Фемостон®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ФЕМОСТОН®

(FEMOSTON®)

Состав

таблетка эстрадиола

действующее вещество: эстрадиол;

1 таблетка содержит эстрадиолу гемигидрату микронизованого, что эквивалентно эстрадиолу 1 мг или 2 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; гипромелоза(HPMC 2910), крахмал кукурузный, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

пленочное покрытие: Opadry® Y - 1-7000 белый(гипромелоза(HPMC 2910), полиетиленгликоль 400, титану диоксид(Е 171)) - для таблеток, которые содержат 1 мг эстрадиола;

Opadry® OY - 6957 розовый(гипромелоза(HPMC 2910), полиетиленгликоль 400, тальк, железа оксид красен(Е 172), железа оксид черный(Е 172), железа оксид желт(Е 172), титану диоксид(Е 171)) - для таблеток, которые содержат 2 мг эстрадиола;

таблетка эстрадиола и дидрогестерону

действующие вещества: эстрадиол; дидрогестерон;

1 таблетка содержит эстрадиолу гемигидрату микронизованого, что эквивалентно эстрадиолу 1 мг или 2 мг; дидрогестерону микронизованого 10 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; гипромелоза(HPMC 2910), крахмал кукурузный, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

пленочное покрытие: Opadry® ІІ серый 85F27664(полиетиленгликоль 3350, тальк(Е 553b), спирт поливиниловий, железа оксид черный(Е 172), титану диоксид(Е 171)) - для таблеток, которые содержат 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерону;

Opadry® OY - 02B22764 желтый(гипромелоза(HPMC 2910), полиетиленгликоль 400, тальк, железа оксид желт(Е 172), титану диоксид(Е 171)) - для таблеток, которые содержат 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерону.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетка, которая содержит 1 мг эстрадиола, : круглая, двояковыпуклая, покрытая пленочной оболочкой, белая таблетка с маркировкой "379" с одной стороны; диаметр 7 мм и вес таблетки приблизительно 144 мг;

таблетка, которая содержит 2 мг эстрадиола, : круглая, двояковыпуклая, покрытая пленочной оболочкой, кирпично-красная таблетка с маркировкой "379" с одной стороны; диаметр 7 мм и вес таблетки приблизительно 144 мг;

таблетка, которая содержит 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерону, : круглая, двояковыпуклая, покрытая пленочной оболочкой, серая таблетка с маркировкой "379" с одной стороны; диаметр 7 мм и вес таблетки приблизительно 144 мг;

таблетка, которая содержит 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерону, : круглая, двояковыпуклая, покрытая пленочной оболочкой, желтая таблетка с маркировкой "379" с одной стороны; диаметр 7 мм и вес таблетки приблизительно 144 мг.

Фармакотерапевтична группа. Препараты для лечения заболеваний мочеполовой системы и половые гормоны. Комбинированные препараты, которые содержат прогестагени и естрогени для последовательного приложения. Код АТХ G03F B08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эстрадиол

Активный компонент 17ß-естрадіол химически и биологически подобный естественному женскому половому гормону эстрадиола. Он замищуе потерю продукции собственного эстрогена у женщин в период менопаузы и облегчает симптомы менопаузы.

Естрогени предотвращают потерю массы костной ткани после менопаузы или овариэктомии.

Дидрогестерон

Дидрогестерон - это активный при пероральном приеме прогестаген, действие которого сравнимо с действием прогестерона, который вводится парентеральный.

В связи с тем, что естрогени стимулируют рост эндометрия, если не применяется прогестаген, они повышают риск гиперплазии эндометрия и карциномы. Добавление к терапии прогестагену значительно снижает индуктируемый естрогенами риск у женщин с сохраненной маткой.

Данные клинических исследований

Уменьшение симптомов дефициту естрогенив и улучшение профиля кровотечений.

Уменьшение симптомов менопаузы наблюдалось во время первых нескольких недель лечения.

Регулярные кровотечения отмены длительностью в среднем 5 дни при применении препарата Фемостон®, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерону 2 мг/10 мг, наблюдались в 89 % женщин. Кровотечение отмены обычно начиналось на 28 день цикла. Прорывные маточные кровотечения или кровъянисти выделения регистрировались у 22 % женщин в первые 3 месяцы лечения и в 19 % женщин - в течение 10-12-го месяцев лечения. Аменорея(отсутствие кровотечения или кровъянистих выделений) наблюдалась в 12 % циклы во время первого года лечения.

