Плавикс®

Инструкция по применению

ПЛАВІКС®

(PLAVIX®)

Состав

действующее вещество: клопидогрель;

1 таблетка содержит клопидогрелю гидросульфату в виде основы 300 мг;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, полиетиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза низькозамищена, масло гидрогенизированное рицины, оболочка: Опадрі 32К14834, тип ІІ(лактозы моногидрат, гипромелоза, титану диоксид(Е 171), триацетин, железа оксид красен(Е 172)), воск карнаубский.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые, продовгасти таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "300" с одной стороны и "1332" − из другого.

Фармакотерапевтична группа.

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина. Клопідогрель.

Код АТХ B01A C04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия. Клопідогрель − это пролекарства, один из его метаболитив является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для того, чтобы образовался активный метаболит, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрель должен биотрансформуватися под действием ферментов цитохрома CYP 450. Активный метаболит клопидогрелю селективно подавляет связывание аденозиндифосфата(АДФ) из его P2Y12- рецепторами на поверхности тромбоциту и дальнейшую АДФ-індуковану активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание является необоротным, тромбоциты, что вступили во взаимодействие из клопидогрелем, остаются измененными на протяжении всего периода их жизни(какой представляет 7-10 дни), а возобновление нормального функционирования тромбоцитов происходит со скоростью, которая отвечает скорости обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, за счет того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов высвобожденным АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP 450, некоторые из которых являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов возникает достаточное притеснение агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамічні эффекты. С первого дня применения препарата в повторных суточных дозах 75 мг оказывается существенное замедление АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями применение. При стабильном состоянии средний уровень притеснения агрегации под действием суточной дозы 75 мг представляет от 40 до 60 %. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются до начального уровня в среднем через 5 дни после прекращения лечения.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогрелю оценивали в ходе 5 вдвойне слепых исследований, в которых участвовало свыше 88000 пациентов, : исследование CAPRIE - сравнение клопидогрелю с ацетилсалициловой кислотой(АСК) и исследование CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE - A, что сравнивали клопидогрель и плацебо, оба в комбинации из АСК и другой стандартной терапией.

Инфаркт миокарда(ІМ), инсульт, что случились недавно, или установленное заболевание периферических артерий. В исследование CAPRIE было включено 19185 больных на атеротромбоз, проявлением которого был недавний инфаркт миокарда(<35 дни тому), недавний ишемический инсульт(от 7 дней до 6 месяцев тому) или установленное заболевание периферических артерий(ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогрелю по 75 мг/сутки или АСК 325 мг/сутки, после чего они находились под надзором от 1 до 3 лет. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после его развития.

Клопідогрель сравнительно с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий(комбинированная конечная точка, которая состояла из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сосудистой смерти). При проведении анализа в соответствии с назначенным в начале исследования лечением наблюдалось 939 события в группе клопидогрелю и 1020 события в группе АСК(относительное снижение риска(ВЗР) − 8,7 %,[95 % ДІ: 0,2 - 16,4]; p =3D 0,045). То есть на каждые 1000 пациенты, которые лечились 2 годы, дополнительно до 10 [ДІ: 0 - 20] пациентов избегали развитию нового ишемического события. Анализ общей смертности как вторичную конечную точку не выявил значительных отличий между терапией клопидогрелем(5,8 %) и АСК(6 %).

Анализ подгрупп за соответствующими заболеваниями(инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ЗПА) показал, что наибольший эффект(что достигал статистической достоверности при p =3D 0,003) наблюдался у пациентов из ЗПА(особенно в тех, кто перенес инфаркт миокарда) (ВЗР =3D 23,7 %; ДІ: 8,9 - 36,2), меньший эффект(что достоверно не отличался от эффекта АСК) был у пациентов с инсультом(ВЗР =3D 7,3 %; ДІ: - 5,7 - 18,7 [p=3D0,258]). У пациентов, включенных в исследования, которые недавно перенесли инфаркт миокарда, влияние клопидогрелю по численным показателям было меньшим, но при этом он статистически достоверно не отличался от влияния АСК(ВЗР =3D -4 %; ДІ: - 22,5 -11,7 [p=3D0,639]). Кроме того, анализ подгрупп больных разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогрелю у пациентов возрастом свыше 75 лет был ниже, чем у пациентов в возрасте до 75 лет.

Поскольку мощность исследования CAPRIE не была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остается непонятным, на самом ли деле существуют отличия в относительном снижении риска для больных с разными заболеваниями, или разница была случайной.

