла при одновременном применении кларитромицину с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить Экг-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови.

Сообщали о гипогликемии при одновременном применении кларитромицину и дизопирамиду, потому необходимый мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При совместимом приложении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибувати энзим СYP3A, который может повлечь гипогликемию. Рекомендованный тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A- связанные взаимодействия|

Одновременное применение кларитромицину, известного ингибитора фермента CYP3A, и препарата, что главным образом метаболизуеться CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций. Следует быть осторожными при применении кларитромицину пациентам, которые получают терапию лекарственными средствами - субстратами CYP3A, особенно если CYP3A- субстрат имеет узкий терапевтический диапазон(например карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизуеться этим энзимом.

Может понадобиться изменение дозы, и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, что метаболизуеться CYP3A у пациентов, которые одновременно применяют кларитромицин.

Известно, что следующие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизуються одним и тем же CYP3A изоферментом: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды рожков, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты(например варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоину, теофиллину и вальпроату, что метаболизуються другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Омепразол

Применение кларитромицину(500 мг каждые 8 часы) в комбинации из омепразолом(40 мг на сутки) у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразолу(Cmax, AUC0 - 24, t1/2 повышались на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). При применении только омепразолу среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов представляло 5,2, при совместимом применении омепразолу из кларитромицином - 5,7.

Силденафіл, тадалафил и варденафил

Общее назначение клариротмицину из силденафилом, тадалафилом или варденафилом, которые как минимум частично метаболизуються CYP3A, скорее всего приведет к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, которая может нуждаться уменьшения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое(p ≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепину в плазме крови при их одновременном приложении из кларитромицином.

Толтеродин

Толтеродин главным образом метаболизуеться 2D6-изоформой цитохрома Р450(CYP2D6). Однако в популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3А. В этой популяции притеснения CYP3А приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродину. Для таких пациентов снижения дозы толтеродинуу может быть необходимым при его приложении с ингибиторами CYP3А, такими как кларитромицин.

Триазолбензодіазепіни(например альпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазоламу с таблетками кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки) AUC мидазоламу увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения и в 7 разы после перорального применения мидазоламу. Следует избегать комбинированного применения перорального мидазоламу и кларитромицину. При внутривенном применении мидазоламу из кларитромицином следует проводить тщательное наблюдение по состоянию пациента для своевременной корректировки дозы.

Следует придерживаться таких же мер предосторожностей при применении других бензодиазепинив, какие метаболизуються CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинив, элиминация которых не зависит от CYP3A(темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия из кларитромицином маловероятно.

Существуют постмаркетинговые сообщения о врачебном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы(такие как сонливость и спутывание сознания) при совместимом применении кларитромицину и триазоламу. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность усиления фармакологических эффектов со стороны центральной нервной системы.

Другие виды взаимодействий

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и P- гликопротеина(Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны подавлять CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицину и колхицину притеснения Pgp и CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицину с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказанное(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом P- гликопротеина(Pgp). Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При одновременном применении притеснения Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. Сообщали о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, которые применяли кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальной аритмии. Следует тщательным образом контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его приложении из кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицину немедленного высвобождения и зидовудину в ВіЛ-інфікованих пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудину в сыворотке крови. Кларитроміцин может препятствовать абсорбции перорального зидовудину при одновременном приеме; этого в значительной степени можно избежать, придерживаясь 4-часового интервала между приемами кларитромицину и зидовудину. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицину и зидовудину или дидеоксиинозину детям не сообщали. Такое взаимодействие маловероятно при назначении кларитромицину для внутривенного введения.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются такими, что метаболизуються CYP3A(например фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их из кларитромицином. Сообщали о повышении их уровней в сыворотке крови.

Двусторонне направлены врачебные взаимодействия

Атазанавір

Применение кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки) из атазанавиром(400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицину в 2 разы и уменьшения экспозиции 14-ОН-кларитромицину на 70 % с увеличением AUC атазавиру на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицину необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/хв и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин. Дозы кларитромицину свыше 1 мг на сутки не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Через риск артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, что метаболизуються CYP3A4(например верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицину, так и блокаторов кальциевых каналов.

У пациентов, которые получали кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Ітраконазол

Кларитроміцин и инраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазолу и наоборот. При применении инраконазолу вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под пристальным надзором для выявления проявлений или симптомов подсиленого или пролонгированного эффекта.

Саквінавір

Применение кларитромицину из саквинавиром(мягкие желатиновые капсулы 3 разы на сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177 % и Сmax на 187 % в сравнении с применением только саквинавиру. При этом AUC и Сmax кларитромицину увеличивались приблизительно на 40 % сравнительно с применением только кларитромицину. Нет необходимости в корректировке доз, если оба лекарственных средства применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеупомянутых дозах и врачебных формах. Результаты исследования врачебного взаимодействия из применении мягких желатиновых капсул могут не отвечать эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавиру в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования врачебного взаимодействия лишь саквинавиру могут не отвечать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром/ ритонавиром. Если саквинавир применять вместе с ритонавиром, необходимо учесть возможное влияние ритонавиру на кларитромицин(см. выше).