Регулярные кровотечения отмены длительностью в среднем 5 дни при применении препарата Фемостон®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерону 1 мг/10 мг, наблюдались в 76 % женщин. Кровотечение отмены обычно начиналось в последний день прогестагеновой фазы(в среднем на 28 день цикла). Прорывные маточные кровотечения или кровъянисти выделения регистрировались приблизительно у 23 % женщин в первые 3 месяцы лечения и в 15 % женщин - в течение 10-12-го месяцев лечения. Аменорея(отсутствие кровотечения или кровъянистих выделений) наблюдалась у 21 % цикла во время первого года лечения.

Профилактика остеопороза

Дефицит естрогенив после наступления менопаузы связан с повышением резорбции костной ткани и уменьшением костной массы. Влияние естрогенив на плотность костной ткани является дозозависимым. Защитный эффект действует только во время их приложения. После прекращения заместительной гормональной терапии(ЗГТ) скорость уменьшения костной массы является такой же, как у женщин, которые не получали отмеченную терапию.

Данные исследования WHI(Women Health Initiative) и метаанализ других исследований свидетельствуют о том, что применение ЗГТ преимущественно у здоровых женщин в виде монотерапии эстрогеном или в комбинации из прогестагеном снижает риск переломов бедра, позвонков и других видов переломов, которые возникают в результате остеопороза. ЗГТ также может предотвращать переломы у женщин с низкой плотностью костной ткани та/або диагностированным остеопорозом, но даны об этом ограничены.

После двух лет лечения препаратом Фемостон®, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерону 2 мг/10 мг, плотность костной ткани(ЩКТ) в поясничном отделе хребта увеличилась на 6,7 ± 3,9 % (среднее значение ± стандартное отклонение). Плотность костной ткани в поясничном отделе хребта выросла или осталась неизмененной в 94,5 % женщин.

У женщин, которые принимали препарат Фемостон®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерону 1 мг/10 мг, плотность костной ткани в поясничном отделе хребта увеличилась на 5,2 + 3,8 % (среднее значение ± стандартное отклонение). Плотность костной ткани в поясничном отделе хребта выросла или осталась неизмененной в 93,0 % женщин.

Фемостон® также влиял на ЩКТ бедренной кости.

После двух лет лечения препаратом Фемостон®, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерону 2 мг/10 мг, ЩКТ увеличилась на 2,6 ± 5,0 % (среднее значение ± стандартное отклонение) в шейке бедренной кости, на 3,5 ± 5,0 % (среднее значение ± стандартное отклонение) в зоне вертлюга и на 4,1 ± 7,4 % (среднее значение ± стандартное отклонение) в зоне треугольника Варда. ЩКТ в трех зонах бедренной кости выросла или осталась неизмененной после лечения препаратом Фемостон®, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерону 2 мг/10 мг, в 71-88 % женщин.

После двух лет терапии препаратом препарат Фемостон®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерону 1 мг/10 мг, ЩКТ в шейке бедренной кости увеличилась на 2,7 ± 4,2 % (среднее значение ± стандартное отклонение), на 3,5 ± 5,0 % (среднее значение ± стандартное отклонение) - в зоне вертлюга и на 2,7 ± 6,7 % (среднее значение ± стандартное отклонение) - в треугольнике Варда. ЩКТ в трех зонах бедренной кости выросла или осталась неизмененной после лечения препаратом Фемостон®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерону 1 мг/10 мг, в 67-78 % женщин.

Фармакокинетика.

Эстрадиол

Всасывание

Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц|частей|: микронизований| эстрадиол быстро всасывается из|из| желудочно-кишечного тракта.

В |следующей| таблице 1 представлены|представлять| средние постоянные фармакокинетични| показатели эстрадиола(Е2), эстрона(Е1) и эстрона сульфата(Е1S) для каждой дозы микронизованого эстрадиола|потом||бага.

Данные представлены как средние(SD).

