Флуконазол

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Флуконазол

(Fluconazole)

Состав

действующее вещество: флуконазол;

100 мл раствора содержат флуконазолу(в пересчете на сухое 100 % вещество) 0,2 г;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, динатрию едетат, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость;

теоретическая осмолярнисть 315 мосмоль/л; рН 4,0 - 7,0.

Фармакотерапевтична группа. Противогрибковые средства для системного приложения. Производные триазолу. Код АТХ J02A C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Флуконазол, противогрибковое средство класса триазолив, - мощный селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза ергостеролу. Первичным механизмом его действия является притеснения грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилювання, опосредствованного цитохромом Р450, который является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового ергостеролу. Кумуляция 14 альфовый метиловый стерол коррелирует с дальнейшей потерей ергостеролу мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазолу. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к разнообразным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазолу в дозе 50 мг на сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерону в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг на сутки не обнаруживает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследование взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазолу разовый или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro.

Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность относительно видов Candida, которые встречаются чаще(включая C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis) всего. C.glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C.krusei есть к нему резистентной.

Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемических плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Фармакодинамика - Фармакокинетика.

В соответствии с результатами исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибуючею концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. В соответствии с результатами клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазолу(приблизительно 1: 1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и позитивным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и меньшей мерой - кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к каким флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибуючу концентрацию, является менее удовлетворительным.

Механизм резистентности.

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольних противогрибковых средств. Флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибуючу концентрацию против штаммов грибов, которые имеют один или больше механизмы резистентности, которая негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp., другими чем C. Albicans видами, которые часто являются нечувствительными к флуконазолу(например Candida krusei). Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства.

Контрольные точки(в соответствии с Европейским комитетом по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам).

Базируясь на исследовании фармакокинетичной/фармакодинамичной информации, чувствительности in vitro и клинического ответа, были определены контрольные точки для флуконазолу для микроорганизмов рода Candida. Они были распределены на контрольные точки, которые не связаны с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетичной/фармакодинамичной информации и не зависят от распределения на определенные виды за минимальной ингибуючею концентрацией, и на контрольные точки, связанные с определенным видом, что чаще всего ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки нижеприведены.

S - чувствительный;

R - резистентный;

а- контрольные точки, которые не связаны с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетичной/фармакодинамичной информации и не зависят от распределения на определенные виды за минимальной ингибуючею концентрацией. Они исследовались лишь для микроорганизмов, для которых не существует специфической контрольной точки;

-- исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью врачебной терапии;

IE - доказательств относительно того, или есть данный вид целью врачебной терапии, недостаточно.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства флуконазолу является подобными при внутривенном и пероральном приложении.

Абсорбция.

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном приложении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазолу в плазме крови, которая достигается при внутривенном введении препарата. Одновременное употребление еды не влияет на всасывание препарата при его пероральном приложении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часы после приема препарата. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день погрузочной дозы, которая вдвое превышает обычную суточную дозу.

Распределение.

Объем распределения приблизительно равняется общему содержимому жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое(11-12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазолу в слюне и мокротинни является подобным концентрации препарата в плазме крови. У пациентов, больных грибковым менингитом, уровень флуконазолу в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазолу в коже, что превышают сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазолу после 12 дней лечения представляла 73 мкг/г, а через 7 дни по завершению лечения концентрация все еще представляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазолу на 7 день лечения представляла 23,4 мкг/г; через 7 дни после применения следующей дозы концентрация все еще представляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазолу в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю представляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г - у пациентов с заболеваниями ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцы по завершению терапии.

Биотрансформация.

Флуконазол метаболизуеться незначительной мерой. При введении дозы, меченой радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазолу екскретуеться с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4, а также ингибитором изоферменту CYP2С19.

Экскреция.

Период полувыведения флуконазолу из плазмы крови представляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80 % введенной дозы оказывается в моче в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазолу пропорционален к клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитив не выявлено.

Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови делает возможным разовое применение препарата при влагалищном кандидозе, а также применение препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени(скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/хв) период полувыведения увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазолу. Флуконазол удаляется путем гемодиализа и меньшей мерой - путем интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часы снижает уровень флуконазолу в плазме крови приблизительно на 50 %.

Деть.

Даны из фармакокинетики были оценены у 113 детей во время 5 исследований: 2 исследования разового приложения, 2 исследования многократного приложения и 1 исследование при участии недоношенных новорожденных.

После введения 2-8 мг/кг флуконазолу детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC представляла около 38 мкг*час/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного приложения средний период полувыведения флуконазолу из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объем распределения представлял 880 мл/кг. Более длительный период полувыведения из плазмы крови, что представлял приблизительно 24 часы, был после разового применения флуконазолу. Этот показатель является сопоставимым с периодом полувыведения флуконазолу из плазмы крови после разового применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы представлял около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазолу новорожденным ограничивается фармакокинетичними исследованиями 12 недоношенные дети со сроком гестации приблизительно 28 недели. Средний возраст ребенка при введении первой дозы представлял 24 часы(от 9 до 36 часов); средний вес при рождении представлял 900 г(от 750 до 1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 внутривенные инъекции флуконазолу в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часы. Средний период полувыведения представлял 74 часы(44-185) в первый день, потом снизился до 53 часов(30-131) на 7 день и до 47(27-68) на 13 день. Площадь под кривой(мкг*часов/мл) представляла 271(173-385) в первый день, увеличилась до 490(292-734) на 7 день, потом снизилась до 360(167-566) на 13 день. Объем распределения(мл/кг) представлял 1183(1070-1470) в первый день, увеличивался до 1184(510-2130) на 7 день и до 1328(1040-1680) на 13 день.

Пациенты пожилого возраста.

