Топилентал

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Топілентал

(Topilental)

Состав

действующее вещество: topiramate;

1 таблетка содержит топирамату 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: маннит(Е421); крахмал прежелатинизований; целлюлоза микрокристаллическая; натрию кроскармелоза; кремнию диоксид коллоидный безводен; магнию стеарат; смесь для покрытия Opadry II Yellow 85G32312(для дозирования 50 мг) или Opadry II Yellow 85G32313(для дозирования 100 мг).

Смесь для покрытия Opadry II Yellow 85G32312: спирт поливиниловий; тальк; титану диоксид(Е 171); макрогол 3350; лецитин(Е 322); железа оксид желт(Е 172).

Смесь для покрытия Opadry II Yellow 85G32313: спирт поливиниловий; тальк; титану диоксид(Е 171); макрогол 3350; лецитин(Е 322); железа оксид желт(Е 172).

Врачебная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Топілентал, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 50 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, свитло-жовтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с тиснением V3;

Топілентал, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 100 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с тиснением V4.

Фармакотерапевтична группа. Средства, действующие на нервную систему. Противоэпилептические средства. Другие противоэпилептические средства. Топірамат. Код АТХ N03A X11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Топілентал - препарат, который принадлежит к классу сульфаматозамищених моносахаридов. Точный механизм противосудорожного действия топирамату и его профилактического действия против мигрени неизвестен. Проведены электрофизиологичные и биохимические исследования из культивирования нейронов в присутствии топирамату выявили три особенности, которые предопределяют противоэпилептическое действие топирамату.

Топірамат блокирует генерацию потенциалов действия нейронами, которые находятся в состоянии постоянной деполяризации. Это блокирование зависит от времени, которое свидетельствует о блокаде натриевых каналов. Топірамат повышает активность гамма-аминомасляной кислоты(ГАМК) для некоторых рецепторов ГАМК, например ГАМКА-рецепторів, способствует усилению потоку ионов хлорида, направленному внутрь нейронов. Таким образом, топирамат потенцирует активность этого нейромедиатора, который делает пригничувальну действую.

Этот эффект не был заблокирован флумазенилом, антагонистом бензодиазепинив, топирамат также не увеличивает длительность открытия канала, который отличает его от барбитуратов, которые модулируют ГАМКА-рецептори.

Поскольку профиль противоэпилептического действия топирамату существенно отличается от профиля бензодиазепинив, он может модулировать активность ГАМКА-рецепторів, нечувствительных к бензодиазепинив. Топірамат препятствует активации каинатом чувственности подтипа каинат/АМПК(α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионова кислота) -глутаминатного рецептора, не влияет на активность N- метил D- аспартата(NMDA) относительно подтипа NMDA- рецепторов. Эти эффекты топирамату являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 мкмоль до 200 мкмоль с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль.

Топірамат также подавляет активность некоторых изоферментов карбоангидразы. За выраженностью этот фармакологический эффект топирамату значительно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору карбоангидразы, потому эта активность топирамату не считается основным компонентом его противоэпилептического действия.

В ходе исследований на животных топирамат делает противосудорожное действие при проведении теста максимального электрошока у крыс и мышей и является эффективным на моделях эпилепсии у крыс, которые включают тонические судороги и судороги по типу абсанса в спонтанно эпилептических крыс, а также тонические и клонические судороги, вызванные у крыс раздражением миндалины или глобальной ишемией. Топірамат лишь слабо эффективный в блокировании клонических судорог, вызванных антагонистом ГАМКА-рецептора пентилентетразолом.

Исследование, проведении на мышах, которые получали сопутствующую терапию топираматом и карбамазепином или фенобарбиталом, показали синергичное противосудорожное действие, тогда как комбинация из фенитоином показала адитивну противосудорожное действие. В хорошо контролируемых дополнительных клинических испытаниях не было продемонстрировано никакой корреляции между концентрацией топирамату в плазме крови непосредственно перед приемом его дежурной дозы и его клинической эффективностью. Доказательств переносимости препарата человеком не было продемонстрировано.

Судороги по типу абсанса

Результаты двух исследований(CAPSS - 326 и TOPMAT - ABS - 001) эффективности применения в случае судорог по типу абсанса показали, что лечение топираматом не уменьшает частоту возникновения таких судорог.

Фармакокинетика.

Профиль фармакокинетики топирамату сравнительно с другими противоэпилептическими средствами показывает длинный период полувыведения из плазмы, линейную фармакокинетику, преимущественно почечный клиренс, отсутствие значительного связывания с белками, а также отсутствие клинически значимых активных метаболитив.

Топірамат не является мощным индуктором ферментов, которые метаболизують препараты, его можно принимать независимо от приема еды, регулярный мониторинг концентрации топирамату в плазме не нужен. В рамках клинических исследований не было установлено четкой связи между концентрациями в плазме и эффективностью или побочными эффектами.