Таблица 1

Эстрадиол 1 мг

Эстрадиол 2 мг

Распределение

Естрогени определяются в несвязанном или связанном состоянии. Близко 98-99% дозы эстрадиола связывается с протеинами плазмы крови, из каких 30-52% с альбумином и близко 46-69% с глобулином, который связывает половые гормоны(ГЗСГ).

Биотрансформация

После перорального приложения эстрадиол активно метаболизуеться. Основными неконъюгированными и конъюгованими метаболитами есть эстрон и эстрону сульфат. Эти метаболити могут способствовать эстрогенной активности непосредственно или после превращения на эстрадиол. Эстрону сульфат может проходить через ентерогепатичну циркуляцию.

Выведение

В моче основными соединениями являются глюкурониди эстрону и эстрадиолу. Период полувыведения представляет от 10 до 16 часов. Естрогени секретируются в грудное молоко.

Зависимость от дозы и времени

При ежедневном пероральном приеме препарата Фемостон® концентрация эстрадиола достигает равновесного состояния приблизительно через пять дней. В большинстве случаев концентрация равновесного состояния достигается в промежутке от 8 до 11 дня приему.

Дидрогестерон

Всасывание

После перорального применения дидрогестерон быстро всасывается из Tmax 0,5-2,5 год. Абсолютная биодоступность дидрогестерону(пероральная доза 20 мг сравнительно с внутривенной инфузией 7,8 мг) представляет 28 %.

В |слидуючитаблици 2 представлены|представлять| средние постоянные фармакокинетични| показатели дидрогестерону| (Д) и дигидродидрогестерону| (ДГД) |потом|||.

Данные представлены как средние(SD).

Таблица 2

Дидрогестерон 10 мг

Распределение

После внутривенного введения дидрогестерону равновесный объем распределения представляет приблизительно 1400 л. Дидрогестерон и ДГД связываются с белками плазмы крови больше чем на 90 %.

Биотрансформация

После перорального введения дидрогестерон быстро метаболизуеться с образованием ДГД. Уровни основного активного метаболиту 20α-дигидродидрогестерону(ДГД) достигают пика приблизительно через 1,5 часы после приема дозы. Уровни ДГД в плазме крови в основном более высоки в сравнении с начальным продуктом. Отношение AUC и Cmax ДГД и дидрогестерону представляют около 40 и 25 соответственно. Средний конечный период полувыведения дидрогестерону и ДГД колеблется между 5-7 и 14-17 часами соответственно.

Общим свойством всех метаболитив является сохранение 4,6-диен-3-оновой конфигурации исходного соединения и отсутствие 17α-гидроксилювання. Этим объясняется отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерону.

Выведение

После перорального приема меченого дидрогестерону в среднем 63 % дозы выводится с мочой. Общий плазменный клиренс представляет 6,4 л/мин. Полное выведение осуществляется в течение 72 часов. ДГД присутствующий в моче преимущественно в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой.

Зависимость от дозы и времени

Фармакокинетика при одноразовом и многократном приложении имеет линейный характер в диапазоне пероральных доз от 2,5 до 10 мг. Сравнение кинетики одноразовой и многократной доз показывает, что фармакокинетика дидрогестерону и ДГД не изменяется в случае повторного приложения. Равновесное состояние достигалось после 3 дней лечения.

Клинические характеристики

Показание

Заместительная гормональная терапия(ЗГТ) для устранения симптомов, предопределенных дефицитом естрогенив, у женщин в менопаузний период не раньше чем через 6 месяцы с момента последней менструации.

Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузний период при высоком риске переломов. Фемостон® следует применять пациентам лишь в случае непереносимости или наличия противопоказаний для применения других лекарственных препаратов для профилактики остеопороза(см. раздел "Особенности применения").

Опыт лечения женщин возрастом свыше 65 лет ограничен.

Противопоказание

- Диагностирован в прошлом, имеющийся или подозреваемый рак молочной железы;

- установленные или подозреваемые естрогенчутливи опухоли(например рак эндометрия);

- влагалищные кровотечения незъясованого генеза;

- нелеченая гиперплазия эндометрия;

- активная венозная тромбоэмболия в анамнезе(тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий);

- наличие тромбофиличних расстройств(например дефицит протеина С, протеина S или антитромбину, см. раздел "Особенности применения");

- острое или недавно перенесено тромбоэмболическое заболевание артерий(например стенокардия, инфаркт миокарда);

- острое заболевание печенки или заболевание печенки в анамнезе, при котором показатели функции печенки не нормализовались;

- известная гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата;

- порфирия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования врачебных взаимодействий не проводились.