Фармакокінетичне исследования проводили при участии 22 пациентов(в возрасте от 65 лет), которые применяли 50 мг флуконазолу перорально. 10 из участников одновременно применяли диуретики. Cmax представляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после применения флуконазолу. Средняя AUC представляла 76,4 ± 20,3 мкг*час/мл. Средний период полувыведения - 46,2 часы. Эти фармакокинетични показатели являются выше в сравнении с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не имело значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина(74 мл/хв), процент флуконазолу, что выводился с мочой в неизмененном виде
( 0-24 часы, 22 %), и почечный клиренс флуконазолу(0,124 мл/хв/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у младших добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста очевидно зависят от параметров функций почек.

Клинические характеристики

Показание

Лечение таких заболеваний у взрослых, как:

- криптококовий менингит;

- кокцидiоїдоз;

- инвазивные кандидозы;

- кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;

- хронический атрофический кандидоз(кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местной терапии.

Профилактика таких заболеваний у взрослых, как:

- рецидив криптококового менингита у пациентов с высоким риском его развития;

- рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;

- кандидозные инфекции у пациентов с длительной нейтропенией(например у пациентов с злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию, или у пациентов при трансплантации гемопоетичних стволовых клеток).

Флуконазол применяют детям от роду для лечения кандидозов слизистых оболочек(кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как пидтримуючу терапию для предупреждения рецидива криптококового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию препаратом можно начинать к результатам культуральным и другим лабораторным исследованиям; по получении результатов антибактериальную терапию следует откорректировать соответствующим образом.

Противопоказание

Гиперчувствительность к флуконазолу, других азольних соединений или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение флуконазолу и терфенадину пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сутки и выше(согласно результатам исследования взаимодействия многократного приложения).

Одновременное применение флуконазолу и других лекарственных средств, которые продлевают интервал QT и метаболизуються с помощью фермента CYP3А4(таких как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказано совместимое применение флуконазолу и нижеозначенных лекарственных средств.

Цизаприд. Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт", у пациентов, которые одновременно применяли флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование продемонстрировало, что одновременное приложение 200 мг флуконазолу 1 раз в сутки и 20 мг цизаприду 4 разы на сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприду в плазме крови и к удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазолу и цизаприду противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Терфенадин. Через случаи развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, которые применяют азольни противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведенные исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования при применении флуконазолу в дозе 200 мг на сутки не было выявлено удлинение интервала QTc. Другое исследование при применении флуконазолу в дозах 400 мг и 800 мг на сутки продемонстрировало, что применение флуконазолу в дозах 400 мг на сутки или выше значительно повышает уровень терфенадину в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместимое применение флуконазолу в дозах 400 мг или выше из терфенадином противопоказанное(см. раздел "Противопоказания"). При применении флуконазолу в дозах ниже 400 мг на сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемізол. Совместимое применение флуконазолу и астемизолу может снизить клиренс астемизолу. Вызвано этим повышение концентрации астемизолу в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях - к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременное применение флуконазолу и астемизолу противопоказано.

Пимозид и хинидин. Совместимое применение флуконазолу и пимозиду или хинидину может приводить к притеснению метаболизма пимозиду или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводилось. Повышение концентрации пимозиду или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременное применение флуконазолу и пимозиду или хинидину противопоказанное.

Эритромицин. Одновременное применение эритромицина и флуконазолу потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности(удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт") и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение флуконазолу и нижеозначенных лекарственных средств.

Галофантрин. Флуконазол может повлечь повышение концентрации галофантрину в плазме крови за счет притеснения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности(удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт") и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

Совместимое применение флуконазолу и нижеозначенных лекарственных средств требует осторожность и корректировки дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол.

Исследования взаимодействия продемонстрировали, что одновременное употребление еды, циметидин, антацидов или дальнейшего облучения всего тела для пересадки костного мозга не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазолу при его пероральном приложении.

Рифампіцин. Одновременное применение флуконазолу и рифампицину приводило к снижению AUC на 25 % и сокращало период полувыведения флуконазолу на 20 %. Потому для пациентов, которые применяют рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазолу.

Влияние флуконазолу на другие лекарственные средства.

Флуконазол является мощным ингибитором изоферменту 2C9 цитохрома P450(CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4. Также флуконазол является ингибитором CYP2С19. Кроме наблюдаемых/ документально подтвержденных взаимодействий, которые описаны ниже, при одновременном приложении из флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, что метаболизуються CYP2C9 и CYP3A4. Потому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательным образом наблюдать по состоянию пациентов. Пригнічувальна действие флуконазолу на ферменты хранится в течение 4-5 суток после его приложения в связи с его длительным периодом полувыведения.

Альфентаніл. Во время одновременного применения альфентанилу в дозе 20 мкг/кг и флуконазолу в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно, через ингибування CYP3A4. Может быть необходимым корректировки дозы альфентанилу.

Амітриптилін, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилину и нортриптилину. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилину та/або S- амитриптилину в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости следует откорректировать дозу амитриптилину/нортриптилину.

Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазолу и амфотерицину В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой адитивний противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A.fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты. Как и при применении других азольних противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазолу и варфарину сообщалось о случаях развития кровотечений(гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазолу и варфарину наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно в результате притеснения метаболизма варфарину через CYP2С9. Следует тщательным образом контролировать протромбиновий время у пациентов, которые одновременно применяют кумариновые антикоагулянты. Может быть необходимой коррекция дозы варфарину.

Бензодіазепіни короткого действия, например мидазолам, триазолам. Назначение флуконазолу после перорального применения мидазоламу приводило к значительному повышению концентрации мидазоламу и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазолу в дозе 200 мг и мидазоламу в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периоду полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазолу в дозе 200 мг/сутки и 0,25 мг триазоламу перорально приводило к повышению AUC и периоду полувыведения в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазолу и триазоламу наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазоламу.

Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий надзор по состоянию пациента.