Абсорбция

Топірамат всасывается быстро и эффективно. После перорального приема 100 мг топирамату здоровыми добровольцами средняя пиковая концентрация в плазме(Cmax) представляла 1,5 мкг/мл и достигалась за 2-3 часы(Tmax).

Основываясь на выведении радиоактивности из мочи, средняя степень поглощения 100 мг пероральной дозы 14C-топирамату представляла по меньшей мере 81 %. Клинически значимого влияния приема еды на биодоступность топирамату не выявлено.

Распределение

В целом с белками плазмы связывается 13-17 % топирамату. Наблюдался небольшой участок связывания топирамату на поверхности эритроцитов, которая напитывается при превышении концентрации в плазме 4 мкг/мл. Объем распределения изменялся обратно пропорциональный дозе. После одноразового приема препарата в диапазоне доз от 100 до 1 200 мг средний объем распределения представляет 0,55-0,8 л/кг. Было выявлено влияние пола на объем распределения, у женщин он представляет приблизительно 50 % значения, которые наблюдались у мужчин. Это связывают с высшим содержанием жировой ткани в организме женщин, что не имеет никакого клинического значения.

Биотрансформация

После перорального применения метаболизуеться около 20 % принятой дозы, что было установлено при участии здоровых добровольцев. Метаболизм топирамату повышался до 50 % у пациентов, которые получают сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуктируют ферменты, которые отвечают за метаболизм лекарственных средств. Из плазмы крови, мочи и кала были выделены и идентифицированы шесть метаболитив топирамату, образованные в результате его гидроксилирования, гидролизу и глюкуронидации. Каждый метаболит представляет менее 3 % от общей радиоактивности, которая выделилась после введения 14C-топирамату. При анализе двух метаболитив, что максимально сохранили структуру топирамату, не было выявлено фармакологической противосудорожной активности.

Выведение

Из организма человека топирамат и его метаболити выводятся главным образом почками(не менее 81 % принятой дозы). Приблизительно 66 % 14C-топирамату выводится в неизмененном виде в течение 4 суток. Средняя величина почечного клиренса топирамату, который приходил в дозе 50-100 мг 2 разы на сутки, представляет 18 и 17 мл/хв соответственно. Существуют доказательства почечной канальцевой реабсорбции топирамату. Это подтвердилось в ходе исследований на крысах, в рамках каких топирамат вводили совместимо с пробенецидом и наблюдалось значительное увеличение почечного клиренса топирамату. После перорального введения плазменный клиренс препарата представляет 20-30 мл/мин.

Топірамат проявляет низкую вариабельнисть концентрации в плазме среди пациентов, следовательно, имеет предсказуемую фармакокинетику. Фармакокинетика топирамату имеет линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а кривая изменения концентрации препарата в плазме растет дозозависимым образом в диапазоне пероральных доз от 100 до 400 мг у здоровых добровольцев. У пациентов с нормальной функцией почек стала концентрация в плазме достигается в течение от 4 до 8 дней. Величина средней Cmax после многократного перорального приложения 100 мг препарата дважды на день представляет 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг дважды на день средний период полувыведения топирамату из плазмы представлял приблизительно 21 час.

Одновременное многократное введение топирамату в дозе от 100 до 400 мг дважды на день из фенитоином или карбамазепином показало пропорциональное дозе увеличение концентрации топирамату в плазме.

У пациентов с умеренно выраженным и тяжелым нарушением функции почек плазменный и почечный клиренс топирамату снижается(CLCR 70 мл/хв). В итоге у пациентов с ослабленной функцией почек наблюдаются высшие уровни постоянной концентрации топирамату в плазме сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек. Кроме того, пациентам с известной почечной недостаточностью может быть нужно больше времени, чтобы достичь стойкой концентрации при введении каждой дозы. Пациентам с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности рекомендуется принимать половину обычной начальной и пидтримуючеи дозы.

Топірамат эффективно выводится из плазмы путем гемодиализа. Длительный период гемодиализа может привести к падению концентрации топирамату ниже уровней, которые необходимы для поддержки противосудорожного эффекта. Может быть нужным введение дополнительных доз топирамату, во избежание быстрого снижения его концентрации в плазме во время гемодиализа. Во время фактической корректировки дозы нужно учитывать: длительность периода диализа; скорость клиренса системы диализа, которая используется; эффективный почечный клиренс топирамату у пациента, который проходит диализ.

Плазменный клиренс топирамату снизился в среднем на 26 % у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности. Таким образом, топирамат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печенки.

У пациентов пожилого возраста без заболевания почек плазменный клиренс топирамату не изменяется.