Эффективность естрогенив и прогестагенив может нарушаться

- Метаболизм естрогенив(но прогестагенив) может усиливаться при одновременном применении веществ с известной способностью индуктировать ферменты, которые участвуют в метаболизме лекарственных средств. Это, в частности, касается ферментов Р450. К таким веществам принадлежат противосудорожные средства(фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и антибактериальные/противовирусные средства(например рифампицин, рифабутин, невирапин, ефавиренц).

- Невзирая на то, что ритонавир и нелфинавир известны как мощные ингибиторы, они, в действительности, имеют индуктирующий эффект при одновременном приложении со стероидными гормонами.

- Растительные препараты, компонентом которых является зверобой перфорированный(Hypericum perforatum), могут также усиливать метаболизм естрогенив(но прогестагенив).

- Клинически повышенный метаболизм естрогенив и прогестагенив может проявляться снижением эффективности и изменениями профиля кровотечений.

Особенности применения

Для лечения симптомов дефицита естрогенив у женщин в период менопаузы лечения с помощью ЗГТ следует начинать, только если эти симптомы в значительной степени неблагоприятно влияют на качество жизни. Регулярно необходимо проводить тщательную оценку пользы и рисков ЗГТ, как минимум ежегодно, и лечение целесообразно продолжать, только если польза превышает риски.

Даны относительно рисков, связанных из ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограниченные. Однако благодаря низкому уровню абсолютного риска у женщин младшего возраста соотношения пользы и рисков у таких женщин является более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.

Медицинское обследование/дальнейшее наблюдение

Перед началом ЗГТ или в случае необходимости возобновления ЗГТ потом перерывы необходимо выяснить полный медицинский анамнез(включая семейный анамнез). Фізикальне обследования(включая гинекологическое обследование и обследование молочных желез) необходимо делать, учитывая данные анамнеза, противопоказания и предостережения к применению. Во время лечения рекомендуется проводить регулярные обзоры, частота и объем которых определяется индивидуально. Женщин следует поинформировать, о каких изменениях в молочных железах необходимо сообщать врачу или медицинской сестре(см. раздел ниже "Рак молочной железы"). Регулярное обследование молочных желез, включая соответствующие методы визуализации, например маммографию, следует проводить в соответствии с действующими керивництв для здоровых женщин, учитывая медицинские потребности индивидуально для каждой женщины.

Заболевания, при которых необходимо наблюдать по состоянию пациенток

При наличии любого из отмеченных ниже заболеваний в данный момент, в прошлом та/або их ухудшении во время беременности или предыдущей гормональной терапии пациенткам следует находиться под тщательным наблюдением. Необходимо иметь в виду, что эти состояния могут рецидивировать или их ход ухудшаться во время лечения препаратом Фемостон®. К ним принадлежат:

§ лейомиома(миома матки) или эндометриоз;

§ факторы риска тромбоэмболических заболеваний(см. ниже);

§ факторы риска естрогенчутливих опухолей, например первая степень наследственной склонности к раку молочной железы;

§ артериальная гипертензия;

§ заболевание печенки(аденома печенки);

§ сахарный диабет с сосудистыми симптомами или без них;

§ желчнокаменная болезнь;

§ мигрень или(сильный) головная боль;

§ системная красная волчанка;

§ гиперплазия эндометрия в анамнезе(см. ниже);

§ эпилепсия;

§ бронхиальная астма;

§ отосклероз;

§ менингиома.

Причины для немедленного прекращения терапии

Заместительную гормональную терапию необходимо прекратить немедленно в случае выявления противопоказания, а также в таких ситуациях:

§ появление желтухи или нарушение функции печенки;

§ значительное повышение артериального давления;

§ появление впервые мигренеподибного головной боли;

§ беременность.

Гиперплазия эндометрия и карцинома

У женщин с неудаленной маткой риск возникновения гиперплазии эндометрия и рака эндометрия повышается при длительном назначении ЗГТ только естрогенами. Помеченный рост риска рака эндометрия среди женщин, которые принимают только препараты эстрогена, колеблется от 2 до 12 раз сравнительно с теми, кто не принимает их, в зависимости от длительности лечения и дозы эстрогена(см. раздел "Побочные реакции"). После прекращения лечения риск может оставаться повышенным по крайней мере в течение 10 лет.