Острый коронарный синдром. В исследование CURE были включены 12 562 пациенты с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в которых за последние 24 часы наблюдалось нападение боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, которые свидетельствуют о новой ишемии или повышении активности сердечных ферментов или тропонину I или T минимум вдвое сравнительно с высшим пределом нормы. Больные были рандомизированы для получения клопидогрелю(погрузочная доза 300 мг с дальнейшим применением суточной дозы 75 мг, n=3D6259) или плацебо(n=3D6303), оба в комбинации из АСК(75-325 мг один раз на сутки) и другой стандартной терапией. Длительность лечения была до одного года. В ходе исследования CURE 823(6,6 %) пациенты получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеинових рецепторов GPIIb/IIIa. Больше чем 90 % пациенты получали гепарини. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо.

Количество пациентов, которые достигли первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть(ССС), ІМ или инсульт], представляла 582(9,3 %) в группе клопидогрелю и 719(11,4 %) в группе плацебо. Относительное снижение риска представляло 20 % (95 % ДІ 10 - 28 %; p=3D0,00009) для группы клопидогрелю(17 % − при консервативном лечении, 29 % - при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики из или без установления стента и 10 % - при проведении аортокоронарного шунтирования). Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий(первичная конечная точка) происходило с относительным снижением риска, которое представляло 22 % (ДІ: 8,6 - 33,4), 32 % (ДІ: 12,8 - 46,4), 4 % (ДІ: - 26,9 - 26,7), 6 % (ДІ: - 33,5 - 34,3) и 14 % (ДІ: - 31,6 - 44,2) в периоды 0 - 1, 1 - 3, 3 - 6, 6 - 9 и 9 - 12 месяцы исследование соответственно. То есть через больше чем 3 месяцы лечение благоприятный эффект, который наблюдался в группе клопидогрель + АСК, больше не рос, а риск возникновения кровотечения оставался(см. раздел "Особенности применения").

Применение клопидогрелю во время исследования CURE снижало потребность в тромболитической терапии(ВЗР =3D 43,3 %; ДІ: 24,3 - 57,5 %) и в ингибиторах гликопротеинових рецепторов GPIIb/IIIa(ВЗР =3D 18,2 %; ДІ: 6,5 - 28,3 %).

Количество пациентов, которые достигли комбинированной первичной конечной точки(ССС, ІМ, инсульт или рефрактерная ишемия), представляли 1035(16,5 %) в группе клопидогрелю и 1187(18,8 %) в группе плацебо. Относительное снижение риска представляло 14 % (95 % ДІ 6 - 21 %, p=3D0,0005) в группе клопидогрелю. Такой эффект был по большей части предопределен статистически значимым снижением частоты возникновения ІМ [287(4,6 %) в группе клопидогрелю и 363(5,8 %) в группе плацебо]. Изменения частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.

Результаты, полученные в группах пациентов с разными характеристиками(например нестабильная стенокардия или ІМ без зубца Q, уровень риска от низкого к высокому, диабет, необходимость реваскуляризации, век, пол и тому подобное), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2 172 пациентов(17 % всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент(Stent - CURE), показал, что при лечении клопидогрелем сравнительно с плацебо наблюдается достоверное ВЗР(26,2 %), что свидетельствует в пользу клопидогрелю в предупреждении развития первичной конечной точки(ССС, ІМ, инсульт), а также достоверное ВЗР(23,9 %) для второй комбинированной первичной конечной точки(ССС, ІМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрелю в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особенных замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования.

Благоприятный эффект клопидогрелю был продемонстрирован независимо от получения неотложного и долговременного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами(такими как гепарин / низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеинових рецепторов GPIIb/IIIa, липидознижуючи препараты, блокаторы беты и ингибиторы ангиотензинперетворюючего фермента(АПФ)). Эффективность клопидогрелю не зависела от дозы АСК(75 - 325 мг один раз на сутки).

У пациентов с острым ІМ с подъемом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогрелю в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, вдвойне слепых исследованиях CLARITY и COMMIT.

В исследование CLARITY было включено 3491 пациент, в которых в течение последних 12 часы состоялся ІМ с подъемом сегмента ST и которым была запланирована тромболитическая терапия. Пациенты получали клопидогрель(300 мг погрузочной дозы, дальше - по 75 мг/сутки, n=3D1752) или плацебо(n=3D1739), оба в комбинации из АСК(погрузочная доза - 150 - 325 мг с дальнейшим приложением по 75 - 162 мг/сутки), фибринолитическим препаратом и в случае необходимости - гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами длилось 30 дни. Первичной конечной точкой была окклюзия инфарктзалежной артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, смерть или рецидив ІМ перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводили ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или рецидив инфаркта миокарда до 8 суток или к моменту выписки из клиники. Среди пациентов, которые участвовали в этом исследовании, было 19,7 % женщины и 29,2 % пациенты в возрасте от 65 лет. В целом 99,7 % пациенты получали фибринолитические препараты(фибриноспецифични - 68,7 %, фибринонеспецифични - 31,1 %), 89,5 % - гепарин, 78,7 % - блокаторы беты, 54,7 % - ингибиторы АПФ и 63 % - статини.

