Фраксипарин®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ФРАКСИПАРИН®

(FRAXIPARINE™)

Состав

действующее вещество: надропарин кальцию;

1 мл раствора содержит 9500 МО Анти-Ха надропарину кальцию;

1 предварительно заполненный шприц(0,6 мл) содержит 5700 МО Анти-Ха надропарину кальцию;

1 предварительно заполненный шприц(0,8 мл) содержит 7600 МО Анти-Ха надропарину кальцию;

вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида(или кислота хлористоводородная разведена), вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесциюючий, бесцветный или свитло-жовтий раствор - во время выпуска;

- прозрачный или слегка опалесциюючий, бесцветный или свитло-жовтий или слегка коричневый или слегка темно-желтый раствор - в конце срока пригодности.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Надропарин - низкомолекулярный гепарин(НМГ), разработанный путем деполимеризации стандартного гепарина, который имеет меньший антикоагулянтный эффект сравнительно со стандартными гепаринами. Являет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой 4300 дальтон. Надропарин обнаруживает высокий уровень связывания с белком плазмы антитромбином ІІІ. Такое родство предопределяет ускоренную ингибицию Ха-фактора, которая является главным взносом в высокую антитромботическую активность надропарину. Другими механизмами антитромботической активности надропарину являются стимуляция ингибитора пути тканевого фактора, активация фибринолиза путем прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из клеток эндотелия, модификация гемореологичних параметров(уменьшение вязкости крови и увеличения текучести мембран тромбоцитов и гранулоцитов). Надропарин имеет высокий уровень соотношения между анти-Ха- и анти-ИИа или антитромботической активностью. Соотношение уровней этих типов активности для надропарину представляет 2,5 − 4. Он делает немедленное и пролонгированное антитромботическое действие. Сравнительно с нефракционировав гепарином надропарин меньшей мерой влияет на функцию и агрегацию тромбоцитов и очень мало влияет на первичный гемостаз. В профилактических дозах надропарин не вызывает ни одного значительного уменьшения активированного частичного тромбопластинового времени(АЧТЧ). В терапевтических дозах и в период максимальной активности надропарину АЧТЧ может вырасти в 1,4 раза в сравнении с начальным значением. Такое повышение отображает остаточный антитромботический эффект надропарину.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства определяются измерением Анти-Ха-факторної активности плазмы крови.

Всасывание

Пiсля подкожной инъекции происходит быстрое и почти 100 % всасывание надропарину; максимальный уровень активности в плазме достигается через 3 − 4 часы в случае применения надропарину 2 разы на сутки. Если надропарин применяют 1 раз в сутки, этот пик наблюдается через 4 − 6 часы после инъекции.

Метаболизм

Метаболизм преимущественно происходит в печенке(десульфатування, деполимеризация).

Распределение

После подкожного введения T1/2 Анти-Ха-активності НМГ больше, чем в нефракционировав гепаринив, и представляет 3 − 4 часы.

При применении низкомолекулярных гепаринив анти-ІІа-активність хранится в плазме на протяжении меньшего периода времени, чем Анти-Ха-активність.

Выведение

После подкожного введения период полувыведения представляет приблизительно 3,5 часы. Однако Анти-Ха-активність хранится в течение по меньшей мере 18 часы после инъекции надропарину в дозе 1900 Анти-Ха МО. Надропарин преимущественно выводится почками в неизмененном или малоизмененном виде.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Поскольку физиологичная функция почек с возрастом снижается, выведение препарата замедляется. Это не требует коррекции дозы или изменения частоты введения препарата, если лекарственное средство применяют с профилактической целью, пока функция почек остается в приемлемых пределах, то есть нарушена лишь незначительным образом.

Перед применением НМГ пациентам пожилого возраста(свыше 75 лет) следует проводить систематическую оценку функции почек, используя формулу Кокрофта − Голта(см. раздел "Особенности применения"). Следует взвешивать на возможность развития почечной недостаточности у этой группы пациентов и соответственно корректировать дозу препарата.

Почечная недостаточность

По данным клинических исследований фармакокинетичних параметров надропарину, при его внутривенном введении больным с разной степенью почечной недостаточности продемонстрирована корреляция между клиренсом надропарину и клиренсом креатинина. У больных с умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина 36 − 43 мл/хв) средняя площадь под кривой "концентрация/время"(AUC) и период полувыведения увеличивались на 52 % и 39 % соответственно сравнительно с таким у здоровых добровольцев. У этих пациентов средний плазменный клиренс надропарину уменьшался до 63 % от нормы. Наблюдалась широкая индивидуальная вариабельнисть. У больных с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина 10 − 20 мл/хв) AUC и период полувыведения увеличивались на 95 % и 112 % соответственно сравнительно с таким у здоровых добровольцев. Средний плазменный клиренс у больных с тяжелой почечной недостаточностью уменьшался до 50 % сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек.

Гемодиализ

Низкомолекулярный гепарин вводят в артериальную линию петли диализа в дозах, достаточных для предотвращения свертывания крови в петле.

Между двумя сеансами гемодиализа у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина 3 − 6 мл/хв), которые находились на гемодиализе, средние AUC и период полувыведения увеличивались на 62 % и 65 % соответственно сравнительно со здоровыми добровольцами. Средний плазменный клиренс у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, которые находились на гемодиализе, уменьшался до 67 % от такого у пациентов с нормальной функцией почек.