Циклическая комбинация препарата эстрогена из прогестагеном в течение по крайней мере 12 дни на месяц/на 28-дневной цикл или непрерывная комбинированная естроген-прогестагенова терапия у женщин с сохраненной маткой предотвращает чрезмерный риск, ассоциируемый с применением только препаратов эстрогена.

В течение первых месяцев лечения могут возникать прорывные маточные кровотечения или кровъянисти выделения. Если они возникают через некоторое время после начала лечения или длятся после прекращения терапии, необходимо выяснить их причину, в том числе путем проведения биопсии эндометрия, для исключения злокачественных новообразований.

Рак молочной железы

Все имеющиеся данные свидетельствуют о повышенном риске рака молочной железы у женщин, которые принимают комбинированную естроген-прогестагенову ЗГТ, и, вероятно, также у женщин, которые принимают только естрогенову ЗГТ. Этот риск зависит от длительности применения.

Комбинированная естроген-прогестагенова терапия

Как рандомизировано плацебо-контролируемое исследование "Инициативы ради здоровья женщин"(Women's Health Initiative Study - WHI), так и эпидемиологические исследования согласованно показали повышенный риск возникновения рака молочной железы у женщин, которые применяют комбинированную естроген-прогестагенову ЗГТ. Повышенный риск становится очевидным приблизительно после 3 лет(см. раздел "Побочные реакции").

Монотерапия эстрогеном

Исследование WHI не выявило повышения риска возникновения рака молочной железы у женщин потом гистеректомии, которые принимают ЗГТ только препаратами эстрогена. В экспериментальных исследованиях преимущественно сообщалось о незначительном повышении риска диагностирования рака молочной железы, который является существенно ниже, чем у пациенток, которые принимают комбинации естрогенив и прогестагенив(см. раздел "Побочные реакции").

Повышенный риск становится очевидным уже через несколько лет применения и повышается в соответствии с увеличением длительности применения, однако после прекращения лечения возвращается до начального уровня в течение нескольких(в большей мере 5) лет.

Заместительная гормональная терапия, особенно комбинированная естроген-прогестагенова терапия, повышает плотность мамографичних изображений, которая может негативно повлиять на радиологическое выявление рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников возникает значительно реже, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате широкого метаанализа, засвидетельствовали кое-что повышенный риск у женщин, которым применяют монотерапию эстрогеном или комбинацию эстрогена из прогестагеном как заместительную гормональную терапию; этот риск проявляется в течение 5 лет применения и уменьшается со временем после прекращения терапии. Некоторые другие исследования, в частности исследования WHI|, свидетельствуют|удостоверяют|, что применение|употребления| комбинированных ЗГТ может быть связано с таким же или несколько низшим риском(см. раздел "Побочные реакции").

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ связана с 1,3-3-разовым повышением риска развития венозной тромбоэмболии(ВТЕ), то есть тромбозу глубоких вен или эмболии легочных сосудов. Возникновение такой патологии наиболее достоверное в течение первого года проведение ЗГТ(см. раздел "Побочные реакции").

Пациентки с известными тромбофиличними осложнениями имеют повышенный риск ВТЕ, а ЗГТ может дополнительно увеличивать этот риск. Поэтому заместительная гормональная терапия противопоказана для этой группы пациенток(см. раздел "Противопоказания").

Общепризнанными факторами риска развития ВТЕ являются: применение естрогенив, старший возраст, большие хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение(ІМТ > 30 кг/м2), беременность/ послеродовой период, системная красная волчанка(СЧВ) и карцинома. Единственной мысли относительно роли варикозного расширения вен в развитии ВТЕ не существует.

Как и для всех послеоперационных пациентов, необходимо принять меры предосторожностей для предупреждения ВТЕ после хирургического вмешательства. Если после плановой операции ожидается длительная иммобилизация, рекомендуется временное прекращение ЗГТ за 4-6 недели до вмешательства. Лечение можно возобновлять, только когда женщина полностью возобновит свою подвижность.