Применение детям(фармакокинетика, деть в возрасте до 12 лет)

Фармакокінетичні свойства топирамату у детей, как и у взрослых, которые выявлены при изучении дополнительной терапии, имеют линейный характер с дозонезалежним клиренсом и постоянным уровнем концентрации в плазме, которая повышается пропорционально дозе. Однако дети имеют высший уровень клиренса и более короткий период полувыведения. Таким образом, уровень концентрации топирамату в плазме для одинаковых доз в 1 мг/кг может быть ниже у детей сравнительно с таким у взрослых. Как и во взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, которые индуктируются печеночными ферментами, уменьшают постоянный уровень концентрации препарата в плазме.

Клинические характеристики

Показание

Как монотерапия взрослых и детей в возрасте от 6 лет с парциальными судорожными нападениями с наличием или при отсутствии вторичного генерализования, первично генерализуемых тоніко-клонічних нападений.

Как дополнительная терапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет с парциальными судорожными нападениями с наличием или при отсутствии вторичного генерализования, первично генерализуемых тоніко-клонічних нападений, а также для лечения при нападениях, которые ассоциируют с синдромом Леннокса-Гасто.

Для профилактики мигрени у взрослых после тщательной оценки возможных альтернативных вариантов лечения. Топірамат не предназначен для лечения острых состояний.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ. Не применяют для профилактики мигрень беременным и женщинам репродуктивного возраста, если не используются эффективные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние Топіленталу на другие противоэпилептические препараты.

Сочетание лечения Топіленталом с другими противоэпилептическими препаратами(фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном) не влияет на их постоянные концентрации в плазме, за исключением отдельных больных, в которых применение Топіленталу из фенитоином может повлечь повышение концентрации фенитоину в плазме. Это может быть связано с притеснением специфической полиморфной изоформи фермента(CYP2C). Таким образом, у каждого больного, который принимает фенитоин и в которого развиваются клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоину в плазме.

Фармакокінетичні исследования взаимодействия при участии пациентов с эпилепсией показали, что добавление топирамату к ламотриджину не мало никакого влияния на равновесную концентрацию ламотриджину в плазме при приеме топирамату в дозах от 100 до 400 мг/сутки. Кроме того, не было выявлено изменений равновесной концентрации топирамату в плазме во время применения или потом отмены лечения ламотриджином(средняя доза 327 мг/сутки).

Топірамат ингибуе фермент CYP 2C19 и может препятствовать метаболизму других веществ при участии этого фермента(например диазепаму, имипрамину, моклобемиду, прогуанилу, омепразолу).

Влияние других противоэпилептических препаратов на Топілентал

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрацию топирамату в плазме. Добавление или отмена фенитоину или карбамазепину при лечении Топіленталом может нуждаться изменения доз последнего. Дозу следует подбирать постепенно к достижению необходимому ерапевтичного эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации Топіленталу в плазме и, соответственно, не нуждается корректировки доз Топіленталу. Результаты отмеченных взаимодействий нижеприведены.

Таблица 1

Другие врачебные взаимодействия

Дигоксин

В ходе исследований с применением одноразовой дозы кривая(AUC, площадь под кривой) изменения концентрации дигоксина в плазме при одновременном приеме Топіленталу уменьшалась на 12 %. Терапевтическая значимость этого наблюдения не выяснена. При назначении или отмене Топіленталу пациентам, которые принимают дигоксин, особенное внимание необходимо уделять рутинному мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке.

Средства, которые подавляют ЦНС

В пределах клинических исследований последствия совместимого введения Топіленталу с алкоголем или другими веществами, которые подавляют функции ЦНС, не изучались. Рекомендуется не принимать Топілентал вместе с алкоголем или другими препаратами, которые вызывают подавление функции ЦНС.

Зверобой(Hypericum perforatum)

Риск снижения концентрации в плазме, которая приводит к потере эффективности препарата, можно было наблюдать во время совместимого применении топирамату и зверобою. Клинических исследований этого потенциального взаимодействия нет.

Пероральные контрацептивы

Во время исследований врачебного взаимодействия с пероральными контрацептивами, в ходе которых применяли комбинированный препарат, который содержит норэтиндрон 1 мг и етинилестрадиол 35 мг, прием Топіленталу в дозах 50-200 мг на сутки при отсутствии применения других лекарственных средств не ассоциировался со статистически значимыми изменениями средней экспозиции(AUC) каждого из компонентов перорального контрацептива. В ходе другого исследования существенное дозозависимое снижение эффективности етинилестрадиолу наблюдалось при дозировании топирамату 200, 400 и 800 мг на сутки(18%, 21% и 30% соответственно), когда он применялся как дополнительная терапия пациентам с эпилепсией, которые принимали вальпроеву кислоту. В обоих исследованиях Топілентал(50-200 мг на сутки, что применялся здоровыми добровольцами, и 200-800 мг на сутки - больными эпилепсией) существенно не влиял на экспозицию норэтиндрона. Хотя наблюдалось дозозависимое снижение эффективности етинилестрадиолу в дозах 200-800 мг на сутки(у больных эпилепсией), не выявлено существенного дозозависимого изменения эффективности етинилестрадиолу в дозах 50-200 мг на сутки(у здоровых добровольцев). Клиническая значимость приведенных изменений неизвестна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений следует учитывать пациенткам, которые принимают пероральные контрацептивы вместе с Топіленталом. Пациенткам, которые принимали пероральные контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.