В случае передозировки поступления надропарину в кровообращение может привести к повышению Анти-Ха-активності, которое связано с конечной стадией почечной недостаточности.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика тромбоэмболических осложнений :

- в результате общих или ортопедических хирургических вмешательств;

- у больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений(дыхательная недостаточность и/или инфекционные заболевания дыхательных путей, и/или сердечная недостаточность), госпитализированных в отделение интенсивной терапии.

Лечение тромбоэмболических осложнений.

Профилактика свертывания крови при гемодиализе.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к надропарину кальцию или к любому другому компоненту препарата, или к гепарину, или к другим низкомолекулярным гепаринив.

Наличие в анамнезе тяжелой гепарининдукованой тромбоцитопении(ГІТ) типа ІІ, вызванной нефракционировав или низкомолекулярным гепарином, или любой другой тромбоцитопении, предопределенной применением надропарину(см. раздел "Особенности применения").

Признаки кровотечения или повышенный риск кровотечений, связанных с нарушением гемостазу, за исключением ДВС-синдрому, не вызванного гепарином(см. раздел "Особенности применения").

Органические поражения со склонностью к кровоточивости(например острая язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки).

Цереброваскулярные геморагии.

Острый инфекционный эндокардит(за исключением некоторых емболигенних кардиопатий).

Диабетическая или геморрагическая ретинопатия.

Тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина менее 30 мл/хв за формулой Кокрофта − Голта) у больных при лечении тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ, кроме случаев применения во время гемодиализа.

Применение эпидуральных или спинальных анестетикив противопоказанное во время лечения НМГ.

Надропарин в терапевтических дозах не рекомендованный в таких ситуациях:

· обширный ишемический инсульт в острой фазе, с нарушением сознания или без; в случае инсульта эмболического происхождения надропарин следует применять не раньше чем через 72 часы после инсульта; эффективность НМГ в терапевтических дозах на данное время не установлена, независимо от причины, длительности и тяжести инсульта;

· не рекомендуется назначать лекарственное средство пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек. В случае необходимости применения надропарину таким пациентам следует учесть:

− если, по мнению врача, уменьшение дозы надропарину является целесообразным учитывая индивидуальные факторы риска возникновения кровотечения и тромбоэмболических осложнений у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек(клиренсом креатинина ≥ 30 мл/хв и < 50 мл/хв) дозу следует снизить на 25 − 33 % (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения" и "Фармакокинетика");

− пациентам с легкими нарушениями функции почек(клиренсом креатинина ≥ 50 мл/хв) уменьшать дозу надропарину не нужно(см. раздел "Способ применения и дозы").

Также надропарин в терапевтических дозах не рекомендованный пациентам любого возраста в комбинации с перечисленными ниже лекарственными средствами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") :

· ацетилсалициловая кислота в дозах, которые применяются для обезболивания, снижения температуры и устранения воспаления;

· нестероидные противовоспалительные средства(при системном введении);

· декстран 40(при парентеральном введении).

Надропарин в профилактических дозах не рекомендованный в таких ситуациях:

· тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв за формулой Кокрофта − Голта, см. раздел "Особенности применения");

· внутримозговое кровоизлияние - в течение первых 24 часов.

Также надропарин в профилактических дозах не рекомендуется применять пациентам возрастом свыше 65 лет в комбинации с такими лекарственными средствами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") :

· ацетилсалициловая кислота в дозах, которые применяются для обезболивания, снижения температуры и устранения воспаления;

· нестероидные противовоспалительные средства(при системном введении);

· декстран 40(при парентеральном введении).

Надропарин в профилактических дозах не рекомендованный пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек(клиренсом креатинина < 30 мл/хв за формулой Кокрофта − Голта). Однако если, по мнению врача, целесообразно снизить дозу надропарину учитывая индивидуальные факторы риска возникновения кровотечения и тромбоэмболических осложнений, дозу следует уменьшить на 25 − 33 % (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Применение определенных лекарственных средств и классов препаратов повышает риск развития гиперкалиемии. К таким препаратам принадлежат соли калия, калийзберигаючи диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента(АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ, нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ), гепарини(низкомолекулярные или нефракционировав), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от ряда сопутствующих факторов риска.

Риск развития гиперкалиемии растет в случае комбинации надропарину с перечисленными выше лекарственными средствами.

Комбинации, которые не рекомендуются

Применение НМГ в терапевтических дозах пациентам в возрасте до 65 лет и применения НМГ в любых дозах пациентам возрастом свыше 65 лет с ацетилсалициловой кислотой в дозах, которые применяют для обезболивания(а также с другими салицилатами), противовоспалительными препаратами(НПЗЗ и глюкокортикоидами для системного приложения) и антиагрегантами(абциксимабом, ацетилсалициловой кислотой в дозах, которые применяют для антикоагуляции за кардиологическими и неврологическими показаниями, берапростом, клопидогрелем, ептифибатидом, илопростом, тиклопидином, тирофибаном) не рекомендуется.

Одновременное применение надропарину с этими лекарственными средствами повышает риск возникновения кровотечения, поскольку салицилаты и НПЗЗ подавляют активность тромбоцитов и негативно влияют на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки.

В таком случае следует применять знеболювальни и жаропонижающие средства, которые не содержат салицилатов(например парацетамол).

В клинических исследованиях для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q надропарин назначали одновременно с аспирином в дозах, которые не превышали 325 мг на сутки(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Если необходимо одновременное применение надропарину и НПЗЗ, следует обеспечить тщательный клинический мониторинг.

Декстран 40(для парентерального приложения) : одновременное применение надропарину и декстрану 40 повышает риск кровотечения, поскольку декстран 40 подавляет активность тромбоцитов.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Антикоагулянты для перорального приложения: следует с осторожностью назначать надропарин пациентам, которые получают пероральные антикоагулянты, поскольку такая комбинация приводит к взаимному потенцированию эффекта.