Женщинам без ВТЕ в анамнезе, но с наличием у родственников первой степени родственной связи тромбоза в молодом возрасте, можно предложить скрининг после тщательного обсуждения его ограничений(с помощью скрининга обнаруживают только часть тромбофиличних расстройств).

Если идентифицировано врожденное тромбофиличний расстройство, которое сопровождается тромбозом у членов семьи в анамнезе, или если расстройство является тяжелым(например, недостаточность антитромбина, протеина S или протеину С или комбинация расстройств), ЗГТ противопоказанная.

У женщин, которые уже принимают постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательным образом взвесить пользу и риски применения ЗГТ.

Если ВТЕ развивается после начала терапии, препарат нужно немедленно отменить. Пациенток следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии(например болезненной отечности ноги, внезапной боли в грудной клетке, одышки).

Ишемическая болезнь сердца(ІХС)

Нет полученных в ходе рандомизированных контролируемых исследований доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин из или без ІХС, которые принимали комбинированную естроген-прогестагенову ЗГТ или ЗГТ только эстрогеном.

Комбинированная естроген-прогестагенова терапия

Относительный риск возникновения ІХС на фоне применения комбинированной естроген-прогестагеновой ЗГТ является несколько повышенным. Поскольку базовый абсолютный риск ІХС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ІХС, предопределенных применением естрогенив и прогестагенив, очень малая у здоровых женщин в близком к менопаузе возрасте, но будет расти в старшем возрасте.

Монотерапия эстрогеном

Данные рандомизированных контролируемых исследований не показали повышенного риска ІХС у женщин потом гистеректомии, которые принимают монотерапию эстрогеном.

Ишемический инсульт

Комбинированная естроген-прогестагенова терапия и монотерапия эстрогеном ассоциируются с повышением риска ишемического инсульта до 1,5 раза. Относительный риск не изменяется с возрастом или порою, что миновал после наступления менопаузы. Однако поскольку базовый абсолютный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, которые принимают ЗГТ, будет расти с возрастом(см. раздел "Побочные реакции").

Другие состояния

§ Естрогени могут вызывать задержку жидкости, и потому необходимо внимательно следить по состоянию пациентов с нарушением функции сердца или почек.

§ Женщины с имеется раньше гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным надзором во время проведения заместительной терапии естрогенами или гормональной заместительной терапии, поскольку в жидких случаях у женщин с этой патологией уровень триглицеридов в плазме крови значительно увеличивался во время лечения естрогенами, что приводило к панкреатиту.

§ Естрогени увеличивают уровень тироксинзвъязуючего глобулина(ТЗГ), приводя к увеличению циркулирующих гормонов щитовидной железы, который определяют за уровнем связанного с белком йода(ЙЗБ), уровнями Т4(при анализе с использованием колонок или радиоиммунном анализе) или уровнями Т3(с помощью радиоиммунного анализа). Увлечение трийодтиронина(Т3) уменьшено в результате повышенных уровней ТЗГ. Концентрации свободных трийодтиронину(Т3) и тироксину(Т4) не изменяются. Уровни других связывающих белков в сыворотке, кортикоидзвъязуючего глобулину(КЗГ) и глобулину, который связывает половые гормоны(СГЗГ), могут повышаться, что приводит к увеличению концентрации кортикостероидов и половых гормонов в крови. Концентрации свободных та/або биологически активных гормонов не изменяются. Могут расти концентрации других белков плазмы(ангиотензин-ренин субстрату, альфа- I- антитрипсина, церулоплазмина).

§ ЗГТ не улучшает когнитивных функций. Нет доказательств относительно повышенного риска вероятной деменции у женщин, которые начинают лечение комбинированными препаратами или препаратами эстрогена в возрасте свыше 65 лет.

• Пациенткам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.
• Фемостон® не принадлежит к средствам контрацепции.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Фемостон® не показан для применения в период беременности. Если беременность наступила во время лечения препаратом Фемостон®, прием препарата следует немедленно прекратить.

Достаточных данных относительно применения эстрадиола/дидрогестерону женщинам в период беременности нет.

В научной литературе сообщалось, что применение некоторых прогестагенив было связано с повышенным риском развития гипоспадии. Однако через смешанные факторы во время беременности, нельзя окончательно определиться относительно содействия прогестагенив развитию гипоспадии.