Особенности применения

Кларитроміцин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в И триместре беременности(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Длительное или повторное применение антибиотиков может вызывать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицину и начать соответствующую терапию.

С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(см. раздел "Противопоказания").

Во время применения кларитромицину сообщали о нарушении функции печенки, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном та/або холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Это нарушение функции печенки может быть тяжелой степени и является обычно оборотным. В некоторых случаях сообщали о печеночной недостаточности с летальным следствием, которая в основном ассоциировала с серьезными основными болезнями та/або сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицину при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.

О развитии диареи от легкой степени тяжести к псевдомембранозному колиту с летальным следствием, вызванного Clostridium difficile(CDAD), сообщали при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицину. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательным образом собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщали даже через 2 месяцы после применения антибактериальных препаратов. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний, за которыми он был назначен. Необходимо провести микробиологическое исследование и начать необходимое лечение. Следует избегать препаратов, которые подавляют перистальтику.

Препарат выводится печенкой и почками. Следует быть осторожным при применении препарата пациентам с нарушением функции печенки, со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек.

Колхицин

Сообщали о развитии колхициновой токсичности(в том числе с летальным следствием) при совместимом применении кларитромицину и колхицина, особенно пациентам пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности Одновременное применение кларитромицину с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепини, например триазолам, внутривенный мидазолам(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции под время и после лечения.

Сердечно-сосудистые события

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, который свидетельствует о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин(см. раздел "Побочные реакции"). Ввиду того, что нижеозначенные ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий(включая torsades de pointes), кларитромицин следует с осторожностью применять нижеозначенным группам пациентов.

· Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или с клинически значимой брадикардией.

· Пациенты с нарушениями электролитного баланса, такими как гипомагниемия. Кларитроміцин нельзя применять пациентам с гипокалиемией(см. раздел "Противопоказания").

· Пациенты, которые одновременно принимают другие препараты, которые способствуют удлинению интервала QT(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение кларитромицину из астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Кларитроміцин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе(см. раздел "Противопоказания").

Результаты эпидемиологических исследований относительно риска неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий применения макролидов достаточно разные. Некоторые наблюдения выявили редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и летального сердечно-сосудистого следствия, связанного с применением макролидов, включая кларитромицин. Рассмотрение этих результатов при назначении кларитромицину должно быть сбалансированным относительно преимуществ лечения.

Пневмония

Поскольку возможное существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицину для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкого к умеренной степени тяжести

Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамни антибиотики(например, аллергия), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, например клиндамицин. В данное время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например: инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum(эритразма), acne vulgaris, рожистое воспаление; но в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, DRESS, болезнь Шенляйна-Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитроміцин нужно применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Применение любой антимикробной терапии, в т.о. кларитромицину, для лечения инфекции Helicobacter pylori может привести к возникновению микробной резистентности.

Пероральные гипогликемические средства/Инсулин

Комбинированное применение кларитромицину и пероральных гипогликемических средств(таких как производные сульфонилсечевини) та/або инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендованный тщательный мониторинг уровня глюкозы(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пероральные антикоагулянты

При совместимом применении кларитромицину из варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МЧС(международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, нужно часто контролировать показатель МЧС и протромбиновий время.

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктази

Комбинированное применение кларитромицину из ловастатином или симвастатином противопоказано(см. раздел "Противопоказания"). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолизу у пациентов при одновременном применении кларитромицину и статинив. Необходимый мониторинг состояния пациентов относительно выявления признаков и симптомов миопатии. В случае когда одновременного применения кларитромицину из статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статину. Возможное применение статину, который не зависит от метаболизма CYP3A(например флувастатину) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу, потому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Безопасность применения кларитромицину в период беременности или кормления груддю не установлена. Кларитроміцин можно назначать лишь в случаях, когда ожидаемая польза для матери преобладает возможный риск для плода, особенно в течение первых трех месяцев беременности.

Кларитроміцин противопоказанный женщинам, которые кормят груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Даны о влиянии отсутствуют. Однако перед управлением автотранспортом и другими механизмами необходимо принимать во внимание возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружения, вертиго, спутывание сознания, галлюцинации.

Способ применения и дозы

Применять внутренне во время приема еды, не розжовуючи и запивая водой.

Рекомендованная доза кларитромицину для взрослых и детей в возрасте от 12 лет представляет 500 мг(1 таблетка) через каждые 24 часы, при тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 1000 мг(2 таблетки) через каждые 24 часы.

Обычная длительность лечения представляет от 5 до 14 дней, за исключением лечения негоспитальной пневмонии и синуситов, которые требуют 6-14 дни терапии.

Применение для пациентов с почечной недостаточностью: эту форму препарата не применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв), поскольку она не позволяет адекватно уменьшить дозу. Таким пациентам следует применять таблетки кларитромицину немедленного высвобождения(Фромілід®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 250 мг или по 500 мг). Для пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести(клиренс креатинина 30-60 мл/хв) дозу снижать на 50 % к максимальной дозе кларитромицину - 1 таблетка пролонгированного действия на сутки.