Карбамазепин. Флуконазол подавляет метаболизм карбамазепину и вызывает повышение уровня карбамазепину в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности карбамазепину. Может быть необходимым корректировки дозы карбамазепину в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция(нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендованный тщательный мониторинг относительно развития побочных реакций.

Целекоксиб. При одновременном применении флуконазолу(200 мг на сутки) и целекоксибу(200 мг) Cmax и AUC целекоксибу повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксибу и флуконазолу может быть необходимым уменьшения дозы целекоксибу вдвое.

Циклофосфамід. Одновременное применение циклофосфамиду и флуконазолу приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, принимая во внимание риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил. Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом в результате возможного взаимодействия фентанила и флуконазолу. К тому же, в исследовании при участии 12 здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к притеснению дыхания, потому следует тщательным образом контролировать состояние пациента. Может быть необходимой коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Совместимое применение флуконазолу и ингибиторов
ГМГ- КoA- редуктази, что метаболизуються CYP3A4(аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ- КoA- редуктази, что метаболизуються CYP2C9(флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолизу. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательным образом наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолизу и проводить мониторинг уровня креатинкинази. В случае значительного повышения уровня креатинкинази, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применения ингибиторов ГМГ- КoA- редуктази следует прекратить.

Иммуносупрессоры(например циклоспорин, еверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин. Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазолу в дозе 200 мг/сутки и циклоспорину в дозе 2,7 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорину в зависимости от его концентрации.

Еверолімус. Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию еверолимусу в сыворотке крови через притеснение CYP3А4.

Сиролімус. Флуконазол повышает концентрацию сиролимусу в плазме крови, вероятно, путем притеснения метаболизма сиролимусу ферментом CYP3A4 и P- гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии корректировки дозы сиролимусу в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролімус. Флуконазол может повышать концентрации такролимусу в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном приложении через притеснение метаболизма такролимусу ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимусу не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышены уровни такролимусу ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимусу для перорального приложения следует снижать в зависимости от концентрации такролимусу.

Лозартан. Флуконазол подавляет метаболизм лозартану к его активному метаболиту
( E - 31 74), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартану. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазолу может быть необходимым корректировки дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты. При одновременном приложении из флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофену повышались на 23 % и 81 % соответственно в сравнении с соответствующими показателями при применении только флурбипрофену. Аналогично при одновременном применении флуконазолу с рацемическим ибупрофеном(400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S -(+) -ибупрофену повышались на 15 % и 82 % соответственно в сравнении с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофену.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПЗП, что метаболизуються CYP2C9(например напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсичных проявлений, связанных из НПЗП. Может сбыть нужную корректировку дозы НПЗП.

Фенитоин. Флуконазол подавляет метаболизм фенитоину в печенке. Одновременное многократное приложение 200 мг флуконазолу и 250 мг фенитоину внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоину на 75 % и Сmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоину в сыворотке крови для избежания развития токсичного действия фенитоину.

Преднизон. Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печенки на фоне применения преднизону развилась острая недостаточность коры надпочечников, которая возникла после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазолу, вероятно, повлекло усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизону. Следует тщательным образом следить за пациентами, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазолу.

Рифабутин. Флуконазол повышает концентрацию рифабутину в сыворотке крови, которая приводит к увеличению AUС рифабутину до 80 %. При одновременном применении флуконазолу и рифабутину сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует принимать во внимание симптомы токсичного действия рифабутину.

Саквінавір: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавиру приблизительно на 50 % и 55 % соответственно через притеснение метаболизма саквинавиру в печенке ферментом CYP3A4 и через ингибування P- гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, потому они могут быть выраженнее. Может быть необходимым корректировки дозы саквинавиру.

Производные сульфонилсечевини. При одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных производных сульфонилсечевини(хлорпропамиду, глибенкламиду, глипизиду и толбутамиду) при их приложении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилсечевини при одновременном приложении из флуконазолом.

Теофиллин. В плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применения флуконазолу по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, которые применяют теофиллин в высоких дозах или которые имеют повышенный риск развития токсичных проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить надзор относительно выявления признаков развития токсичного действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Алкалоиды барвинка. Хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно через ингибування CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови(например винкристину и винбластину), которая приводит к развитию нейротоксичных эффектов.

Вітамін А. Сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноеву кислоту(кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумору головного мозга, который исчез потом отмены флуконазолу. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол(ингибитор CYP2С9 и CYP3А4). Одновременное применение вориконазолу перорально(по 400 мг каждые 12 часы в течение 1 дня, потом по 200 мг каждые 12 часы в течение 2,5 дня) и флуконазолу перорально(400 мг в первый день, потом по 200 мг каждые 24 часы в течение 4 дней) 8 здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению Сmax и AUCτ вориконазолу в среднем до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, или приводит снижение дозы та/або частоты применения вориконазолу или флуконазолу к устранению такого эффекта. При применении вориконазолу потом флуконазолу следует проводить наблюдение относительно развития побочных эффектов, ассоциируемых из вориконазолом.

Зидовудин. Флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудину на 84 % и 74 % соответственно, что предопределено снижением клиренса зидовудину приблизительно на 45 % при его пероральном приложении. Период полувыведения зидовудину был также продлен приблизительно на 128 % после применения комбинации флуконазолу и зидовудину. За пациентами, которые применяют такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать относительно развития побочных реакций, связанных с применением зидовудину. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудину.

Азитроміцин. В ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором участвовали 18 здоровые добровольцы, оценивали влияние азитромицину и флуконазолу на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном разовом приложении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетичних взаимодействий между флуконазолом и азитромицином выявлено не было.