На сегодня результаты большинства эпидемиологических исследований относительно случайного влияния на плод комбинации естрогенив и прогестагенив указывают на отсутствие тератогенного или токсичного риска для плода.

Кормление груддю

Фемостон® не показан для применения в период кормления груддю.

Влияние на способность забеременеть.

Фемостон® не показан для применения женщинам детородного возраста.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Фемостон® не влияет или имеет незначительное влияние на способность руководить автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Фемостон® применяют перорально ежедневно в соответствии с непрерывным последовательным режимом так, как описано ниже.

Лечение начинается с приема одной таблетки, которая содержит 1 мг или 2 мг эстрадиола, 1 раз в сутки, ежедневно в течение первых 14-ти дней 28-дневного цикла.

После этого в течение следующих 14 дни принимают по 1 таблетке, которая содержит 1 мг или 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерону, 1 раз в сутки, как отмечено на 28-дневной календарной упаковке.

После окончания 28-дневного цикла, на 29 день, следует сразу же начинать новый 28-дневной цикл.

Циклы лечения следуют друг за другом и являются непрерывными.

Для лечения дефицита естрогенив у женщин в постменопаузний период как начальный и пидтримуючу дозы следует принимать самую низкую эффективную дозу, а длительность периода лечения должна быть как можно кратчайшей(также см. раздел "Особенности применения").

В целом последовательное комбинированное лечение следует начинать с препарата Фемостон®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерону 1 мг/10 мг,.

Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от клинического ответа.

У женщин, которые не применяют заместительную гормональную терапию, или у женщин, которые переходят из непрерывной комбинированной заместительной гормональной терапии, лечение можно начать в любой удобный день. У женщин, которые переходят из циклической или непрерывной последовательной заместительной гормональной терапии, лечение следует начинать сразу со следующего дня по завершению предыдущего цикла.

Если прием таблетки пропущен, рекомендуется продолжать из приема следующей таблетки, не принимая пропущенную таблетку. В случае пропуска приема таблетки может повышаться вероятность прорывного кровотечения или кровъянистих выделений.

Фемостон® можно принимать независимо от приема еды.

Деть.

Отсутствующая целесообразность применения препарата Фемостон® для этой категории пациентов.

Передозировка

Как эстрадиол, так и дидрогестерон| есть|появляются| веществами из|с| низкой токсичностью|токсичный|. При передозировке могут возникать такие симптомы, как тошнота, блюет, чувствительность молочных желез, головокружения, боль в животе, сонливость/утомляемость и кровотечение отмены. Маловероятно|маловероятный|, что при передозировке будет нужно любое специфическое или симптоматическое лечение.

Описана выше информация также касается передозировки у детей.

Побочные реакции

Самыми частыми побочными реакциями у пациентов, которым применяли терапию эстрадиолом/дидрогестероном во время проведения клинических исследований, были головная боль, боль в животе, боль/чувствительность молочных желез и боль в пояснице.

Во время клинических исследований(n=3D4929) наблюдались побочные реакции, поданные в таблице 3, с указанной ниже частотой.

Таблица 3

* Побочные реакции, о которых сообщалось из спонтанных сообщений, которые не наблюдались во время клинических исследований прибавлено в частоту "редко".

Риск рака молочной железы

Сообщается о повышенном до 2 раз риск диагностирования рака молочной железы у женщин, которые принимают комбинированную естроген-прогестагенову терапию в течение больше 5 лет.

Повышенный риск у женщин, которые принимают монотерапию эстрогеном, является существенно ниже, чем у тех женщин, которые принимают комбинированную естрогену-прогестагенову терапию.

Уровень риска зависит от длительности применения(см. раздел "Особенности применения").

Ниже представлены результаты наибольшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Women's Health Initiative(WHI) и наибольшего эпидемиологического исследования Million Women Study(MWS).

Таблица 4

Исследование "Million Women Study"(MWS) : рассчитан дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения

Таблица 5

Исследование WHI в США: дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения

Риск рака эндометрия

Женщины в периоде постменопаузы с сохраненной маткой

Риск рака эндометрия представляет около 5 случаев на каждую 1000 женщины с сохраненной маткой, которые не принимают ЗГТ.