Препараты лития

У здоровых добровольцев наблюдалось снижение(до 18 % для AUC) системной экспозиции лития во время приема топирамату в дозе 200 мг на сутки. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизмененной при лечении топираматом в дозах 200 мг на сутки, тогда как при применении топирамату в дозах 600 мг на сутки наблюдалось увеличение системной экспозиции лития(к 26% для AUC). Принимая во внимание это, рекомендуется проводить мониторинг уровня лития при одновременном приложении из топираматом.

Рисперидон

Исследования взаимодействия, которые проводились при участии здоровых добровольцев и пациентов с биполярными расстройствами с использованием одной и многих доз препарата, показали похожие результаты. При одновременном приложении вместе с топираматом в растущих дозированиях, которые представляют 100, 250 и 400 мг на сутки, наблюдалось снижение системной экспозиции рисперидону, назначенного в дозах 1-6 мг на сутки(16 % и 33 % для дозирований 250 и 400 мг на сутки соответственно). Однако отличия показателей AUC для общих активных метаболитив между лечением только рисперидоном и комбинированным лечением из топираматом не были статистически значимыми. Наблюдались минимальные изменения в фармакокинетике активных метаболитив(рисперидон + 9-гидроксирисперидон), и никаких изменений не наблюдалось относительно 9-гидроксирисперидону. Также не наблюдалось клинически значимых изменений в фармакокинетике активных метаболитив как рисперидону, так и топирамату. После включения топирамату(250-400 мг на сутки) к терапии рисперидоном(1-6 мг на сутки) наблюдалось повышение частоты побочных реакций сравнительно с периодом лечения к включению топирамату(90% и 54% соответственно). Самыми частыми побочными реакциями после включения топирамату к лечению рисперидоном были: сонливость(27% и 12%), парестезии(22% и 0%) и тошнота(18% и 9% соответственно).

Гидрохлортиазид

Врачебное взаимодействие оценивали у здоровых добровольцев при отдельном и одновременном применении гидрохлортиазиду(25 мг каждые 24 часы) и топирамату(96 мг каждые 12 часы). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамату и гидрохлортиазиду увеличивается максимальная концентрация(Cmax) топирамату на 27 % и AUC топирамату - на 29 %. Клиническая значимость этих исследований неизвестна. Назначение гидрохлортиазиду пациентам, которые принимают топирамат, может нуждаться корректировки дозы топирамату. Фармакокінетичні параметры гидрохлортиазиду не испытывали существенных изменений при сопутствующей терапии топираматом. Клинические лабораторные исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамату или гидрохлортиазиду, которое было существеннее при применении комбинации топирамату и гидрохлортиазиду.

Метформин

В ходе клинического исследования врачебного взаимодействия, которое проводилось при участии здоровых добровольцев, оценивались фармакокинетични параметры метформину и топирамату в плазме при отдельном введении метформину, а также при совместимом введении метформину и топирамату. Результаты этого исследования показали, что среднее значение Cmax метформину и среднее значение AUC0 - 12 год увеличились на 18 % и 25 % соответственно, тогда как среднее значение CL/F уменьшилось на 20 % при совместимом приеме метформину из топираматом. Топірамат не повлиял на значение Tmax для метформину. Клиническая значимость действия метформину на фармакокинетику топирамату неизвестна. Вероятно, что при пероральном приеме топирамату его клиренс из плазмы крови снижается при применении вместе с метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. Клиническая значимость действия метформину на фармакокинетику топирамату не известна.

В случае назначения или отмены Топіленталу пациентам, которым назначенно метформин, необходимо уделять значительное внимание тщательному мониторингу для адекватного контроля диабетического статуса.

Піоглітазон

В ходе клинического исследования врачебного взаимодействия, которое проводилось при участии здоровых добровольцев, при отдельном и одновременном применении топирамату и пиоглитазону оценивались фармакокинетични параметры. Наблюдалось снижение параметру AUCτ на 15 % без изменения параметру Cmax, ss. Эти результаты не были статистически значимыми. Кроме того, было зарегистрировано снижение параметров Cmax, ss и AUCτ,ss на 13 % и 16 % соответственно активного гидроксиметаболиту, а также снижение параметров Cmax, ss и AUCτ,ss активного кетометаболиту. Клиническая значимость этих результатов исследований неизвестна. При одновременном назначении пациентам Топіленталу и пиоглитазону необходимо уделять особенное внимание тщательному исследованию диабетического статуса этих пациентов.