Первичной конечной точки достигли 15 % пациенты из группы, которая получала клопидогрель, и 21,7 % из группы, которая получала плацебо. Таким образом, ее абсолютное снижение представляло 6,7 % с преимуществом в 36 % в пользу клопидогрелю(95 % ДІ: 24 - 47 %; p < 0,001), в основном в связи с уменьшением случаев развитию окклюзии, связанной с инфарктом артерии. Такое преимущество наблюдалось во всех заранее определенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, статью, локализацией инфаркта и видом получаемой терапии фибринолитиками или гепаринами.

Двофакторний дизайн исследования COMМІT включал 45 852 пациенты, в которых в течение последних 24 часов наблюдалось возникновения симптомов, которые дают возможность заподозрить ІМ, что подтверждается отклонениями от нормы показателей ЭКГ(например подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гіса). Пациенты получали клопидогрель(75 мг/сутки, n=3D22 961) или плацебо(n=3D22 891) в комбинации из АСК(162 мг/сутки) в течение 28 дней или к выписке из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальными по любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт. В группе пациентов было 27,8 % женщины, 58,4 % возрастом ≥ 60 годы(26 % ≥ 70 годы) и 54,5 % пациенты, которые получали фибринолитические препараты.

Клопідогрель статистически достоверно снижал относительный риск развития смерти по любой причине на 7 % (p =3D 0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти на 9 % (p =3D 0,002), при этом относительное и абсолютное снижение представляло 0,5 % и 0,9 % соответственно. Такой эффект отмечался у пациентов разного возраста и полы независимо от приема фибринолитикив и наблюдался в течение первых 24 часов.

Фибрилляция передсердь. В исследование ACTIVE - W и ACTIVE- А, которые были отдельными исследованиями в пределах программы ACTIVE, были включенные пациенты с фибрилляцией передсердь(ФП), которые имели по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи привлекали пациентов к исследованию ACTIVE - W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К(АВК) (например варфарином). В исследование ACTIVE- А были включенные пациенты, которые не могли получать АВК-терапію через противопоказание или нежелание получать это лечение.

Исследование ACTIVE - W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была эффективнее, чем лечение клопидогрелем и АСК.

Исследование ACTIVE- А(n =3D=3D 7554) было многоцентровым, рандомизированным, вдвойне слепым, плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрель 75 мг на сутки + АСК(n =3D 3772) из плацебо + АСК(n =3D 3782). Рекомендованная доза АСК представляла от 75 до 100 мг на сутки. Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет.

Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, то есть постоянную форму ФП, или по меньшей мере 2 эпизоды пароксизмальной ФП на протяжении последних 6 месяцы и по крайней мере один из таких факторов риска : возраст больше 75 лет или возраст от 55 до 74 лет та/або сахарный диабет, который нуждается медикаментозного лечения, или документально подтвержденный перенесен ІМ, или документально подтверждена ишемическая болезнь сердца; лечение по поводу системной артериальной гипертензии; раньше перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака(ТІА) или системная эмболия без поражения структур ЦНС; дисфункция левого желудочка с показателем фракции выбросов левого желудочка <45 % или документально подтвержденное заболевание периферических сосудов. Средний балл за шкалой CHADS2 представлял 2(в пределах 0 - 6).

К основным критериям исключения пациентов из исследования принадлежали документально подтвержденная язвенная болезнь на протяжении последних 6 месяцы; внутримозговое кровотечение в анамнезе, серьезная тромбоцитопения(количество тромбоцитов <50 х 109/л); потребность в применении клопидогрелю или пероральных антикоагулянтов(ПАК) или непереносимость любой из этих двух веществ.

Семьдесят три процента(73 %) пациентов, включенных в исследование ACTIVE- А, не могли получать АВК в связи с выводами врача из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения(МНВ), склонности к падению или травмы председателя или наличия специфического фактора риска возникновения кровотечения; для 26 % пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК.

Среди пациентов было 41,8 % женщины. Средний возраст представлял 71 год, 41,6 % пациенты были возрастом свыше 75 лет. В целом 23 % больных получали антиаритмичные средства, 52,1 % − блокаторы беты, 54,6% - ингибиторы ангиотензинперетворюючего фермента и 25,4 % − статини.