В случае замены надропарину антикоагулянтом для перорального приложения необходимо обеспечить усиленный клинический мониторинг и продолжать введение надропарину настолько долго, насколько это необходимо для обеспечения разрешенного значения международного нормализованного соотношения(МЧС).

Комбинации, которые следует принять во внимание

Одновременное применение надропарину с лекарственными средствами, которые влияют на гемостаз на разных уровнях, повышает риск возникновения кровотечения. Поэтому в случае одновременного приложения пациентам любого возраста терапевтических доз НМГ с пероральными антикоагулянтами, антиагрегантами(абциксимабом, НПЗЗ, ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелем, ептифибатидом, илопростом, тиклопидином, тирофибаном) и тромболитиками необходим тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Особенности применения

Хотя концентрацию разных препаратов, которые содержат низкомолекулярные гепарини, выражают в единицах Анти-Ха, их эффективность не ограничивается лишь этим показателем. Поэтому опасно заменять один НМГ другим НМГ или другим типом синтетических полисахаридов, применяя один режим дозирования, поскольку для каждого из этих лекарственных средств существует схема применения, проверенная в ходе специальных клинических исследований. Таким образом, следует уделять особенное внимание конкретным инструкциям для применения каждого лекарственного средства.

Кровотечения

Необходимо придерживаться рекомендованного режима лечения(схемы дозирования и длительности терапии). В ином случае могут возникать кровотечения, особенно у пациентов с факторами риска(пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек и тому подобное).

В частности, случаи кровотечения во время применения надропарину наблюдались в таких группах пациентов :

• пациенты пожилого возраста, особенно через ухудшение функции почек, связанное с возрастом;
• пациенты с нарушениями функции почек;
• пациенты с массой тела менее 40 кг;
• в случае превышения рекомендованной длительности лечения(10 дни);
• в случае несоблюдения рекомендованных условий лечения(особенно длительности лечения и терапевтических доз, рассчитанных в соответствии с массой тела);
• в случае одновременного приложения с лекарственными средствами, которые повышают риск кровотечения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В случае применения надропарину пациентам пожилого возраста та/або пациентам с нарушением функции почек, а также в случае превышения рекомендованной длительности лечения(10 дни) необходимо тщательным образом наблюдать по состоянию пациента.

Для выявления кумуляции препарата в некоторых случаях можно использовать анти‑Ха‑активность(см. ниже раздел "Мониторинг лабораторных показателей").

Гепариніндукована тромбоцитопения(ГІТ)

Поскольку существует риск появления гепарининдукованой тромбоцитопении, во время всего курса лечения Фраксипарином® следует контролировать количество тромбоцитов.

Сообщалось об одиночных случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, что может сопровождаться артериальным или венозным тромбозом, что очень важно учитывать в таких ситуациях: при тромбоцитопении, при любом значительном уменьшении количеству тромбоцитов(от 30 % до 50 % сравнительно с начальным уровнем или до уровня < 150000/мм3 или 150×109/л), при негативной динамике тромбоза, по поводу которого назначено лечение, при появлении тромбоза во время лечения(флебита, легочной эмболии, острой ишемии нижних конечностей, инфаркта миокарда или ишемического инсульта), при синдроме дисеминованого внутрисосудистого свертывания. В таких случаях необходимо учитывать возможность развития ГІТ и немедленно проверить уровень тромбоцитов. В случае появления этих явлений лечения Фраксипарином® следует прекратить.

Функция почек

Надропарин преимущественно выводится почками, что приводит к увеличению его экспозиции у пациентов с нарушениями функции почек. Таким пациентам угрожает повышенный риск кровотечения, потому терапию надропарином следует осуществлять с осторожностью.

Пациентам с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/хв и < 50 мл/хв врач может назначить сниженную дозу надропарину учитывая факторы риска возникновения кровотечения и тромбоэмболических осложнений у конкретного пациента(см. раздел "Способ применения и дозы").

Во время лечения НМГ необходимо контролировать функцию почек, особенно у пациентов пожилого возраста(свыше 75 лет), рассчитывая клиренс креатинина(КК) за формулой Кокрофта - Голта с использованием значения массы тела пациента по данным последнего взвешивания:

для мужчин: КК =3D(140-вик) × масса тела / (0,814 × концентрация креатинина); возраст должен быть в годах, масса тела - в килограммах, концентрация креатинина - в мкмоль/л.

Для женщин полученный результат следует умножить на 0,85. Для получения концентрации креатинина в мг/мл результат следует умножить на 8,8.

При тяжелом нарушении функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) применения препарата в терапевтических дозах противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Мониторинг лабораторных показателей

Контроль уровня тромбоцитов у пациентов, которые получают НМГ и которым угрожает риск развития гепарининдукованой тромбоцитопении(ГІТ)

Для своевременного выявления ГІТ во время терапии мониторинг пациентов следует проводить таким образом:

· После хирургического вмешательства или травмы(в течение последних 3 месяцев) : при применении надропарину с целью лечения или профилактики необходим регулярный биологический мониторинг, поскольку частота ГІТ у таких пациентов представляет > 0,1 % и даже > 1 %. Определение количества тромбоцитов следует делать:

- к началу терапии НМГ или в первые 24 часы после начала терапии;

- 2 разы на неделю в течение первого месяца терапии(период максимального риска);

- 1 раз в неделю на протяжении всего периода терапии в случае долговременного лечения.