Глибурид

В ходе клинического исследования врачебного взаимодействия, которое проводилось при участии пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, оценивались фармакокинетични параметры глибуриду(5 мг/сутки) при отдельном и одновременном применении топирамату(150 мг/сутки). Во время введения топирамату наблюдалось снижение параметра AUC24 глибуриду на 25 %. Системное влияние активных метаболитив 4-транс-гидрокси-глибуриду(M1) и 3-цис-гидрокси- глибуриду(M2) был также снижен на 13 % и 15 % соответственно. На фармакокинетични параметры топирамату не влияла сопутствующая терапия глибуридом.

При одновременном назначении пациентам топирамату и глибуриду необходимо уделять особенное внимание тщательному мониторингу для адекватного контроля диабетического статуса.

Другие формы взаимодействия

Препараты, которые вызывают возникновение нефролитиаза

Топілентал при одновременном приложении с другими препаратами, которые вызывают возникновение нефролитиаза, может повышать риск возникновения нефролитиаза. Во время лечения Топіленталом следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологичные изменения, которые приводят к риску образования камней в почках.

Вальпроєва кислота

Одновременное применение топирамату вместе с вальпроевой кислотой вызывало гиперамониемию с энцефалопатией или без нее у пациентов, которые хорошо переносили терапию отмеченным препаратом. В большинстве случаев симптомы исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Отмеченное косвенное действие не связано с фармакокинетичной взаимодействием. Связь развития гиперамониемии с монотерапией топираматом или с одновременным применением других противоэпилептических препаратов не установлена.

Дополнительные исследования врачебного взаимодействия

Для оценки потенциально возможных вариантов врачебного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными средствами были проведены дополнительные клинические исследования. Изменения в параметрах Cmax или AUC нижеприведены.

Таблица 2

Особенности применения

Если из медицинских показаний нужна срочная отмена топирамату, рекомендуется проводить соответствующий мониторинг.

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов при приеме топирамату может увеличиться частота судорожных нападений или могут возникнуть новые виды судорожных нападений. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентрации в плазме одновременно применяемых противоэпилептических препаратов, прогресса заболевания или парадоксальным эффектом.

Во время терапии топираматом очень важно употреблять адекватный объем жидкости. Гидратация может снизить риск развития нефролитиаза. Правильная гидратация к и во время выполнения физических упражнений или влияния высоких температур может уменьшить риск побочных реакций, связанных с повышенными температурами.

Олігогідроз

Сообщалось об олигогидроз(снижение потовыделения) в связи с применением топирамату. Снижение потовыделения и повышение температуры тела возможно, особенно у маленьких детей, под воздействием высокой температуры окружающей среды.

Расстройства настроения/депрессия

Во время лечения топираматом наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.

Суицид/суицидальни мысли

Суїцидальні мысли и поведение были зарегистрированы у пациентов, которые получали противоэпилептические препараты за несколькими показаниями. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал небольшой повышенный риск возникновения суицидальних мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, а имеющиеся данные не исключают возможность повышенного риска при применении топирамату. Поэтому следует контролировать состояние пациентов на наличие признаков суицидальних мыслей и поведения и рассматривать возможность применения соответствующего лечения. Пациентам(но лицам, которые присматривают за ними) следует рекомендовать обратиться к врачу при возникновении признаков суицидальних мыслей или поведения.

Нефролитиаз

У некоторых больных, особенно в тех, кто имеет склонность к развитию нефролитиаза, может повыситься риск образования камней в почках и возникновения связанных с этим симптомов, таких как почечная колика.

Факторами риска развития нефролитиаза является склонность к образованию камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не может в достаточной степени предусматривать образования камней пидчас лечения топираматом. Кроме того, риск может быть повышен у больных, которые принимают сопутствующие препараты, которые содействуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции печенки

Пациентам с повреждениями печенки топирамат следует назначать с осторожностью, поскольку клиренс топирамату может уменьшиться.

Острая миопия и вторичная закритокутова глаукома

При применении топирамату было зарегистрированное проявление острой миопии, ассоциируемой со вторичной закритокутовой глаукомой. Симптомы включают острое нападение снижения остроты зрения та/або глазную боль. Офтальмологические проявления могут включать миопию, уменьшение глубины передней камеры, гиперемию глаз(покраснение) и повышенное внутриглазное давление. Также возможный мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарним потовыделением, которое вызывает сдвиг хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закритокутовой глаукомы. Как правило, симптомы возникали после 1-го месяца первичной терапии топираматом. В отличие от первичной видкритокутовой глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов до 40 лет, вторичная закритокутова глаукома, связанная с применением топирамату, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение включает как самое быстрое прекращение применения топирамату по рекомендации врача и принятия соответствующих мер, направленных на снижение внутриглазного давления. Эти мероприятия обычно приводят к снижению внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям или даже к потере зрения.

Врач должен принять решение относительно применения топирамату пациентом с заболеванием органов зрения в анамнезе.