Количество пациентов, которые достигли первичной конечной точки(время до первого возникновения инсульта, ІМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или сосудистой смерти), представляли 832(22,1 %) в группе пациентов, которые получали клопидогрель + АСК, и 924(24,4 %) в группе плацебо + АСК(относительное снижение риска на 11,1 %, 95 % ДІ 2,4 − 19,1 %; р =3D 0,013), который преимущественно благодарит значительному снижению количества случаев инсульта. Инсульты возникли в 296(7,8 %) пациентов, которые получали клопидогрель + АСК, и 408(10,8 %) пациентов, которые получали плацебо + АСК(относительное снижение риска на 28,4 %; 95 % ДІ, 16,8 - 38,3 %, р =3D 0,00001).

Деть. В ходе исследования с повышением доз, которое проводилось при участии 86 новорожденные или младенцев в возрасте до 24 месяцев, которые имеют риск возникновения тромбоза(PICOLO), клопидогрель применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорожденным и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг только новорожденным. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибування агрегации тромбоцитов равнялся 49,3 % (5 мкМ АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов), что было сравнимым с таким у взрослых, которые получали Плавікс® в дозе 75 мг/на сутки.

В ходе рандомизированного, вдвойне слепого исследования в параллельных группах(CLARINET) 906 дети(новорожденных и младенцев) с врожденным пороком сердца цианотичного типа, которым проводили паллиативную операцию из создания системно-легочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогрелю 0,2 мг/кг(n =3D 467) или плацебо(n =3D 439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии к моменту проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции из создания шунта и первым введением исследуемого препарата представляло 20 дни. Приблизительно 88 % пациенты одновременно получали АСК(от 1 до 23 мг/кг/на сутки). Достоверных отличий между группами относительно достижения первичной комбинированной конечной точки, которая состояла из случаев смерти, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120 дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и представляло 89 [19,1 %] в группе клопидогрелю и 90 [20,5 %] в группе плацебо(см. раздел "Способ применения и дозы"). Наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогрелю, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных отличий между группами в частоте ее возникновения выявлено не было. Во время дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациенты, в которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрель к достижению 18-месячного возраста. Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не изменялся.

В ходе исследований CLARINET и PICOLO применялся возобновленный раствор клопидогрелю. В ходе исследования относительной биодоступности у взрослых возобновленный раствор клопидогрелю продемонстрировал аналогичную степень и немного высшую скорость абсорбции основного циркулирующего(неактивного) метаболиту в сравнении с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приема одноразовой и многократных доз 75 мг на время клопидогрель быстро всасывается. Средние пиковые концентрации в плазме неизмененного клопидогрелю(около 2,2 - 2,5 нг/мл после одноразовой дозы 75 мг перорально) достигались приблизительно через 45 хв после приема дозы. Абсорбция представляет не менее 50 %, по данным экскреции метаболитив клопидогрелю с мочой.

Распределение. Клопідогрель и основной(неактивный) метаболит, что циркулирует в крови, in vitro оборотно связываются с белками плазмы человека(98 % и 94 % соответственно). Эта связь остается ненасыщаемым in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм. Клопідогрель экстенсивно метаболизуеться в печенке. In vitro и in vivo существуют два основных пути его метаболизма : один происходит при участии эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты(какое представляет 85 % всех метаболитив, что циркулируют в плазме), а к другому привлеченные ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрелю образуется тиолове производное - активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, при участии нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогрелю(тиолове производное), который был выделен in vitro, быстро и необоротный связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем же препятствуя агрегации тромбоцитов.

Показатель Сmax для активного метаболиту является вдвое выше после приема одноразовой погрузочной дозы 300 мг клопидогрелю в сравнении с тем, которое наблюдается после 4-дневного принятия пидтримуючеи дозы 75 мг. Сmax достигается приблизительно через 30 - 60 минуты после приема препарата.

Выведение. Через 120 часы после приема внутренне меченого 14C-клопидогрелю у человека приблизительно 50 % метки выводилось с мочой и близко 46 % − с калом. После перорального приема разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогрелю представляет около 6 часов. Период полувыведения основного(неактивного) метаболиту, что циркулирует в крови, представляет 8 часы после одноразового и многократного приема препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболиту, так и промежуточного метаболиту 2-оксо-клопидогрелю. Фармакокинетика активного метаболиту клопидогрелю и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 отвечает полностью функционирующему метаболизму, тогда как алели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 отвечают нефункционирующему метаболизму. Алелі CYP2C19*2 и CYP2C19*3 является ответственными за большинство алелив, что ослаблюють функционирующий метаболизм, у пациентов европеоидной(85 %) и монголоидной(99 %) рас со сниженным метаболизмом. Другие алели, ассоциируемые с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним принадлежат CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных алели, как отмечено выше. Согласно опубликованным данным генотипы CYP2C19, которые отвечают сниженному метаболизму, встречаются у 2% пациентов европеоидной расы, 4% пациентов негроидной расы и 14% пациентов монголоидной расы. Сейчас существуют тесты, которые дают возможность определить генотип CYP2C19.