· При отсутствии хирургического вмешательства или травмы в течение последних 3 месяцев: при применении надропарину с целью лечения или профилактики необходим регулярный биологический мониторинг(см. предыдущий раздел) в таких случаях:

- в случае наличия в анамнезе терапии нефракционировав гепарином(НФГ) или НМГ в последние 6 месяцы, поскольку частота ГІТ у таких пациентов представляет > 0,1 % и даже > 1 %;

- в случае основных заболеваний через потенциальную опасность ГІТ у таких пациентов.

В иных случаях через низкую частоту ГІТ(< 0,1 %) количество тромбоцитов следует определять:

- к началу терапии НМГ или в первые 24 часы после начала терапии;

- в случае специфических клинических признаков ГІТ(артериальной или венозной тромбоэмболии, поражений кожи в месте инъекции, признаков аллергии и гиперчувствительности во время терапии). Пациентов следует поинформировать о возможном появлении таких клинических признаков и о необходимости связаться с врачом в случае их возникновения.

Следует заподозрить ГІТ, если количество тромбоцитов снизились до уровня < 150000/мм3(150×109/л) или на 30 − 50 % в сравнении с исходным значением.

Пациентам с легкими нарушениями функции почек(клиренсом креатинина ≥ 50 мл/хв) снижать дозу надропарину нет необходимости(см. раздел "Способ применения и дозы").

Вышеупомянутые эффекты имеют имуноалергичну природу и обычно возникают между 5-м и 21‑м днем лечения(преимущественно на 10-й день лечения), но могут возникнуть значительно раньше при наличии у больного в анамнезе гепарининдукованой тромбоцитопении. Также были сообщения об отдельных случаях ГІТ после 21-го дня терапии.

Больным тромбоцитопенией(кроме ГІТ типа ІІ, см. раздел "Противопоказания"), которая возникла при лечении гепарином(как стандартным, так и низкомолекулярным) в анамнезе, лечение Фраксипарином® в случае необходимости назначать можно. В таком случае нужно тщательное клиническое наблюдение и определение количества тромбоцитов каждого дня. В случае появления тромбоцитопении лечения Фраксипарином® следует прекратить немедленно.

В случае появления тромбоцитопении при лечении гепарином(как стандартным, так и низкомолекулярным) следует рассмотреть возможность назначения антитромботических препаратов другого класса. Если такой препарат не имеется в наличии, возможная замена на другой препарат группы низкомолекулярных гепаринив, если применение гепарина является необходимым. В таком случае количество тромбоцитов следует проверять не менее 1 раза на день и лечение прекращать как можно раньше, если начальная тромбоцитопения хранится потом замены препарата.

Перед началом терапии необходимо установить возможное наличие в анамнезе тромбоцитопении при применении гепаринив.

В случае наличия такого анамнеза появление признаков ГІТ являет собой неотложное состояние и требует вмешательства специалистов.

Любое значимое уменьшение количеству тромбоцитов(на 30 − 50 % от начального значения) нуждается немедленного внимания, прежде чем показатель достигнет критического уровня. В случае снижения уровня тромбоцитов необходимо:

1) немедленно определить количество тромбоцитов;

2) прекратить терапию гепарином, если снижение уровня тромбоцитов подтвердится и отсутствуют другие очевидные его причины.

Образец крови необходимо поместить в цитратную пробирку для проведения исследований агрегации тромбоцитов in vitro и иммунологических анализов. Однако в таких ситуациях следует принять неотложные меры к получению результатов анализа, поскольку эти исследования агрегации тромбоцитов іn vitro и иммунологические тесты выполняют лишь несколько специализированных лабораторий и результаты могут быть получены не раньше чем через несколько часов. Однако такие анализы необходимо сделать, чтобы установить точный диагноз, поскольку продолжение терапии гепарином связано с высоким риском тромбоза;

3) осуществить профилактику или лечение тромботичного осложнения ГІТ.

Если необходимо дальнейшее лечение антикоагулянтами, гепарин необходимо заменить антикоагулянтом другого класса - данапароидом натрию или лепирудином - в профилактических или терапевтических дозах в зависимости от ситуации.

В случае замены гепарина антивитамином К последней следует назначать лишь после нормализации уровня тромбоцитов, в ином случае есть риск обострения тромботичного эффекта.

Замена гепарина антагонистами витамина К

Необходимо обеспечить тщательный клинической и лабораторный мониторинг(протромбиновий время за Квіком и международное нормализованное соотношение) для контроля эффекта антивитамину К.

Поскольку полный эффект антагониста витамина К достигается через некоторый промежуток времени, введения гепарина следует продолжать в эквивалентной дозе настолько долго, насколько это необходимо для обеспечения уровня МЧС, допустимого для данного показания, при двух последовательных анализах.

Контроль Анти-Ха-активності

Большинство клинических исследований, которые подтвердили эффективность НМГ, были проведены с применением доз, рассчитанных за массой тела пациента, и без особенного лабораторного мониторинга, полезность такого метода контроля для оценки эффективности НМГ не установлена. Однако лабораторный мониторинг, который базируется на определении анти‑Ха‑активности, может быть полезным для контроля риска кровотечения в некоторых клинических ситуациях, часто связанных с риском передозировки.

Эти ситуации включают применение терапевтических доз НМГ в таких случаях:

- нарушение функции почек легкой или умеренной степени тяжести(клиренс креатинина 30 − 60 мл/хв за формулой Кокрофта - Голта) : в отличие от нефракционировав гепарина, НМГ преимущественно выводится почками, и нарушение функции почек может привести к относительной передозировке; тяжелое нарушение функции почек является противопоказанием для применения НМГ в терапевтических дозах(см. раздел "Противопоказания");

- недостаточная или чрезмерная масса тела(истощение, ожирение);

- кровотечение непонятной этиологии.