Метаболический ацидоз

При применении топирамату может возникать гиперхлоремичний, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз(например снижение концентрации бикарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием ингибування топираматом печеночной карбоангидразы. В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале лечения препаратом, хотя данный эффект может оказываться в любой период лечения топираматом. Снижение концентрации, как правило, небольшое или умеренное(среднее значение представляет 4 ммоль/л при применении взрослыми пациентами в дозе 100 мг/день и близко 6 мг/день/кг массы тела при применении в педиатрической практике). В некоторых случаях отмечалось снижение концентрации ниже 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или мероприятия лечения, которые приводят к развитию ацидоза(например заболевание почек, тяжелые респираторные расстройства, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенна диета, прием некоторых лекарственных средств), могут быть дополнительными факторами, которые усиливают эффект снижения уровня бикарбонатов топираматом.

Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования камней в почках и может потенциально привести к остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. Влияние топирамату на осложнения, связанные с заболеванием костей, систематически не изучалось в педиатрической практике или среди взрослого населения.

В связи с вышеприведенным, при лечении топираматом рекомендуется осуществлять необходимые исследования, в том числе определение концентрации бикарбонатов в сыворотке. В случае наличия симптомов(таких как дыхание Куссмауля, одышка, анорексия, тошнота, блюет, чрезмерная усталость, тахикардия или аритмия), которые свидетельствуют о метаболическом ацидозе, рекомендуется измерение уровня бикарбонатов сыворотки. При возникновении метаболического ацидоза и его персистуванни рекомендуется снизить дозу или прекратить применение топирамату(путем постепенного уменьшения дозы).

Топірамат следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска возникновения метаболического ацидоза.

Пищевые добавки

У некоторых пациентов во время лечения топираматом возможное уменьшение массы тела. Рекомендуется проводить контроль массы тела пациентов во время лечения топираматом. Если у пациента уменьшается масса тела во время лечения топираматом, может быть рекомендованная пидтримуюча диета или усиленное питание.

Расстройства когнитивной функции

Когнитивные нарушения при эпилепсии являются многофакторными и могут быть связаны с основной этиологией, в связи с эпилепсией или с противоэпилептическим лечением. Опубликованы данные о расстройствах когнитивной функции у взрослых при лечении топираматом, которые нуждались уменьшения дозы или прекращения лечения. Однако исследование относительно когнитивных результатов у детей, которые получали топирамат, недостаточные и влияние препарата на когнитивные функции у детей все еще нуждается выяснения.

Лецитин

Топілентал, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 50 мг и 100 мг, содержит лецитин(маслю соевую). Пациенты, которые имеют аллергию на арахис или сою, не должны применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Даны из реестра беременных Великобритании и из реестра беременных Североамериканского реестра противоэпилептических препаратов(NAAED) показывают, что младенцы, матери которых получали монотерапию топираматом в первом триместре беременности, имеют повышенный риск врожденных пороков развития(таких как черепно-лицевые дефекты(врожденное расщепление губы/неба), гипоспадия и аномалии разных систем тела).

Даны из реестра беременных Североамериканского реестра противоэпилептических препаратов относительно монотерапии топираматом показали приблизительно в 3 разы высшую частоту возникновения основных врожденных пороков развития сравнительно с группой, участники которой не принимали противоэпилептические препараты. Кроме того, отмечалась высшая распространенность низкой массы тела при рождении(<2500 г) в результате лечения топираматом, чем в контрольной группе.

Даны из этих реестров и других исследований указывают на то, что сравнительно с монотерапией может существовать повышенный риск тератогенных эффектов, связанных с применением противоэпилептических препаратов в комбинированной терапии.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендовано использовать адекватные методы контрацепции и рассмотреть возможность применения альтернативных противоэпилептических препаратов.

Однако в период беременности топирамат следует применять лишь после информирования женщины об известных рисках неконтролируемой эпилепсии для беременности и в случае, когда потенциальный позитивный эффект препарата превышает потенциальный риск для плода.

Мигрень

Топірамат противопоказанный беременным и женщинам репродуктивного возраста для профилактики мигрени, если они не применяют эффективные методы контрацепции.

Кормление груддю

Исследования на животных показали выделение топирамату в грудное молоко. Ограниченные исследования показали присутствие топирамату в грудном молоке человека. Поскольку большинство лекарственных средств выделяются в грудное молоко, необходимо решить вопрос о целесообразности прекращения кормления груддю или прекращения приема препарата, учитывая степень его важности для женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Топілентал имеет слабое или умеренное влияние на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами. Топілентал действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие подобные симптомы. Он также может вызывать зрительные нарушения та/або помутнения зрения. Отмеченные побочные эффекты могут быть потенциально опасными для пациентов, которые руководят автотранспортом или работают с другими механизмы, в частности, до тех пор пока не будет установлен собственный опыт конкретного пациента относительно применения этого лекарственного средства.