Пероральные контрацептивы. Проводилось 2 фармакокинетичних исследование многократного применения флуконазолу и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазолу в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазолу в дозе 200 мг на сутки наблюдалось увеличение АUС етинилестрадиолу на 40 % и левоноргестрелу - на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазолу в отмеченных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Особенности применения

Дерматофітія. В соответствии с результатами исследования флуконазолу для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин за эффективностью и общий показатель эффективности представляет менее 20 %. Потому флуконазол не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококоз. Доказательств эффективности флуконазолу для лечения криптококозу других локализаций(например легочного криптококозу и криптококозу кожи) недостаточно, потому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазолу для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидiоїдомiкоз, гистоплазмоз и кожано-лимфатический споротрихоз, недостаточно, потому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Почечная система. Пациентам с нарушением функций почек препарат следует применять с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Гепатобіліарна система. Пациентам с нарушением функций печенки препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазолу ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случае, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазолу, не было отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, оборотна, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

За пациентами, в которых при применении флуконазолу наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печенки, следует установить тщательный надзор относительно развития более тяжелого поражения печенки.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печенку(выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, блюет и желтуха). В таком случае применения флуконазолу следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторый азол, в том числе и флуконазол, ассоциируется с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QТ и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт" при применении флуконазолу. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, такими как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, которые влияют на интервал QТ.

Флуконазол следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное приложение с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал QTс и метаболизуються с помощью фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказанное.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и пролонгирует интервал QTс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрину и флуконазолу не рекомендуется.

Дерматологические реакции. Во время применения флуконазолу редко сообщалось о развитии таких ексфолиативних кожных реакций, как синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДОМ более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, что можно связать с применением флуконазолу, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием нужно тщательным образом наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применения флуконазолу следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать по состоянию пациентов, которые одновременно применяют флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, что метаболизуються при участии CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин. Следует тщательным образом наблюдать по состоянию пациента при одновременном применении терфенадину и флуконазолу в дозе менее 400 мг на сутки.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит натрию хлорид, что следует принимать во внимание при назначении пациентам, которым необходимо ограничить употребление натрия и жидкости.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Даны, полученные при разовом или повторном применении флуконазолу в обычных дозах
(< 200 мг/сутки) нескольким сотням беременных женщин в течение I триместру беременности, не продемонстрировали нежелательных влияний на плод. Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях в новорожденных(включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего темечка, искривления бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых принимали высокие дозы флуконазолу(400-800 мг/сутки) в течение по крайней мере трех или больше месяцев для лечения кокцидiоїдозу. Связь между применением флуконазолу и этими случаями не определена.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Не следует применять обычные дозы флуконазолу и короткодлительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением неотложной потребности.

Не следует применять высокие дозы флуконазолу та/або длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, которые угрожают жизни.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает низшей концентрации, чем в плазме крови. Кормление груддю можно продолжать после разового применения обычной дозы флуконазолу, что представляет 200 мг или меньше.

Кормить груддю не рекомендуется при многократном применении флуконазолу или при применении высоких доз флуконазолу.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния флуконазолу на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили.

Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения флуконазолу. При развитии таких симптомов не рекомендуется руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Доза флуконазолу зависит от вида и тяжести грибковой инфекции.

При необходимости многократного применения препарата лечения инфекций следует продолжать к исчезновению клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная длительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Препарат применяют внутривенно путем инфузии. Нет необходимости в изменении суточной дозы препарата при изменении пути его приложения из внутривенного на пероральный и наоборот.

Раствор для инфузий следует вводить со скоростью, которая не превышает 10 мл/мин.

Совместимость препарата.

Флуконазол совместимый с такими растворами, как:

- 5 % и 20 % раствор глюкозы;

- раствор Рінгера;

- раствор Хартмана;

- раствор калия хлорида в глюкозе;

- 4,2 % и 5 % раствор натрия бикарбоната;

- 3,5 % раствор аминозину;

- 0,9 % раствор натрия хлорида;

- диалафлекс(6,36 % раствор для интраперитонеального диализа).

Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из отмеченных выше растворов. Хотя случаи неспецифической несовместимости препарата с другими средствами не описаны, не рекомендуется смешивать флуконазол с другими препаратами перед инфузией.

Раствор для внутривенных инфузий предназначен лишь для разового приложения. Разведение следует осуществлять в асептических условиях. Раствор необходимо проверить на наличие посторонних частиц и изменение расцветки. Раствор следует использовать лишь тогда когда он прозрачен и не содержит посторонних частиц. Неиспользованные остатки препарата необходимо уничтожить.

Взрослые.

Криптококоз.

- Лечение криптококового менингита : рекомендованная погрузочная доза представляет 400 мг в первый день, пидтримуюча доза - 200-400 мг/сутки. Длительность лечения обычно представляет по меньшей мере 6-8 недели. При инфекциях, которые угрожают жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

- Підтримуюча терапия для предупреждения рецидива криптококового менингита у пациентов с высоким риском его развития : рекомендованная доза препарата представляет 200 мг/сутки в течение неограниченного времени.

Кокцидiоїдоз. Рекомендованная доза представляет 200-400 мг/сутки. Длительность лечения представляет 11-24 месяцы или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, а особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы
800 мг/сутки.

Инвазивные кандидозы. Погрузочная доза представляет 800 мг в первый день, пидтримуюча доза - 400 мг/сутки. Обычно рекомендованная длительность лечения кандидемии представляет
2 недели после первых негативных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек.

- Кандидоз ротоглотки : погрузочная доза представляет 200-400 мг в первый день, пидтримуюча доза - 100-200 мг/сутки. Длительность лечения представляет 7-21 день(до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

- Кандидоз пищевода : погрузочная доза представляет 200-400 мг в первый день, пидтримуюча доза - 100-200 мг/сутки. Длительность лечения представляет 14-30 дни(до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

- Кандидурія: рекомендованная доза представляет 200-400 мг/сутки в течение 7-21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом длительность лечения можно увеличить.

- Хронический атрофический кандидоз: рекомендованная доза представляет 50 мг/сутки в течение
14 дни.

- Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек : рекомендованная доза представляет
50-100 мг/сутки. Длительность лечения представляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.

Предупреждение рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск его развития.

- Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода : рекомендованная доза представляет
100-200 мг/сутки или 200 мг 3 разы на неделю. Длительность лечения неограничена для пациентов с подавленным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендованная доза представляет 200-400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов свыше 1000/мм3.

Пациенты пожилого возраста.

Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функций почек(см. ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Флуконазол выводится из организма преимущественно с мочой в неизмененном виде. При разовом приложении корректировать дозу препарата не нужно. Пациентам(включая детей) с нарушением функций почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять начальную дозу 50-400 мг в зависимости от показания. После этого суточную дозу(в зависимости от показания) следует рассчитывать в соответствии с нижеследующей таблицей.

Пациенты, которые находятся на регулярном диализе, должны получать 100 % рекомендованной дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорректированную в зависимости от клиренса креатинина.

Пациенты с нарушением функций печенки.

Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функций печенки, поскольку информации относительно применения флуконазолу этой категории пациентов недостаточно.

Деть.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Флуконазол применяют 1 раз в сутки.

Дозирование препарата детям с нарушением функций почек приведено выше.

Фармакокинетика флуконазолу не исследовалась у детей с почечной недостаточностью(см. ниже информацию относительно применения новорожденным, в которых часто наблюдается первичная незрелость почек).

Деть в возрасте от 12 лет.

В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза препарата(для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазолу является выше в сравнении с взрослыми. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и доз 3, 6 и 12 мг/кг детям приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Деть в возрасте от 28 дней до 11 лет.

Кандидозы слизистых оболочек : начальная доза представляет 6 мг/кг/сутки, пидтримуюча доза - 3 мг/кг/сутки. Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивные кандидозы, криптококовий менингит: доза препарата представляет 6-12 мг/кг/сутки, в зависимости от степени тяжести заболевания.

Підтримуюча терапия для предупреждения рецидива криптококового менингита у детей с высоким риском его развития : доза препарата представляет 6 мг/кг/сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата представляет
3-12 мг/кг/сутки в зависимости от выраженности и длительности индуктируемой нейтропении(см. дозы для взрослых).

Деть в возрасте от рождения до 27 дней.

В новорожденных флуконазол выводится из организма медленно. Даны из фармакокинетики, на которых базируются отмеченные ниже дозы для доношенных новорожденных, приведено в разделе "Фармакокинетика".

- Доношены новорожденные в возрасте от 0 до 14 дней: дозы, аналогичные отмеченным выше для детей в возрасте от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 72 часы. Не следует превышать максимальную дозу, которая представляет 12 мг/кг каждые 72 часы.

- Доношены новорожденные в возрасте от 15 до 27 дней: дозы, аналогичные отмеченным выше для детей в возрасте от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 48 часы. Не следует превышать максимальную дозу, которая представляет 12 мг/кг каждые 48 часы.

Деть.

Препарат применяют детям от роду.

Передозировка

Есть сообщение о передозировке флуконазолом; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении.

При передозировке необходимо провести симптоматическую пидтримуючу терапию и в случае необходимости промыть желудок.

Флуконазол в значительной степени екскретуеться с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часы снижает уровень флуконазолу в плазме крови приблизительно на 50 %.

Побочные реакции

Самыми частыми побочными реакциями(> 1/10) является головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, блюет, высыпание, повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛТ), аспартатаминотрансферази(АСТ) и щелочной фосфатазы крови.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют такую классификацию: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(< 1/10000) и частота неизвестна(невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, головокружения, парестезии, нарушения вкуса.

Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто: вертиго.

Со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт", удлинение интервала QT.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: боль в брюшной полости, диарея, тошнота, блюет.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость в рту.

Гепатобіліарні расстройства.

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛТ), аспартатаминотрансферази(АСТ), щелочной фосфатазы.

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина.

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.

Со стороны кожи и ее производных.

Часто: высыпание.

Нечасто: зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потовыделение.

Редко: токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, острый генерализован экзантематозный пустулез, ексфолиативний дерматит, ангионевротический отек, отек лица, аллопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Деть. Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований при участии детей сопоставимые с такими у взрослых.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Особенностей относительно несовместимости препарата не отмечено. Не следует смешивать препарат в одной емкости с другими лекарственными средствами, кроме отмеченных в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка. По 50 мл или 100 мл в бутылке; по 1 бутылке в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Частное акционерное общество "Инфузия".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 21034, г. Винница, ул. Васильковая, бы. 55

или

Украина, 23219, Винницкая обл., Винницкий р-н, с. Винницкие Хутора, ул. Немирівське шоссе, бы. 84А.

Заявитель. Частное акционерное общество "Инфузия".

Местонахождение заявителя та/або представителя заявителя. Украина, 04073, г. Киев, Московский проспект, бы. 21-А.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

Флуконазол

(Fluconazole)

Состав

действующее вещество: флуконазол;

100 мл раствора содержат флуконазола(в пересчете на сухое 100 % вещество) 0,2 г;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, динатрия эдетат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость;

теоретическая осмолярность 315 мосмоль/л; рН 4,0 - 7,0.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Флуконазол, противогрибковое средство класса триазолов, − мощный селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичным механизмом эго действия является угнетение грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Кумуляция 14 альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментов цитохрома Р450, чем к разнообразным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов в женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию АКТГ в здоровых добровольцев мужского пола.

Исследования взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазола разовый или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro.

Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении видов Candida, которые наиболее часто встречаются(включая C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis). C.glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C.krusei является к нему резистентной.

Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Фармакодинамика − Фармакокинетика.

Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Согласно результатам клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола(примерно 1: 1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени − кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, является менее удовлетворительным.

Механизм резистентности.