Напротив, лабораторный мониторинг не рекомендуется при применении профилактических доз, если лечение НМГ отвечает установленным рекомендациям(особенно относительно длительности терапии) и во время гемодиализа.

Для выявления возможной кумуляции препарата после многократного приложения рекомендуется использовать образцы крови, полученные в периоды максимальной активности лекарственного средства(согласно имеющимся данным), то есть:

- приблизительно через 4 часы после 3-го введения, если препарат вводят в виде подкожных инъекций 2 разы на сутки;

- приблизительно через 4 часы после 2-го введения, если препарат вводят в виде подкожной инъекции 1 раз в сутки.

В зависимости от результатов предыдущих анализов следует рассмотреть вопрос о повторном определении уровня Анти-Ха-активності(например каждые 2 или 3 сутки) и коррекции дозы НМГ.

Каждые НМГ и каждый режим дозирования обеспечивают разные уровни Анти-Ха-активності.

Приблизительные средние значения Анти-Ха-активності(± стандартное отклонение), которые наблюдаются через 4 часы после инъекции надропарину, нижеприведены:

- при применении дозы 83 МО/кг в виде инъекции 2 разы на сутки - 1,01 ± 0,18 МО;

- при применении дозы 166 МО/кг в виде инъекции 1 раз в сутки - 1,34 ± 0,15 МО.

Эти значения были получены в клинических исследованиях при определении Анти-Ха-активності хромогенным(амидолитическим) методом.

Активировано частичное тромбопластиновий время(АЧТЧ)

Некоторые НМГ могут вызывать умеренное увеличение АЧТЧ. Поскольку этот эффект не имеет клинической значимости, АЧТЧ не следует использовать для диагностики в период терапии.

Ситуации, при которых увеличивается риск кровотечений

Надропарин следует с осторожностью применять в ситуациях, которые ассоциируются с увеличенным риском возникновения кровотечений, таких как:

- печеночная недостаточность;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- язва желудка или двенадцатиперстной кишки или другие органические поражения с риском возникновения кровотечений в анамнезе;

- сосудистые заболевания сосудистой оболочки и сетчатки глаза;

- период после операций на головном и спинном мозге, на глазах;

- гиперкалиемия;

- риск интраспинальной кровотечения необходимо учитывать при выполнении люмбальной пункции. Если возможно, люмбальну пункцию следует отложить.

Гиперкалиемия

Гепарин может подавлять адреналовую секрецию альдостерону и вызывать гиперкалиемию, особенно у пациентов с повышенным уровнем калия в плазме крови или с риском такого повышения в плазме крови у больных сахарным диабетом, пациентов с хронической почечной недостаточностью, с метаболическим ацидозом или у больных, которые принимают препараты, которые могут вызывать гиперкалиемию(например ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, нестероидные противовоспалительные средства).

Риск гиперкалиемии увеличивается с увеличением длительности лечения, но обычно это имеет оборотный характер. У больных с факторами риска следует контролировать уровень калия в плазме крови.

Спинальная/эпидуральная анестезия, спинномозговая люмбальна пункция и сопутствующие лекарственные средства

При профилактическом применении НМГ, как и при применении других антикоагулянтов, во время спинальной или эпидуральной анестезии сообщалось о жидких случаях интраспинальной гематомы, которая приводит к длительному или стойкому параличу.

Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом увеличивается при применении эпидурального катетера или при сопутствующем применении других препаратов, которые могут влиять на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антикоагулянты. Риск также увеличивается при повторном или неудачном выполнении спинномозговой пункции, потому решение о комбинированном применении анестетикив и антикоагулянтов принимается после оценки соотношения польза/риск в каждом такому индивидуальному случаю:

- для пациентов, которые получают антикоагулянты, должна быть обоснованная необходимость применения спинальной или эпидуральной анестезии;

- для пациентов, которым необходимая анестезия во время хирургического вмешательства, должна быть обоснованная необходимость применения антикоагулянтов.

Если предоперационное лечение НМГ необходимо(в случае длительной иммобилизации, травмы) и была выполнена тщательная оценка соотношения рисков и пользы спинальной или эпидуральной анестезии или люмбальной пункции, следует придерживаться интервала времени между последней инъекцией гепарина и применением анестезии или введением/удалением катетера - не менее 12 часов(для терапевтических доз) или 24 часов(для профилактических доз), учитывая характеристики препарата и особенности конкретного пациента.

Больным с почечной недостаточностью этот интервал может быть продлен.

Почти во всех случаях профилактическое лечение НМГ можно начинать через 6 − 8 часы после применения анестезии или удаления катетера при условии достаточного неврологического контроля.

Повторное введение надропарину следует отложить до завершения хирургического вмешательства.

В дальнейшем следует регулярно осматривать пациента с целью своевременного выявления признаков неврологического поражения, таких как боль в спине, нарушение чувствительности или подвижности(онемение или слабость в ногах), дисфункция кишечника та/або мочевого пузыря. В случае выявления признаков неврологического поражения необходимо немедленно начать лечение.

Необходимо организовать постоянный неврологический мониторинг относительно возникновения перечисленных симптомов. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать своему врачу о возникновении любых из этих симптомов.

В случае подозрения на наличие интраспинальной гематомы необходимо немедленно провести диагностику и начать лечение, которое включает мероприятия для уменьшения давлению на ткани спинного мозга.

В случае наличия значительного или очевидного кровотечения во время введения катетера перед началом или возобновлением терапии гепарином следует выполнить тщательную оценку пользы/риска.