Способ применения и дозы

Таблетки Топілентал не рекомендуют делить на части. Принимают независимо от приема еды.

Дозирование

Общие данные

Для оптимального контроля рекомендуется начать лечение с низкой дозы с дальнейшим титрованием к эффективной дозе. Дозирование и титрование следует проводить в соответствии с клинической реакцией.

Не обязательно контролировать концентрацию топирамату в плазме крови для оптимизации терапии Топіленталом. В редких случаях при добавлении топирамату к фенитоину может быть нужная корректировка дозы фенитоину для достижения оптимального клинического результата. При добавлении или прекращении применения фенитоину и карбамазепину как дополнительной терапии Топіленталом может быть нужная корректировка дозы Топіленталу.

Следует постепенно прекращать лечение противоэпилептическими препаратами, включая топирамат, чтобы минимизировать возможность возникновения судорожных нападений или увеличения их частоты. Во время клинических испытаний, суточные дозы были снижены с недельными интервалами на 50-100 мг у взрослых, которые страдают на эпилепсию, и на 25-50 мг у взрослых, которые получают топирамат в дозах до 100 мг/сутки для профилактики мигрени. В ходе клинических испытаний лечения топираматом постепенно прекращали в течение 2-8 недель.

Монотерапия эпилепсии

Общие данные

Применение монотерапии топираматом следует базировать на наблюдениях за проявлениями судорожных нападений при отмене сопутствующей терапии противоэпилептическими препаратами. Если рассуждения безопасности не требуют срочной отмены сопутствующих противоэпилептических лекарственных средств, рекомендуется последовательное уменьшение их приему приблизительно на одну треть от предыдущей дозы в течение 2 недель.

После прекращения приема лекарственных средств, которые имеют свойства индукторов ферментов, которые отвечают за метаболизм лекарственных средств, уровень топирамату увеличиваются. Уменьшение дозирования Топіленталу может быть нужно при наличии клинических показаний.

Взрослые

Дозирование и титрование следует проводить в соответствии с клинической реакцией. Титрование начинается с приема дозы 25 мг на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 25-50 мг/сутки с недельным или двухнедельным интервалом и принимать ее за два приема. Если пациент плохо переносит такое повышение, дозу можно увеличивать на меньшую величину или делать более длительными интервалы между увеличением дозы.

Рекомендованный уровень начальной целевой дозы топирамату при монотерапии у взрослых представляет от 100 мг до 200 мг на сутки за 2 приемы. Максимальная рекомендованная доза равняется 500 мг на сутки за 2 приемы. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии хорошо переносят монотерапию топираматом в дозе 1 000 мг на сутки. Отмеченные рекомендации относительно дозирования могут быть приемлемыми для всех взрослых пациентов, включая пациентов пожилого возраста при отсутствии у них заболеваний почек.

Применение детям в возрасте от 6 лет

Определение дозы препарата и ее титрования следует проводить в соответствии с результатами клинического приложения. Лечение следует начинать с приема 0,5-1 мг/кг на ночь в течение первой недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 0,5-1 мг/кг/сутки с недельным или двухнедельным интервалом и принимать ее за два приема. Если ребенок плохо переносит такое повышение, дозу можно увеличивать на меньшую величину или делать более длительными интервалы между увеличением дозы.

Рекомендованный уровень начальной целевой дозы топирамату при монотерапии у детей в возрасте от 6 лет представляет 100 мг на сутки в соответствии с клинической реакцией(это представляет приблизительно 2,0 мг/кг/сутки у детей возрастом 6 - 16 годы).

Дополнительная терапия при эпилепсии(парциальные судорожные нападения с наличием или при отсутствии вторичного генерализования, первично генерализуемых тоніко-клонічних нападений, а также для лечения при нападениях, которые ассоциируют с синдромом Леннокса-Гасто.)

Взрослые

Лечение следует начинать с дозы 25-50 мг на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу следует увеличивать на 25-50 мг/сутки с интервалами 1-2 недели и распределять ее на 2 приемы. У некоторых пациентов эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки. Минимальная эффективная доза представляет 200 мг. Обычная пидтримуюча доза представляет 200-400 мг за 2 приемы.

Эти рекомендации относительно дозирования касаются всех взрослых, включая пациентов пожилого возраста при условии отсутствия у них заболеваний почек.

Применение детям в возрасте от 2 лет до 6 лет

Рекомендованная общая дневная доза топирамату для дополнительной терапии представляет в среднем 5-9 мг/кг массы тела на сутки за два приема. Титрование дозы следует начинать с приема 25 мг(или меньше, беря за основу дозирование 1-3 мг/кг массы тела на сутки) на ночь в течение первой недели. В дальнейшем с недельным или двухнедельным интервалом дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг массы тела на сутки(за два приема) до достижения терапевтического эффекта.

Во время клинических исследований изучались дозы до 30 мг/кг массы тела на сутки, которые в целом хорошо переносились.