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию против штаммов грибов, которые имеют один или более механизмов резистентности, что отрицательно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp., отличающимися вот С.Albicans видами, часто нечувствительными к флуконазолу(например Candida krusei). Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства.

Контрольные точки(согласно Европейскому комитету по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам).

Основываясь на исследовании фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического ответа, были определены контрольные точки для флуконазола для микроорганизмов рода Candida. Они были распределены на контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят вот разделения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации, и на контрольные точки, связанные с определенным видом, которые наиболее часто ассоциируются с инфекциями в человека. Эти контрольные точки приведены нижет.

S - чувствительный;

R - резистентный;

α − контрольные точки, не связанные с определенным видом, в большей степени определяющиеся на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят вот распределения на соответствующие виды по минимальной ингибирующей активности. Они исследовались только для микроорганизмов, для которых не существует специфической контрольной точки;

-- исследование чувствительности не рекомендуется, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии;

IE − доказательств того, является данный вид ли целью лекарственной терапии, недостаточно.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола подобны при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция.

Флуконазол хороший всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при внутривенном введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при эго пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часа после приема препарата. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, которая вдвое превышает обычную суточную дозу.

Распределение.

Объем распределения приблизительно равен общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое(11-12 %).

Флуконазол хороший проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови. В пациентов, больных грибковым менингитом, уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составила 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще ​​составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7 день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г в здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г - в пациентов с заболеваниями ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после завершения терапии.

Биотрансформация.

Флуконазол метаболизируется незначительно. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола экскретируется с мочей в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3A4, а также ингибитором изофермента CYP2С19.

Экскреция.

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не выявлены.

Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови делает возможным однократное применение препарата при вагинальном кандидозе, а также применение препарата 1 раз в неделю при вторых показаниях.

Почечная недостаточность.

В пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени(скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа и в меньшей степени − путем интраперитонеального диализа Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50 %.

Дети.

Данные по фармакокинетике были оценены в 113 детей в 5 исследованиях: 2 исследования однократного применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование при участии недоношенных новорожденных.

После введения 2-8 мг/кг флуконазола детям в возрасте вот 9 месяцев до 15 течение AUC составляла около 38 мкг*время/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний период полувыведения флуконазола из плазмы крови варьировал между 15 и 18 временами; объем распределения составлял 880 мл/кг. Более длительный период полувыведения из плазмы крови, составивший приблизительно 24 часа, имел место после однократного применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после однократного применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте вот 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения в пациентов этой возрастной группы составил около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола новорожденным ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации примерно 28 недель. Средний возраст ребенко при введении первой дозы составлял 24 часа(вот 9 до 36 часов); средний вес при рождении составлял 900 г(вот 750 до 1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний период полувыведения составлял 74 ч(44-185) в первый день, затем снизился до 53 часов(30-131) на 7 день и до 47(27-68) на 13 день. Площадь под кривой(мкг*время/мл) составила 271(173-385) в первый день, увеличилась до 490(292-734) на 7 день, затем снизилась до 360(167-566) на 13 день. Объем распределения(мл/кг) составил 1183(1070-1470) в первый день, увеличился до 1184(510-2130) на 7 день и до 1328(1040-1680) на 13 день.

Пациенты пожилого возраста.

Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов(в возрасте вот 65 течение), которые применяли 50 мг флуконазола перорально. 10 из участников одновременно применяли диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после применения флуконазола. Средняя AUC составила 76,4 ± 20,3 мкг*время/мл. Средний период полувыведения - 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными в здоровых добровольцев более молодого возраста. Одновременное применение диуретиков не имело значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина(74 мл/мин), процент флуконазола, который выводился с мочей в неизмененном виде(0-24 часа, 22%), и почечный клиренс флуконазола(0,124 мл/мин/кг) в пациентов данной возрастной группы были нижет, чем аналогичные показатели в более молодых добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики в пацентов пожилого возраста очевидно зависят вот параметров функции почек.

Клинические характеристики

Показания

Лечение таких заболеваний во взрослых, как:

- криптококковый менингит;

- кокцидиоидоз;

- инвазивные кандидозы;

- кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;

- хронический атрофический кандидоз(кандидоз, вызванный использованием зубных протезов), при неэффективности местной терапии.

Профилактика таких заболеваний во взрослых, как:

- рецидив криптококкового менингита в пациентов с высоким риском эго развития;

- рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода в пациентов с ВИЧ с высоким риском эго развития;

- кандидозные инфекции в пациентов с длительной нейтропенией(например, в пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию, или в пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Флуконазол применяют детям вот рождения для лечения кандидозов слизистых оболочек(кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций в пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять в качестве поддерживающей терапии для предупреждения рецидива криптококкового менингита в детей с высоким риском эго развития.

Терапию препаратом можно начинать к результатов культуральных и вторых лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальную терапию следует откорректировать надлежащим образом.

Противопоказания

Гиперчувствительность к флуконазолу, вторым азольным соединениям или к дорогому из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, применяющим флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше(по результатам исследования взаимодействия многократного применения).

Одновременное применение флуконазола и вторых лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3А4(таких как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин).

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.

Цизаприд. Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт", в пациентов, одновременно принимающих флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование продемонстрировало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Терфенадин. Из-за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc в пациентов, которые применяют азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки не выявлено удлинения интервала QTc. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг продемонстрировало, что применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано(см. раздел "Противопоказания"). При применении флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводит тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол. Совместное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях − к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид и хинидин. Совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводит к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводилось. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводит к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.

Эритромицин. Одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводит к повышению черточка развития кардиотоксичности(удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт") и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.

Галофантрин. Флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводит к повышению черточка развития кардиотоксичности(удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт") и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

Совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.

Влияние вторых лекарственных средств на флуконазол.