Деть.

Применение таблеток кларитромицину детям в возрасте до 12 лет не изучали. Таким пациентам следует применять кларитромицин в форме суспензии.

Передозировка

Симптомы. Существующие сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицину может повлечь появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе, которое применило 8 граммы кларитромицину, развились нарушения ментального статуса, параноидальная на поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Побочные реакции, которые сопровождают передозировку, следует лечить с помощью немедленного промывания желудка и симптоматической терапии. Как и относительно других макролидов, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно изменяли уровень кларитромицину в сыворотке крови.

Побочные реакции

Самыми частыми и общими побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей является боль в животе, диарея, тошнота, блюет и искажение вкуса. Кларитроміцин может вызывать функциональные кишечно-желудочные расстройства.

Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидних антибиотиков. Не существует существенной разницы в частоте этих побочных реакций между группами пациентов, в которых имелись или отсутствующие микобактериальни инфекции.

С осторожностью применять кларитромицин из триазоламом через риск возникновения нарушений со стороны центральной нервной системы(например сонливость и спутывание сознания).

Побочные эффекты, которые могут возникнуть при терапии кларитромицином, классифицированы по системе органов:

Инфекции и инвазия : целюліт1, кандидоз ротовой полости, гастроентерит2, інфекція3, влагалищная инфекция; псевдомембранозный колит, рожистое воспаление, эритразма.

Со стороны крови и лимфатической системы : лейкопения, нейтропенія4, тромбоцитемія3, еозинофілія4, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидни реакції1, гиперчувствительность.

Со стороны метаболизма и питания : анорексия, снижение аппетита, гіпоглікемія5.

Со стороны психики: бессонница, тревожность, нервозність3, скрикування3, психозы, спутывание сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Со стороны центральной нервной системы: дисгевзия(нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, искажение вкуса, потеря свідомості1, дискінезія1, головокружение, сонливость, тремор, судороги, агевзия(потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны органов слуха и лабиринта : головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны сердца: остановка серця1, фибрилляция передсердь1, удлинение интервала QT, екстрасистоли1, ощущение сердцебиения, пируетна желудочковая тахикардия(torsades de pointes), желудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов: вазодилатація1, кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : астма1, носовая кровотеча2, эмболия сосудов легенів1.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, блюет, диспепсия, тошнота, боль в животе, езофагіт1, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба2, гастрит, прокталгія2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость в рту, отрыжка, метеоризм, острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: отклонение от нормы функциональных тестов печенки, холестаз4, гепатит4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ4, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : высыпание, гипергидроз, буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макуло-папульозний висип3, тяжелые кожные побочные реакции(например острый генерализован экзантематозный пустулез, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями(DRESS)), акнет, болезнь Шенляйна-Геноха.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : мышце спазми3, скелетно-мышечная ригідність1, міалгія2, рабдоміоліз2(в некоторых сообщениях относительно возникновения рабдомиолизу кларитромицин применяли одновременно со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом), миопатия.

Со стороны почек и сечевидильной системы : повышение креатинина крові1, повышение мочевины крові1, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и место введения : флебит в месте введення1, боль, воспаление в месте введення1, нездужання4, пропасниця3, астения, боль в грудях4, озноб4, втомлюваність4.

Лабораторные исследования: изменение соотношения альбумін-глобулін1, повышения уровня щелочной фосфатазы в крові4, повышение уровня лактатдегидрогенази в крові4, повышение международного нормализованного соотношения, увеличения протромбинового времени, изменение цвета мочи.

1,2,3,4Про данные побочные реакции сообщали только при применении препарата в форме:

1 - порошку лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 - таблеток пролонгированного действия, 3 - суспензии, 4 - таблеток немедленного высвобождения.

Описание отдельных побочных реакций

Сообщали об артралгии, ангионевротическом отеке, анафилактических реакциях и парестезии.

Были очень редкие сообщения об увеите подавляющим образом у пациентов, которые одновременно принимали рифабутин. Большинство случаев были оборотными.

Сообщали о развитии колхициновой токсичности, особенно у пациентов пожилого возраста(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с нарушением иммунной системы

У больных СПИДОМ и другими пациентами с нарушением иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицину дольше, чем рекомендовано для лечения микобактериальних инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного и сопутствующих заболеваний.

У взрослых больных, которые получали кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, самыми частыми побочными эффектами были тошнота, блюет, искажение вкуса, боль в животе, диарея, высыпание, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышения содержимого АЛТ и АСТ. Также возникали диспноэ, бессонница и сухость в рту, значительное повышение уровней АЛТ и АСТ и значительное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов у крови, повышения содержимого мочевины крови.

Тип и тяжесть побочных реакций у детей будут таким же, как и у взрослых.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это дает возможность проводить непрерывное наблюдение соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Специалисты в отрасли здравоохранения должны подавать информацию о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 оС в оригинальной упаковке для защиты от действия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 5 таблетки в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

По 7 таблетки в блистере; по 1 или 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.