Мигрень

Взрослые

Рекомендованная суточная доза топирамату для профилактики нападений мигрени представляет 100 мг за два приема. Титрование начинается с приема дозы 25 мг на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу увеличивают на 25 мг на сутки с интервалом в неделю после каждого повышения дозы. Если пациент плохо переносит такое повышение, дозу можно увеличивать на меньшую величину или делать более длительными интервалы между увеличением дозы.

У некоторых пациентов позитивный результат достигается при суточной дозе топирамату 50 мг. Пациенты получали суточные дозы топирамату до 200 мг на сутки. Эта доза может быть эффективной для некоторых пациентов, однако рекомендуется с осторожностью применять ее в связи с увеличением проявлений побочных эффектов

Применение детям

Топілентал не рекомендуется для лечения или профилактики мигрени у детей через недостаточность данных из безопасности и эффективности.

Почечная недостаточность

Топірамат следует с осторожностью применять больным с нарушениями функции почек(СLCR ≤ 60мл/хв), поскольку плазматический и почечный клиренс топирамату снижается. Пациентам с известной почечной недостаточностью может быть нужно больше времени, чтобы достичь стойкого состояния при каждой дозе.

Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности дополнительную дозу Топіленталу, которая равняется приблизительно половине суточной дозы, следует вводить в дни проведения гемодиализа, поскольку топирамат удаляется из плазмы при гемодиализе. Дополнительную дозу нужно принимать в виде разделенных доз в начале и по завершению процедуры гемодиализа. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик оборудования, которое используют для диализа.

Печеночная недостаточность

Топілентал следует с осторожностью применять больным с умеренно выраженным и тяжелым нарушением функции печенки, поскольку клиренс топирамату снижается.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста, которые не имеют заболеваний почек, корректировки дозы не нужно.

Деть

Не применяют детям до 2 лет.

Передозировка

Симптомы: судороги, сонливость, нарушение вещания и зрения, диплопия, нарушение мышления, нарушения координации, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, абдоминальная боль, возбуждение головокружения, или депрессия. В большинстве случаев клинические проявления не были тяжелыми, но были зарегистрированы летальные случаи после передозировки с применением комбинации нескольких лекарственных средств, в том числе из топираматом.

Передозировка топирамату может вызывать тяжелый метаболический ацидоз.

Лечение. При острой передозировке топираматом, если незадолго до этого больной употреблял еду, необходимо сразу промыть желудок или спровоцировать блюет. В исследованиях in vitro было установлено, что активированный уголь адсорбирует топирамат. Следует провести соответствующее пидтримуюче лечение и рекомендовать пациентам адекватное увеличение объема употребляемой жидкости. Эффективным мероприятием выведения топирамату из организма является гемодиализ.

Побочные реакции

Большинство побочных реакций были от легкого к умеренной степени тяжести. Побочные реакции, которые были выявлены в поступи у клинических испытаний и во время постмаркетингового опыта, поданы в таблице за частотой их возникновения в клинических испытаниях с использованием такой классификации:

очень распространены ≥1/10

распространены ≥1/100 к <1/10

нераспространены ≥1/1,000 к <1/100

жидкие ≥1/10000 к <1/1000

частота неизвестная нельзя определить по имеющимся данным.

Самыми частыми нежелательными реакциями были: анорексия, снижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушение вещания, бессонницы, нарушение координации движений, нарушения концентрации внимания, головокружения, дизартрия, дисгевзия, гипестезия, летаргия, нарушение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, помутнение зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность и уменьшение массы тела.

* Побочные реакции, отмеченные в пост-маркетинговом периоде(спонтанные сообщения). Их частота была высчитана, на основе данных клинических исследований.

Применение детям

Нежелательными реакциями, о которых сообщалось чаще(≥ в 2 разы) у детей, чем у взрослых, во время двойных слепых контролируемых исследований были:

- снижение аппетита

- повышение аппетита

- ацидоз гиперхлоремичний

- гипокалиемия

- аномальное поведение

- агрессия

- апатия

- начальная бессонница

- суицидальни мысли

- нарушение внимания

- летаргия

- нарушение циркадного ритма сна

- низкое качество сна

- увеличенное слезотечение

- синусная брадикардия

- чувство ненормальности

- нарушение поступи

Нежелательные реакции, которые были зарегистрированы у детей, но не у взрослых, в ходе двойных слепых контролируемых исследований:

- эозинофилия

- психомоторная гиперактивность

- головокружение

- блюет

- гипертермия

- лихорадка

- неспособность к учебе

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; № 30(3 х 10) в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Заявитель.

БІОСАЙНС ЛТД.

Местонахождение заявителя

2 этаж, ул. Джон Принсес 13, Лондон, W1G 0JR

Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии.

Производитель

Балканфарма - Дупниця АД

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ул. Самоковско Шоссе 3

Дупниця 2600, Болгария.