Исследование взаимодействия показали, что одновременное употребление пищи, циметидин, антациды или последующее облучение всего тела для пересадки костного мозга не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при эго пероральном применении.

Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и сокращало период полувыведения флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства.

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450(CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4. Также флуконазол является ингибитором CYP2С19. Кроме наблюдаемых/документально подтвержденных взаимодействий, описанных нижет, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций вторых соединений, которые метаболизируются CYP2C9 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4-5 суток после эго применения в связи с эго длительным периодом полувыведения.

Альфентанил. При одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно, из-за ингибирования CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S- амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты. Как и при применении вторых азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений(гематома, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное увеличение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время в пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты кумаринового ряда. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам. Назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к увеличению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к увеличению AUC и периода полувыведения в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенциирование и пролонгация эффектов триазолама.

Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначит терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установит надлежащий контроль за состоянием пациента.

Карбамазепин. Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлен токсичности карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости вот уровня эго концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция(нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг относительно развития побочных реакций.

Целекоксиб. При одновременном применении флуконазола(200 мг) и целекоксиба(200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил. Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же, в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы. Одновременное применение флуконазола и ингибиторов

ГМГ-КоА- редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4(аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9(флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и контролировать уровень креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы следует прекратить.

Иммуносупрессоры(например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин. Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости вот эго концентрации.

Эверолимус. Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови путем угнетения CYP3А4.

Сиролимус. Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P- гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости вот концентрации и эффектов препарата.

Такролимус. Флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при эго пероральном применении из-за угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости вот концентрации такролимуса.

Лозартан. Флуконазол угнетает метаболизм лозартана к эго активного метаболита(E - 31 74), что обуславливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется проводит постоянный мониторинг артериального давления в пациентов.

Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может быть необходима коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты. При одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном(400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S -(+) -ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию вторых НПВП, которые метаболизируются CYP2C9(например напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлен, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин. Флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75 % и Сmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводит мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови для предупреждения развития токсического действия фенитоина.

Преднизон. Сообщалось о случае, когда в пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин. Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир. Флуконазол увеличивает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50 % и 55 % соответственно из-за угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и через ингибирование P- гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины. При одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины(хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводит регулярный контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин. В плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, применяющими теофиллин в высоких дозах или имеющими повышенный риск развития токсических проявлен теофиллина по вторым причинам, следует установит наблюдение для выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию необходимо изменить при появлении признаков токсичности.

Алкалоиды барвинка. Хотя соответствующие исследования не проводили, флуконазол, вероятно через ингибирование CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови(например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А. Сообщалось, что в пациента, одновременно применявшего трансретиноевую кислоту(кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора главного мозга, исчезнувшего после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол(ингибитор CYP2С9 и CYP3A4). Одновременное применение вориконазола перорально(по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола перорально(400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) 8 здоровым добровольцам мужского пола привело к увеличению Сmax и AUCτ вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107%) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит снижение ли дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводит наблюдения относительно развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин. Флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45 % при эго пероральном применении. Период полувыведения зидовудина был также продлен примерно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, принимающими такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать относительно развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин. В ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг вторая при их одновременном пероральном разовом применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий между флуконазолом и азитромицином обнаружено не было.

Пероральные контрацептивы. Проводилось 2 фармакокинетических исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела - на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд может ли влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Особенности применения

Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии в детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому флуконазол не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза вторых локализаций(например легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по поводу дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения вторых форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по поводу дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Почечная система. Пациентам с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функции печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом в пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено ее явной зависимости вот общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

За пациентами, в которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует установит тщательное наблюдение из-за возможности развития более тяжелого поражения печени.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на пекут(выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачем.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Сообщалось об очень редких случаях удлинение интервала QТ и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт" при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов черточка, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение вторых лекарственных средств, влияющих на интервал QT.

Флуконазол следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал QTс и метаболизируются с помощью фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказано.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и пролонгирует интервал QTс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.

Дерматологические реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если в пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если в пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за эго состоянием необходимо тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются при участии CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит натрия хлорид, что следует принимать во внимание при назначении пациентам, которым необходимо ограничить употребление натрия и жидкости.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данные, полученные при разовом или повторном применении флуконазола в обычных дозах

(< 200 мг/сут) нескольким сотням беременных женщин в течение I триместра беременности, не продемонстрировали нежелательных влияний на плод. Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях в новорожденных(включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых принимали высокие дозы флуконазола(400-800 мг/сут) в течение по крайней мере трех или более месяцев для лечения кокцидиоидоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определена.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Не следует применять обычные дозы флуконазола и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, которые угрожают жизни.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации нижет, чем в плазме крови. Кормление грудью можно продолжать после разового применения обычной дозы флуконазола, что составляет 200 мг или меньше.

Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Исследования влияния флуконазола на способность управлять автотранспортом или работать со вторыми механизмами не проводились.

Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог при применении флуконазола. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать со вторыми механизмами.

Способ применения и дозы

Доза флуконазола зависит вот вида и тяжести грибковой инфекции.

При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать к исчезновения клинических и лабораторных проявлен активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Препарат применяют внутривенно путем инфузии. Нэт необходимости в изменении суточной дозы препарата при изменении пути эго применения с внутривенного на пероральный и наоборот.

Раствор для инфузий следует вводит со скоростью, не превышающей 10 мл/мин.

Совместимость препарата.

Флуконазол совместим с такими растворами, как:

- 5 % и 20 % раствор глюкозы;

- раствор Рингера;

- раствор Хартмана;

- раствор калия хлорида в глюкозе;

- 4,2% и 5 % раствор натрия бикарбоната;

- 3,5 % раствор аминозина;

- 0,9 % раствор натрия хлорида;

- диалафлекс(6,36 % раствор для интраперитонеального диализа).