Особенная осторожность необходима в случае одновременного применения других лекарственных средств, которые влияют на гемостаз(например НПЗЗ или аспирину).

Салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства и ингибиторы агрегации тромбоцитов

Для профилактики или лечения венозных тромбоэмболических осложнений и для профилактики свертывания крови во время гемодиализа сопутствующее применение надропарину и ацетилсалициловой кислоты, других салицилатов, нестероидных противовоспалительных средств и ингибиторов агрегации тромбоцитов не рекомендуется, поскольку они могут увеличивать риск кровотечения. Если применения такой комбинации избежать нельзя, следует осуществлять тщательный клинический надзор.

В клинических исследованиях лечения больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ надропарин применяли в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе, которая не превышает 325 мг/сутки(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Некроз кожи

Сообщалось о редких случаях возникновения некроза кожи. Этому предшествовало появление пурпури или инфильтрованих болезненных эритематозных элементов из или без общих симптомов. В таких случаях лечения следует немедленно прекратить.

Аллергия на латекс

Защитный колпачок на игле предварительно наполненного шприца содержит резину из натурального латекса, который может вызывать аллергические реакции у лиц, чувствительных к латексу.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Исследования на животных не показали тератогенного или фетотоксичного эффекту Фраксипарину®.

Профилактическое приложение в первом триместре беременности

На сегодня соответствующих клинических данных недостаточно для оценки возможного тератогенного или фетотоксичного эффекту надропарину у человека при применении в профилактической дозе в течение первого триместру беременности и в терапевтической дозе на протяжении всей беременности.

Таким образом, в порядке меры пресечения желательно избегать назначения надропарину в профилактической дозе в течение первого триместру беременности и в терапевтической дозе в течение всего периода беременности.

Профилактическое приложение во втором и третьем триместрах беременности

При применении надропарину в течение второго и третьего триместров беременности ограниченному количеству пациенток не было выявлено любого тератогенного или фетотоксичного эффекту. Однако необходимы дальнейшие клинические исследования для оценки эффектов надропарину в таких случаях.

Таким образом, применение надропарину во втором и третьем триместрах беременности позволяется лишь в случае необходимости, когда польза преобладает риск, и только в профилактических дозах.

В случае необходимости применения эпидуральной анестезии рекомендуется, насколько это возможно, приостановить профилактическое лечение гепарином по меньшей мере за 12 часы до анестезии.

Кормление груддю

Даны относительно экскреции надропарину в грудное молоко ограничены, потому применение надропарину во время кормления груддю не рекомендуется.

Фертильность

Клинических исследований влияния Фраксипарину® на фертильность нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

На сегодня нет данных относительно влияния надропарину на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

ПОДКОЖНО(кроме случаев применения во время гемодиализа).

Эта врачебная форма предназначена для применения взрослым пациентам.

Фраксипарин® не предназначен для внутримышечного введения.

1 мл препарата Фраксипарин® отвечает приблизительно 9500 МО анти- Xa надропарину кальция.

Через риск развития гепарининдукованой тромбоцитопении в течение всего периода лечения необходимо регулярно контролировать количество тромбоцитов(см. раздел "Особенности применения").

Техника подкожного введения. Подкожную инъекцию лекарственного средства желательно делать, когда пациент находится в положении, лежа. Рекомендуется вводить подкожную инъекцию Фраксипарину® в переднелатеральну стенку живота, попеременно в праву и левую. Во избежание потери препарата, не следует удалять волдырек воздуха из предварительно наполненного шприца перед инъекцией. Иглу необходимо вводить перпендикулярно, а не под углом, в зажатую складку кожи, которую держать между большим и указательным пальцем до конца введения раствора.

Профилактика тромбоэмболических осложнений в хирургии

Эти рекомендации обычно касаются хирургических вмешательств, которые выполняют под общей анестезией.

В случае применения спинальной и эпидуральной анестезии польза от введения лекарственного средства перед операцией необходимо оценить, учитывая теоретический риск возникновения спинальной гематомы(см. раздел "Особенности применения").

В случае совместимого применения надропарину и спинальной или эпидуральной анестезии или выполнения люмбальной пункции нужно придерживаться установленных интервалов времени(см. раздел "Особенности применения").

Частота применения

1 инъекция на сутки.

Рекомендованная доза

Дозу устанавливают в зависимости от степени риска образования тромбоэмболических осложнений у конкретного пациента и от типа хирургического вмешательства.

Умеренный риск развития тромбоэмболических осложнений

В случае хирургического вмешательства с умеренным риском тромбоэмболических осложнений и отсутствия факторов высокого риска у пациента доза, достаточная для эффективного предотвращения венозной тромбоэмболической болезни, представляет 2850 МО Анти-Ха(0,3 мл) на сутки.

В соответствии с устоявшимся режимом лечения, первую инъекцию лекарственного средства вводят за 2 часы до хирургического вмешательства.

Высокий риск развития тромбоэмболических осложнений

Операции на бедре и колене - дозу определяют в зависимости от массы тела пациента :

· 38 МО анти- Xa/кг - в предоперационный период за 12 часы до операции, в послеоперационный период через 12 часы по завершению операции и 1 раз в сутки в течение первых 3 дней;

· 57 МО анти- Xa/кг, начиная из 4-го дня после операции.

Таблица 1

Рекомендованный режим дозирования в зависимости от массы тела пациента

Иные случаи

Если степень риска развития тромбоэмболических осложнений в целом определяют по типу хирургического вмешательства(в частности онкологической операции) та/або учитывая особенности конкретного пациента(в частности анамнезу венозной тромбоэмболической болезни), достаточная доза представляет 2850 МО(0,3 мл).