В ходе перекрестного исследования при участии 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп, которые отвечают определенному типу метаболизма CYP2C19(сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и сниженный), оценивались фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с дальнейшим приемом дозы 75 мг на сутки, а также дозы 600 мг с дальнейшим приемом дозы 150 мг на сутки. Каждый из этих видов лечения применялся в целом на протяжении 5 дней(до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных отличий в показателях концентрации активного метаболиту в крови и средних показателях притеснения агрегации тромбоцитов(ПАТ) между лицами со сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц со сниженным метаболизмом концентрация активного метаболиту в крови снизилась на 63 - 71 % сравнительно с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц со сниженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАТ(5 мкМ АДФ) представлял 24 % (24 часы) и 37 % (день 5) сравнительно с ПАТ 39 % (24 часы) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часы) и 60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда для пациентов со сниженным метаболизмом применялся режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболиту у крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАТ представляли 32 % (24 часы) и 61 % (день 5) и были выше, чем у лиц со сниженным метаболизмом, которые получали дозы 300 мг/75 мг, и подобными показателям в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен.

Аналогично к результатам, вышеприведенным, метаанализ 6 исследования с учетом показателей равновесного состояния 335 пациентов, которые получали клопидогрель, продемонстрировал, что концентрация активного метаболиту в крови снизилась на 28 % у пациентов с промежуточным метаболизмом и на 72 % у пациентов со сниженным метаболизмом; ингибування агрегации тромбоцитов(5 мкМ АДФ) также уменьшилось, при этом разница в показателях ПАТ представляла 5,9 % и 21,4 % соответственно сравнительно с такими показателями у пациентов с интенсивным метаболизмом.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, которые получали клопидогрель, в ходе рандомизированных контролируемых испытаний не изучалось. Однако были проведены целый ряд ретроспективных анализов с целью оценки этого эффекта у пациентов, которые получали клопидогрель, с такими результатами генотипування : CURE(n =3D 2721), CHARISMA(N =3D 2428), CLARITY - ТІМI 28(n =3D 227), TRITON - T1MI 38(n =3D 1477) и ACTIVE - A(n =3D 601). Кроме того, опубликованы результаты нескольких когортних исследований.

В ходе анализа TRITON‑TIMI 38 и 3 когортних исследований(Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, которая состояла из пациентов с промежуточным и сниженным метаболизмом, имела значительно высшие показатели частоты возникновения сердечно-сосудистых событий(смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем пациенты с интенсивным метаболизмом.

В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследование(Simon) у пациентов со сниженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий сравнительно с такой у пациентов с интенсивным метаболизмом.

Анализы CURE, CLARITY, ACTIVE - A и одно из когортних исследований(Trenk) не показали разнице в частоте возникновения сердечно-сосудистых событий в зависимости от особенностей метаболизма.

Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов со сниженным метаболизмом.

Особенные категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболиту клопидогрелю не исследовалась у нижеозначенных особенных категорий пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогрелю на сутки пациентами с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина 5 - 15 мл/на минуту) ингибування АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов было менее выраженным(25 %) в сравнении с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было продлено почти так же, как и у здоровых добровольцев, которые получали 75 мг клопидогрелю на сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогрелю на сутки на протяжении 10 дней пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью ингибування АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность алелив CYP2C19, которые вызывают промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности(см. раздел "Фармакогенетика"). Существуют ограниченные данные относительно пациентов монголоидной расы, которые дают возможность оценить клиническое значение генотипування этого CYP с точки зрения клинических результатов.

Доклинические данные из безопасности. Побочными эффектами, которые чаще всего наблюдались во время доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печенки. Они появлялись при введении доз, которые приводили к концентрации клопидогрелю в крови, почти в 25 разы более высоких от концентраций, которые наблюдаются у человека при клиническом применении дозы 75 мг клопидогрелю на сутки, и были следствием действия препарата на ферменты, которые участвуют в печеночном метаболизме. При применении терапевтических доз клопидогрелю у человека ни одного влияния на ферменты, которые участвуют в печеночном метаболизме, не наблюдалось.

При введении высоких доз клопидогрелю крысам и обезьянам-бабуинам наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата(возникал гастрит, эрозийное поражение желудка та/або блюет).

При введении клопидогрелю мышам на протяжении 78 недель и крысам на протяжении 104 недель в дозах до 77 мг/кг на сутки(что почти в 25 разы превышает концентрации, которые наблюдаются у человека при клиническом применении дозы 75 мг/на сутки) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.

Были проведены целый ряд исследований генотоксичности клопидогрелю в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили ни одной генотоксичной действию препарата.