Флуконазол можно вводит в инфузионную систему вместе с одним из указанных выше растворов. Хотя случаи неспецифической несовместимости препарата со вторыми средствами не описаны, не рекомендуется смешивать флуконазол со вторыми препаратами перед инфузией.

Раствор для внутривенных инфузий предназначен только для разового применения. Разведение следует проводит в асептических условиях. Раствор необходимо проверить на наличие посторонних частиц и изменение цвета. Раствор следует использовать только тогда, когда вон прозрачен и не содержит посторонних частиц. Неиспользованные остатки препарата необходимо уничтожить.

Взрослые.

Криптококкоз.

- Лечение криптококкового менингита: рекомендуемая нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день, поддерживающая доза − 200-400 мг/сут. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6-8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

- Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита в пациентов с высоким риском эго развития : рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг/сут в течение неограниченного времени.

Кокцидиоидоз. Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 11-24 месяца или дольше в зависимости вот состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, а особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сут.

Инвазивные кандидозы. Нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день, поддерживающая доза − 400 мг/сут. Обычно рекомендованная продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек.

- Кандидоз ротоглотки : нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза − 100-200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 7-21 день(к достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

- Кандидоз пищевода : нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза − 100-200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 14-30 дней(к достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

- Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сут. в течение 7-21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения можно увеличить.

- хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг/сут. в течение 14 дней.

- хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 50-100 мг/сут. Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости вот тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.

Предупреждение рецидива кандидоза слизистых оболочек в пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск эго развития.

- Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода : рекомендуемая доза составляет 100-200 мг/сут. или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения неограничена для пациентов со сниженным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций в пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней к ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов более 1000/мм3.

Пациенты пожилого возраста.

Дозу необходимо подбирать в зависимости вот состояния функции почек(см. нижет).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Флуконазол выводится из организма преимущественно с мочей в неизмененном виде. При однократном применении корректировать дозу не нужно. Пациентам(включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять начальную дозу 50-400 мг в зависимости вот показан. После этого суточную дозу(в зависимости вот показан) следует рассчитать в соответствии с нижеуказанной таблицей.

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорректированную в зависимости вот клиренса креатинина.

Пациенты с нарушением функции печени.

Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени, поскольку информации по применению флуконазола этой категории пациентов недостаточно.

Дети.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при аналогичных инфекциях во взрослых, длительность лечения зависит вот клинического и микологического ответа. Флуконазол применяют 1 раз в сутки.

Дозировка препарата детям с нарушением функции почек приведена выше. Фармакокинетика флуконазола не исследовалась в детей с почечной недостаточностью(см. нижет информацию по применению новорожденным, в которых часто наблюдается первичная незрелость почек).

Дети старше 12 течение.

В зависимости вот массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза препарата(для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что в детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и доз 3, 6 и 12 мг/кг детям приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Дети возрастом вот 28 дней до 11 течение.

Кандидозы слизистых оболочек: начальная доза составляет 6 мг/кг/сут, поддерживающая доза − 3 мг/кг/сут. Начальную дозу можно применить в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивные кандидозы, криптококковый менингит: доза составляет 6-12 мг/кг/сут. в зависимости вот степени тяжести заболевания.

Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита в детей с высоким риском эго развития : доза препарата составляет 6 мг/кг/сут. в зависимости вот степени тяжести заболевания.

Профилактика кандидозов в пациентов с иммунодефицитом: доза препарата составляет 3-12 мг/кг/сут. в зависимости вот выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении(см. дозы для взрослых).

Дети возрастом вот рождения до 27 дней.

В новорожденных флуконазол выводится из организма медленно. Данные фармакокинетики, на которых базируются указанные нижет дозы для доношенных новорожденных, приведены в разделе "Фармакокинетика".

- Доношенные новорожденные возрастом вот 0 до 14 дней: дозы, аналогичные указанным выше для детей возрастом вот 28 дней до 11 течение, следует применять каждые 72 часа. Не следует превышать максимальную дозу, составляющую 12 мг/кг каждые 72 часа.

- Доношенные новорожденные возрастом вот 15 до 27 дней: дозы, аналогичные указанным выше для детей вот 28 дней до 11 течение, следует применять каждые 48 часов. Не следует превышать максимальную дозу, составляющую 12 мг/кг каждые 48 часов.

Дети

Препарат применяют детям с рождения.

Передозировка

Есть сообщение о передозировке флуконазолом; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении.

При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок.

Флуконазол в значительной степени выводится с мочей; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями(> 1/10) являются головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, высыпания, повышение уровня аланинаминотрансферазы(АЛТ), аспартатаминотрансферазы(АСТ) и щелочной фосфатазы крови.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(< 1/10000) и частота неизвестна(невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса.

Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто: вертиго.

Со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт", удлинение интервала QT.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Гепатобилиарные нарушения.

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы(АЛТ), аспартатаминотрансферазы(АСТ), щелочной фосфатазы.

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина.

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.

Со стороны кожи и ее производных.

Часто: высыпания.

Нечасто: зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потоотделение.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети. Частота и характер побочных реакций и отклонений вот нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми во взрослых.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25° С в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Особенностей относительно несовместимости препарата не отмечено. Не следует смешивать препарат в одной емкости со вторыми лекарственными средствами, кроме указанных в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка. По 50 мл или 100 мл в бутылках; по 1 бутылке в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Частное акционерное общество "Инфузия".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности.

Украина, 21034, г. Винница, ул. Васильковая, д. 55

или

Украина, 23219, Винницкая обл., Винницкий р-н, с. Винницкие Хутора, ул. Немировское шоссе, д. 84А.

Заявитель. Частное акционерное общество "Инфузия".

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Украина, 04073, г. Киев, Московский проспект, д. 21-А.