Длительность терапии

Лечение НМГ в комбинации с традиционными техниками эластичной компрессии нижних конечностей нужно продолжать к полному возобновлению подвижности конечностей.

При общих хирургических вмешательствах длительность лечения НМГ не должна превышать 10 дни, кроме случаев высокого риска венозных тромбоэмболических осложнений у отдельных пациентов(см. раздел "Особенности применения").

Если риск венозных тромбоэмболических осложнений хранится по завершению рекомендованной длительности лечения, необходимо рассмотреть возможные варианты продолжения профилактической терапии, в частности с помощью пероральных антикоагулянтов.

Однако клиническая польза долговременного лечения НМГ или антивитамином К на данное время не подтверждена.

Профилактика тромбоэмболии у пациентов с острой терапевтической патологией

Надропарин вводят подкожно один раз на сутки. Дозы зависят от массы тела пациента(см. таблицу 2). Лечение следует продолжать в течение всего периода наличия риска тромбоэмболии.

Таблица 2

Пациентам пожилого возраста целесообразно снизить дозу до 0,3 мл(2850 МО Анти-Ха).

Профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения/ во время гемодиализа

ВНУТРІШНЬОСУДИННО(в артериальную линию петли диализа).

Для предотвращения тромбообразования в петле диализа пациентам, которым проводят гемодиализ, в начале каждого сеанса в артериальную линию петли диализа вводят препарат в начальной дозе 65 МО/кг.

Дозу лекарственного средства вводят один раз и применяют для сеансов диализа длительностью 4 часы или меньше. Для дальнейших сеансов диализа дозу следует подбирать в зависимости от эффектов, которые наблюдаются у конкретного пациента.

Таблица 3

Рекомендованный режим дозирования в зависимости от массы тела пациента

При необходимости дозу корректируют в зависимости от особенностей пациента или условий процедуры диализа. В случае высокого риска кровотечения можно применить половину рекомендованной дозы лекарственного средства.

Лечение тромбоэмболических осложнений

При лечении тромбоэмболических осложнений следует применять пероральные антикоагулянты как можно скорее при отсутствии противопоказаний для их назначения. Лечение Фраксипарином® нельзя прекращать ранее достижения соответствующего уровня международного нормализованного отношения(МНВ).

Рекомендуется применять Фраксипарин® подкожно 2 разы на сутки(каждые 12 часы), обычно в течение 10 дней. Доза рассчитывается согласно массе тела больного, как приведено в таблице 4, из расчета 86 МО Анти-Ха-факторної активности на 1 кг массы тела больного.

Таблица 4

Лечение нестабильной стенокардии/ инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ

Надропарин в дозе 86 МО Анти-Ха/кг массы тела вводят подкожно 2 разы на сутки с интервалом 12 часы в комбинации с аспирином(рекомендованная доза - 75 − 325 мг перорально после погрузочной дозы по меньшей мере 160 мг).

Начальную дозу вводят в виде одноразовой внутривенной болюсной инъекции и подкожной инъекции 86 МО Анти-Ха/кг. Дальнейшие дозы вводят подкожно.

Рекомендованная длительность лечения представляет приблизительно 6 дни, терапию проводят к стабилизации клинического состояния(см. таблицу 5).

Таблица 5

Из-за отсутствия клинических данных относительно совместимого применения надропарину из тромболитиками в случае необходимости тромболитической терапии рекомендуется прекратить применение надропарину и назначить нужную терапию в соответствии с обычной практикой.

Особенные группы пациентов

Почечная недостаточность

Профилактика тромбоэмболических осложнений

Не нужно изменять дозу больным с почечной недостаточностью легкой степени(клиренс креатинина ≥ 50 мл/хв).

Умеренная или тяжелая почечная недостаточность ассоциируется с увеличенным влиянием надропарину. Такие пациенты имеют повышенный риск возникновения тромбоэмболии и кровотечений.

Если уменьшение дозы является целесообразным для больных с умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина ≥ 30 мл/хв и < 50 мл/хв), учитывая индивидуальные факторы риска относительно возникновения кровотечений и тромбоэмболии, дозу следует уменьшить на 25 − 33 %.

Больным с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) дозу следует уменьшить на 25 − 33 %.

Лечение тромбоэмболических осложнений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ

Не нужно изменять дозу больным с почечной недостаточностью легкой степени(клиренс креатинина ≥ 50 мл/хв).

Умеренная или тяжелая почечная недостаточность ассоциируется с увеличенным влиянием надропарину. Такие пациенты имеют повышенный риск возникновения тромбоэмболии и кровотечений.

Если уменьшение дозы является целесообразным для больных с умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина ≥ 30 мл/хв и < 50 мл/хв), учитывая индивидуальные факторы риска относительно возникновения кровотечений и тромбоэмболии, дозу следует уменьшить на 25 − 33 %.

Для лечения этих состояний для больных с тяжелой почечной недостаточностью Фраксипарин® противопоказанный.

Печеночная недостаточность

Клинических исследований в этой группе больных не проводилось.

Деть.

Фраксипарин® не рекомендуется для лечения детей, поскольку недостаточно данных относительно безопасности и эффективности применения препарата для определения дозирования для этой группы пациентов.

Передозировка

Случайную передозировку при подкожном введении больших доз НМГ может привести к кровотечению. Количество тромбоцитов и другие параметры свертывания крови должны быть проверены. Незначительные кровотечения очень редко нуждаются специфических мероприятий лечения. Как правило, достаточным будет уменьшение дозы или видтерминування введение дежурной дозы надропарину.