Женщинам с сохраненной маткой не рекомендуется ЗГТ с применением только эстрогена, поскольку это повышает риск рака эндометрия(см. раздел "Особенности применения"). В зависимости от длительности монотерапии эстрогеном и дозы эстрогена повышения риска рака эндометрия в ходе эпидемиологических исследований колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных у каждой 1000 женщины в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление прогестагену к монотерапии эстрогеном в течение по крайней мере 12 дни на цикл может предотвратить такое повышение риска. В ходе исследования Million Women Study применение в течение пяти лет комбинированной(последовательной или постоянной) ЗГТ не повышало риска рака эндометрия(отношение риска 1,0(0,8-1,2)).

Рак яичников

Применение|употребления| ЗГТ |из| только|лишь| эстрогеном или комбинированной естроген-прогестагеновой ЗГТ ассоциировалось из кое-что повышенным риском рака яичников(см. раздел "Особенности применения").

В данных метаанализа, полученных из 52 эпидемиологических исследований, сообщалось о повышенном риске развития рака яичников у женщин, которые применяли ЗГТ, сравнительно с женщинами, которые никогда не применяли ЗГТ(отношение риска 1,43, 95% CI 1,31-1,56). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые применяли ЗГТ в течение 5 лет, это вызывало 1 дополнительный случай на 2000 женщин. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не применяли ЗГТ, рак яичников диагностируется приблизительно в 2 на 2000 женщин в течение 5 лет.

Риск венозной тромбоэмболии

ЗГТ связана с 1,3-3-разовым повышением относительного риска развития венозной тромбоэмболии(ВТЕ), то есть тромбозу глубоких вен или эмболии легочной артерии. Возникновение такого явления является вероятнее в первый год применения ЗГТ(см. раздел "Особенности применения"). Ниже представлены результаты исследований WHI.

Таблица 6

Исследование WHI : дополнительный риск ВТЕ в течение 5 лет применения

3 Исследования при участии женщин с отсутствующей маткой

Риск ишемической болезни сердца

Риск ишемической болезни сердца несколько повышен у женщин, которые принимают комбинированную естроген-прогестагенову ЗГТ в возрасте свыше 60 лет(см. раздел "Особенности применения").

Риск ишемического инсульта

Применение монотерапии эстрогеном и комбинированной естроген-прогестагеновой ЗГТ ассоциируется с повышением относительного риска ишемического инсульта до 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта не растет на фоне применения ЗГТ.

Относительный риск не зависит от возраста или длительности применения, но поскольку базовый риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, которые принимают ЗГТ, будет расти с возрастом(см. раздел "Особенности применения").

Таблица 7

Объединены данные исследований WHI : дополнительный риск ишемического інсульту4 в течение 5-летнего приложения

4 Разниц между ишемическим и геморрагическим инсультом не было

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в связи с эстроген/прогестагеновой терапией, :

- новообразования доброкачественны, злокачественны и неопределенной этиологии: естрогензалежни новообразования как доброкачественны, так и злокачественны, например рак эндометрия и рак яичников; увеличение размера менингиомы;

- расстройства со стороны иммунной системы: системная красная волчанка(СЧВ);

- расстройства обмена веществ и питания : гипертриглицеридемия;

- расстройства со стороны центральной нервной системы: возможная деменция, хорея, обострение эпилепсии;

- расстройства со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия;

- расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит(у женщин с уже существующей гипертриглицеридемией);

- со стороны кожи и подкожной клетчатки : мультиформна эритема;

- нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей : недержание мочи;

- расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез : фиброзно-кистозные изменения в

молочных железах, эрозия шейки матки;

- врождены и наследственные генетические расстройства: ухудшение хода порфирии;

- отклонения от нормы, выявленные в результате обследования, : повышен общий уровень гормонов щитовидной железы.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Комбі-упаковка: по 28 таблетки в блистере(14 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета по 1мг + 14 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, серого цвета по 1мг/10мг в блистере). По 1, 2 или 3 блистеры в коробке.

Комбі-упаковка: по 28 таблетки в блистере(14 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, кирпично-красного цвета по 2 мг + 14 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета по 2мг/10мг в блистере). По 1, 2 или 3 блистеры в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Абботт Біолоджікалз Б.В. /Abbott Biologicals B.V.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Веєрвег 12, 8121 АА Ольст, Нидерланды/ Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.