Клопідогрель не влиял на репродуктивную функцию крыс, а также не делал тератогенного действия ни у крыс, ни у кролей. При введении крысам в период лактации клопидогрель приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетични исследования из радиоактивно мечеными клопидогрелем доказали, что исходное вещество и ее метаболити екскретуються с грудным молоком. Следовательно, нельзя исключать как непосредственного влияния препарату на потомство(незначительное токсичное действие), так и опосредствованного влиянию(в результате ухудшения вкусовых качеств молока).

Клинические характеристики

Показание

Вторичная профилактика проявлений атеротромбозу у взрослых пациентов:

− которые перенесли инфаркт миокарда(начало лечения − через несколько дней, но не позже чем через 35 дни после возникновения), ишемический инсульт(начало лечения − через 7 дни, но не позже чем через 6 месяцы после возникновения) или в которых диагностировано заболевание периферических артерий(поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);

− с острым коронарным синдромом:

- с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(АСК);

− с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(пациенты, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботичних и тромбоэмболических событий при фибрилляции передсердь. Клопідогрель в комбинации из АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией передсердь, которые имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, в которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К(АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботичних и тромбоэмболических событий, в том числе инсульту.

Для получения дополнительной информации смотрите раздел "Фармакологические свойства".

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение(например пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Через потенциальный адитивний эффект существует повышенный риск геморрагических осложнений, потому одновременное применение таких лекарственных средств из клопидогрелем требует осторожность(см. раздел "Особенности применения").

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата Плавікс® с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения(см. раздел "Особенности применения"). Хотя применение клопидогрелю в дозе 75 мг на сутки не изменяет фармакокинетичний профиль S- варфарину или международное нормализованное соотношение(МЧС) у пациентов, которые на протяжении длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрелю и варфарину увеличивает риск кровотечения через существование независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/IIIа. Клопідогрель следует с осторожностью назначать пациентам, которые получают ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/IIIа(см. раздел "Особенности применения").

Ацетилсалициловая кислота(АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторной действия клопидогрелю на АДФ-індуковану агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуктируемую коллагеном. Однако одновременное приложение 500 мг АСК 2 разы на сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, продленного в результате приема клопидогрелю. Поскольку возможно фармакодинамична взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов нуждается осторожности(см. раздел "Особенности применения"). Невзирая на это, клопидогрель и АСК применяли одновременно в течение до одного года(см. раздел "Фармакологические свойства").

Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного при участии здоровых добровольцев, клопидогрель не нуждался корегування дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибуючеи действия клопидогрелю на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамична взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов нуждается осторожности.

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогрелю, фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних тромболитических препаратов и гепарина была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогичной той, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина из АСК(см. раздел "Побочные реакции").

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП). В ходе клинического исследования, проведенного при участии здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрелю и напроксену увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПЗП доныне не выяснено, или растет риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПЗП. Поэтому необходимая осторожность при одновременном применении НПЗП, в частности ингибиторов ЦОГ- 2, из клопидогрелем(см. раздел "Особенности применения").

Ингибиторы обратного увлечения серотонину(ІЗЗС). ІЗЗС имеют влияние на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечения, потому сопутствующее применение ІЗЗС из клопидогрелем следует проводить с осторожностью.

Одновременное применение других препаратов. Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применения препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболиту клопидогрелю в плазме. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в порядке меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

К препаратам, которые подавляют активность CYP2C19, принадлежат омепразол, езомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и ефавиренц.

Ингибиторы протонной помпы(ІПП). Омепразол в дозе 80 мг один раз на сутки при сопутствующем приложении из клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболиту в крови на 45 % (погрузочная доза) и 40 % (пидтримуюча доза). Это снижение сопровождалось уменьшением притеснения агрегации тромбоцитов на 39 % (погрузочная доза) и 21 % (пидтримуюча доза). Ожидается аналогичное взаимодействие клопидогрелю и езомепразолу.

По результатам обсервацийного и клинического исследований получены противоречивые данные относительно клинических последствий этих фармакокинетичних(ФК) и фармакодинамичних(ФД) взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В порядке меры пресечения не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или езомепразол(см. раздел "Особенности применения").

Менее выраженное снижение концентраций метаболиту в крови наблюдалось при применении пантопразолу или лансопразолу.

При одновременном применении пантопразолу в дозе 80 мг один раз на время концентрации активного метаболиту в плазме снизились на 20 % (погрузочная доза) и на 14 % (пидтримуюча доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя притеснения агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 %, соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрелю и пантопразолу.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают продукцию кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокатори или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрелю.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Были проведены ряд клинических исследований из клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамичних и фармакокинетичних взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамичной взаимодействия при применении клопидогрелю одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамична активность клопидогрелю осталась практически неизмененной при одновременном приложении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокінетичні свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном приложении из клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогрелю.

Результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид, какие метаболизуються с помощью цитохрома Р450 2С9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Лекарственные средства, которые являются субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглиниду у здоровых добровольцев. Исследование in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглиниду обусловлено ингибуванням ферменту CYP2C8 глюкуронидним метаболитом клопидогрелю. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови одновременное применение клопидогрелю и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредствованного ферментом CYP2C8(например, репаглинид, паклитаксел), нуждается осторожности(см. раздел "Особенности применения").

За исключением информации относительно взаимодействия со специфическими лекарственными средствами, вышеприведенного, исследования взаимодействия клопидогрелю с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным на атеротромбоз, не проводились. Однако пациенты, которые участвовали в клинических исследованиях клопидогрелю, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, блокаторы беты, ингибиторы ангиотензинперетворюючего фермента, антагонисты кальция, средства, которые снижают уровень холестерина, коронарные вазодилататори, антидиабетические средства(включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого косвенного действия.

Особенности применения

Кровотечение и гематологические расстройства. Через риск развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови та/або другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, которые свидетельствуют о возможности кровотечения(см. раздел "Побочные реакции"). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения в результате травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, НПЗП, включая ингибиторы ЦОГ- 2 или ингибиторы обратного увлечения серотонину(ІЗЗС), или другие лекарственные средства, такие как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Необходимо внимательно следить за проявлениями у пациентов симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения та/або потом инвазийних процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрелю с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дни до операции. Пациенты должны сообщать врачу(в т.о. стоматолога) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопідогрель продлевает длительность кровотечения, потому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения(особенно желудочно-кишечной и внутриглазной).

Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем(отдельно или в комбинации из АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного(по месту или длительности) кровотечения.

Тромботична тромбоцитопеническая пурпура. Очень редко наблюдались случаи тромботичной тромбоцитопенической пурпури(ТТП) после применения клопидогрелю, иногда даже после него кратковременного приложения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатичной гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному следствию и потому нуждается немедленного лечения, в том числе проведение плазмафереза.

Недавно перенесен ишемический инсульт. В связи с недостаточностью данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 сутки после острого ишемического инсульта.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрелю. В случае подтвержденного изолированного увеличения АЧТЧ(активированного частичного тромбопластинового времени), которое сопровождается или не сопровождается кровотечением, нужно рассмотреть вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под надзором врача и получать лечение; применение клопидогрелю следует прекратить.

Цитохром Р450 2 С19(CYP2C19).

Фармакогенетика. У пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболиту клопидогрелю в плазме и менее выражен антитромбоцитарный эффект при применении рекомендованных доз клопидогрелю. Сейчас существуют тесты, которые дают возможность выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применения препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболиту клопидогрелю в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в порядке меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"; перечень ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе "Фармакокинетика").

Субстраты фермента CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, которые получают одновременно клопидогрель и лекарственные средства, которые являются субстратами фермента CYP2C8(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Перекрестная реактивность между тиенопиридинами. Пациентов следует проверить относительно наличия в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинив(таких как клопидогрель, тиклопидин, прасугрель), потому что приходили сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинами(см. раздел "Побочные реакции"). Применение тиенопиридинив может привести к возникновению от легких к тяжелым аллергическим реакциям, таких как сыпь, отек Квінке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые в прошлом имели в анамнезе аллергические и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг относительно наличия признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридини.

Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогрелю у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, потому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции печенки. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и риском возникновения геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Вспомогательные вещества. Одна таблетка препарата Плавікс® содержит 12 мг лактозы. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушения мальабсорбции глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.

Одна таблетка препарата Плавікс® содержит 13,2 мг масла гидрогенизированного рицины, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.

Особенные предостережения относительно удаления остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы нужно уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления груддю. Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогрелю в период беременности нежелательно назначать препарат беременным(предостерегающее мероприятие).

Опыты на животных не выявили прямого или опосредствованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Неизвестно, или екскретуеться клопидогрель в грудное молоко. Исследования на животных показали, что он екскретуеться в грудное молоко, потому во время лечения препаратом Плавікс® кормления груддю следует прекратить.

Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогрелю на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или с другими механизмами. Клопідогрель не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при керуванниавтотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые и больные пожилого возраста. Таблетка 300 мг предназначена для применения как погрузочная доза пациентам с острым коронарным синдром.

Лечения клопидогрелем больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) начинают с одноразовой погрузочной дозы 300 мг, а потом продолжают применять Плавікс® в другом дозировании 75 мг один раз на сутки(ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг на сутки). Поскольку применение высших доз ацетилсалициловой кислоты повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная длительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяцы лечения.

Больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель назначают по 75 мг один раз на сутки, начиная с одноразовой погрузочной дозы 300 мг в комбинации из АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечения больных возрастом свыше 75 лет начинают без погрузочной дозы клопидогрелю. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере четыре недели. Польза от применения комбинации клопидогрелю из АСК в течение периода свыше четыре недели при этом заболевании не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией передсердь клопидогрель применяют в одноразовой суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК(в дозе 75 - 100 мг на сутки) (см. раздел "Фармакологические свойства").

В случае пропуска дозы :

− если из момента, когда нужно было принимать дежурную дозу миновало менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в привычное время;

− если миновало больше чем 12 часы, пациент должен принимать следующую дежурную дозу в привычное время и не удваивать дозу с целью компенсирования пропущенной дозы.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Деть. Клопідогрель не следует применять детям(в возрасте до 18 лет), поскольку исследования эффективности препарата не проводились(смотрите раздел "Фармакодинамика").

Передозировка

При передозировке клопидогрелю возможное удлинение времени кровотечения с дальнейшими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот фармакологической активности клопидогрелю неизвестен. При необходимости немедленного корегування продленного времени кровотечения действую клопидогрелю можно прекратить путем переливания тромбоцитарной массы.

Побочные реакции

Короткое описание профиля безопасности.

Безопасность применения клопидогрелю исследована в больше, чем 44 000 пациенты, которые участвовали в клинических исследованиях(из них в больше, чем 12 000 лица курс лечения длился 1 год и дольше). Клинически значимые косвенные действия, которые наблюдались в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE - A, описанные ниже. В ходе исследования CAPRIE действие клопидогрелю в дозе 75 мг на сутки в целом была сравнимой с действием АСК в дозе 325 мг на сутки независимо от возраста, пола или расы больных.

Кроме данных клинических исследований, учитывались данные о побочных реакциях во время применения препарата в клинической практике.

Кровотечение было самой распространенной побочной реакцией, которая наблюдалась как во время клинических исследований, так и в постмаркетинговый период, в течение которых она чаще всего возникала в первый месяц лечения.

В ходе исследования CAPRIE у пациентов, которые применяли клопидогрель или АСК, общая частота кровотечения представляла 9,3 %. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогрелю и АСК.

В ходе исследования CURE не наблюдалось увеличения частоты возникновения больших кровотечений при применении комбинации клопидогрель+АСК на протяжении 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, которые прекратили лечение больше чем за 5 дни до хирургического вмешательства. У пациентов, которые продолжали лечение на протяжении 5 дней до операции аортокоронарного шунтирования, частота возникновения этого явления представляла 9,6 % в группе клопидогрель+АСК и 6,3 % в группе плацебо+АСК.

В ходе исследования CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, которая принимала клопидогрель+АСК, сравнительно с группой, которая получала плацебо+АСК. Частота возникновения большого кровотечения была подобной в обеих группах. Эта величина была стойкой в подгруппах пациентов, которые отличались по исходным параметрам и типу фибринолитика или гепаринотерапии.

В ходе исследования COMMIT общая частота возникновения тяжелых нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и подобной.

В ходе исследования ACTIVE- А частота возникновения больших кровотечений была выше в группе, которая получала клопидогрель+АСК, сравнительно с такой в группе, которая получала плацебо+АСК(6,7 % против 4,3 %). В обеих группах значительные кровотечения были преимущественно екстракраниального происхождение(5,3 % в группе клопидогрель+АСК, 3,5 % в группе плацебо+АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения(3,5% против 1,8%). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрель+АСК сравнительно с группой плацебо+АСК(1,4 % против 0,8 % соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений(1,1 % в группе клопидогрель+АСК и 0,7 % в группе плацебо+АСК), а также геморрагического инсульта(0,8 % и 0,6 % соответственно).

Список побочных реакций в виде таблицы.

Побочные эффекты, которые наблюдались во время клинических исследований или при применении средства в клинической практике, приведены в таблице ниже. Побочные реакции распределены по системе органов, частота их возникновения определена таким образом: часто( от > 1/100 к <1/10), нечасто(от > 1/1000 к <1/100), редко(от > 1/10000 к <1/1000), очень редко(< 1/10000), частота неизвестна. Для каждого класса системы органов побочные эффекты представлены в порядке снижения их тяжести.

* Информация касательно клопидогрелю с частотой "частота неизвестна".

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами являются важной процедурой. Это дает возможность осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения этого лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в оригинальной упаковке.

Упаковка

№ 10(10х1) : по 10 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

САНОФІ ВІНТРОП ІНДАСТРІА.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

1, ру где ля Вірж АМБАРЕ ЕТ ЛАГРАВ 33565 - КАРБОН БЛАН Седекс, Франция.