В тяжелых случаях показано применение протамина сульфата. Он в значительной степени нейтрализует антикоагулянтный эффект надропарину, но некоторая Анти-Ха-активність остается. В случае передозировки эффективность надропарину значительно меньшая в сравнении с нефракционировав гепаринами. Перед назначением протамина сульфата следует тщательным образом оценить соотношение риск/польза, учитывая побочные эффекты этого средства(в том числе анафилактический шок).

Нейтрализацию осуществляют с помощью медленной внутривенной инъекции протамина сульфата или гидрохлорида.

Доза протамина зависит от введенной дозы гепарина(100 антигепаринових единиц протамина сульфата могут нейтрализовать активность 100 МО Анти-Ха НМГ) и времени, которое миновало после инъекции гепарина, с учитыванием которого дозу антидота можно снизить.

Однако полностью нейтрализовать Анти-Ха-активність невозможно.

Кроме того, через кинетику абсорбции НМГ такая нейтрализация может иметь временный характер; может быть нужно разделить полную рассчитанную дозу протамина сульфата на несколько инъекций(2 − 4) в течение суток.

В случае проглатывания НМГ, даже в больших дозах(такие случаи пока не зарегистрированы), серьезных последствий не ожидается, поскольку НМГ очень слабо всасываются в пищеварительном тракте.

Побочные реакции

Побочные реакции, нижеприведенные, классифицированы за органами и системами и за частотой возникновения : очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(< 1/10000).

Кровь и лимфатическая система

Очень часто: кровотечения разных локализаций, которые возникают чаще у пациентов с факторами риска, такими как органические поражения органов со склонностью к кровоточивости, одновременное приложение с определенными лекарственными средствами(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), пожилой возраст, нарушение функции почек, недостаточная масса тела, несоблюдения рекомендованного режима терапии, особенно относительно длительности лечения и доз, рассчитанных на основе массы тела пациента(см. раздел "Особенности применения").

Інтраспінальна гематома может наблюдаться при одновременном применении НМГ и эпидуральной или спинальной анестезии.

Редко: тромбоцитопения(см. раздел "Особенности применения), тромбоцитоз(бессимптомное и оборотное повышение уровня тромбоцитов). Существуют два типа тромбоцитопении :

- тип И встречается чаще - умеренное снижение уровня тромбоцитов > 100000/мм3, что развивается рано(до 5-го дня терапии) и не требует прекращения применения лекарственного средства;

- имуноалергична тромбоцитопения(ГІТ) типа ІІ встречается менее часто и иногда усложняется артериальным или венозным тромбозом. Ее частота еще не установлена(см. раздел "Особенности применения").

Очень редко: эозинофилия(изолированная или связанная с поражениями кожи), оборотная при прекращении лечения.

Иммунная система

Очень редко: реакции гиперчувствительности(включая ангионевротический отек, кожные реакции, бронхоспазм и анафилактический шок), что иногда требуют прекращения применения препарата.

Метаболизм и расстройства пищеварения

Очень редко: оборотная гиперкалиемия, связанная с гепарининдукованим притеснением секреции альдостерону, главным образом у больных с факторами риска(см. раздел "Особенности применения").

Гепатобіліарна система

Часто: повышение активности печеночных трансаминаз, обычно оборотное.

Репродуктивная система и молочные железы

Очень редко: приапизм.

Кожа и подкожная ткань

Редко: высыпание, крапивница, эритема, зуд.

Очень редко: некроз кожи, главным образом в месте введения(см. раздел "Особенности применения").

Скелетная мускулатура и соединительная ткань

При долговременном применении НМГ, как и при лечении нефракционировав гепаринами, нельзя исключать риск остеопороза.

Общие нарушения и изменения в месте введения

Очень часто: гематомы в месте введения. Такие гематомы возникают в случае несоблюдения техники инъекции или использования материалов, которые не подходят для проведения инъекции.

В некоторых случаях возможное появление твердых узелков, вызванных воспалениям, которые не означают осумкування гепарина и исчезают через несколько дней. Их появление не требует прекращения применения препарата.

Часто: реакции в месте введения(в том числе воспаление, зуд и эритема). Зарегистрированные жидкие случаи реакций гиперчувствительности типа IV и реакций гиперчувствительности замедленного типа, что имели форму контактного дерматита.

Редко: кальциноз в месте введения.

Кальциноз чаще возникает у пациентов с измененным метаболизмом кальция фосфата, например, в случае хронической почечной недостаточности.

Очень редко: кожный некроз в месте инъекции.

Этой реакции могут предшествовать инфильтровани или болезненные эритематозные бляшки или пурпура. В случае возникновения некроза кожи применения надропарину следует немедленно прекратить.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

После регистрации лекарственного средства очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях, которые могут быть связаны с применением препарата. Это дает возможность осуществлять постоянный мониторинг соотношения риск/польза при применении лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы сообщений.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре ниже 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Не смешивать с другими препаратами.

Упаковка. По 2 предварительно заполненных стеклянных шприцы с автоматической системой безопасности в блистере; по 5 блистеры в картонной коробке.

Растворы для инъекций в предварительно заполненных шприцах содержат:

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Аспен Нотер Дам где Бондевіль.

Aspen Notre Dame de Bondeville.

Мiсцезнаходження производителя и адрес места осуществления его деятельности

1, рю где лъАббае, 76960 Нотер Дам где Бондевіль, Франция.

1, rue de l'Abbaye, 76960 Notre Dame de Bondeville, France.