Топілентал

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

Топілентал

(Topilental)

Склад

діюча речовина: topiramate;

1 таблетка містить топірамату 50 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е421); крохмаль прежелатинізований; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; суміш для покриття Opadry II Yellow 85G32312 (для дозування 50 мг) або Opadry II Yellow 85G32313 (для дозування 100 мг).

Суміш для покриття Opadry II Yellow 85G32312: спирт полівініловий; тальк; титану діоксид (Е 171); макрогол 3350; лецитин (Е 322); заліза оксид жовтий (Е 172).

Суміш для покриття Opadry II Yellow 85G32313: спирт полівініловий; тальк; титану діоксид (Е 171); макрогол 3350; лецитин (Е 322); заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Топілентал, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 50 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-жовтого кольору, круглі, двоопуклі, з тисненням V3;

Топілентал, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 100 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, круглі, двоопуклі, з тисненням V4.

Фармакотерапевтична група. Засоби, діючі на нервову систему. Протиепілептичні засоби. Інші протиепілептичні засоби. Топірамат. Код АТХ N03A X11.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Топілентал - препарат, який належить до класу сульфаматозаміщених моносахаридів. Точний механізм протисудомної дії топірамату та його профілактичної дії проти мігрені невідомий. Проведені електрофізіологічні та біохімічні дослідження з культивування нейронів у присутності топірамату виявили три особливості, які зумовлюють протиепілептичну дію топірамату.

Топірамат блокує генерацію потенціалів дії нейронами, які перебувають у стані постійної деполяризації. Це блокування залежить від часу, що свідчить про блокаду натрієвих каналів. Топірамат підвищує активність гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) для деяких рецепторів ГАМК, наприклад ГАМКА-рецепторів, сприяє посиленню потоку хлорид-іонів, спрямованому всередину нейронів. Таким чином, топірамат потенціює активність цього нейромедіатора, який чинить пригнічувальну дію.

Цей ефект не був заблокований флумазенілом, антагоністом бензодіазепінів, топірамат також не збільшує тривалість відкриття каналу, що відрізняє його від барбітуратів, які модулюють ГАМКА-рецептори.

Оскільки профіль протиепілептичної дії топірамату суттєво різниться від профілю бензодіазепінів, він може модулювати активність ГАМКА-рецепторів, нечутливих до бензодіазепінів. Топірамат перешкоджає активації каїнатом чуттєвості підтипу каїнат/АМПК (α-аміно-3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропіонова кислота)-глутамінатного рецептора, не впливає на активність N-метил-D-аспартату (NMDA) відносно підтипу NMDA-рецепторів. Ці ефекти топірамату є дозозалежними при концентрації препарату в плазмі від 1 мкмоль до 200 мкмоль з мінімальною активністю в межах від 1 до 10 мкмоль.

Топірамат також пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази. За вираженістю цей фармакологічний ефект топірамату значно поступається ацетазоламіду - відомому інгібітору карбоангідрази, тому ця активність топірамату не вважається основним компонентом його протиепілептичної дії.

У ході досліджень на тваринах топірамат чинить протисудомну дію при проведенні тесту максимального електрошоку у щурів і мишей і є ефективним на моделях епілепсії у щурів, які включають тонічні судоми і судоми за типом абсансу у спонтанно епілептичних щурів, а також тонічні і клонічні судоми, викликані у щурів подразненням мигдалини або глобальною ішемією. Топірамат лише слабо ефективний в блокуванні клонічних судом, спричинених антагоністом ГАМКА-рецептора пентілентетразолом.

Дослідження, проведенні на мишах, які отримували супутню терапію топіраматом та карбамазепіном або фенобарбіталом, показали синергічну протисудомну дію, тоді як комбінація з фенітоїном показала адитивну протисудомну дію. У добре контрольованих додаткових клінічних випробуваннях не було продемонстровано ніякої кореляції між концентрацією топірамату в плазмі крові безпосередньо перед прийомом його чергової дози та його клінічною ефективністю. Доказів переносимості препарату людиною не було продемонстровано.

Судоми за типом абсансу

Результати двох досліджень (CAPSS-326 та TOPMAT-ABS-001) ефективності застосування у разі судом за типом абсансу показали, що лікування топіраматом не зменшує частоту виникнення таких судом.

Фармакокінетика.

Профіль фармакокінетики топірамату порівняно з іншими протиепілептичними засобами показує довгий період напіввиведення з плазми, лінійну фармакокінетику, переважно нирковий кліренс, відсутність значного зв'язування з білками, а також відсутність клінічно значущих активних метаболітів.

Топірамат не є потужним індуктором ферментів, що метаболізують препарати, його можна приймати незалежно від прийому їжі, регулярний моніторинг концентрації топірамату в плазмі не потрібен. В рамках клінічних досліджень не було встановлено чіткого зв'язку між концентраціями в плазмі та ефективністю або побічними ефектами.

Абсорбція

Топірамат всмоктується швидко і ефективно. Після перорального прийому 100 мг топірамату здоровими добровольцями середня пікова концентрація в плазмі (Cmax) становила 1,5 мкг/мл і досягалася за 2-3 години (Tmax).

Ґрунтуючись на виведенні радіоактивності із сечі, середній ступінь поглинання 100 мг пероральної дози 14C-топірамату становив щонайменше 81 %. Клінічно значущого впливу прийому їжі на біодоступність топірамату не виявлено.

Розподіл

У цілому з білками плазми зв'язується 13-17 % топірамату. Спостерігалась невелика ділянка зв'язування топірамату на поверхні еритроцитів, яка насичується при перевищенні концентрації у плазмі 4 мкг/мл. Об'єм розподілу змінювався обернено пропорційно дозі. Після одноразового прийому препарату в діапазоні доз від 100 до 1 200 мг середній об'єм розподілу становить 0,55-0,8 л/кг. Було виявлено вплив статі на об'єм розподілу, у жінок він становить приблизно 50 % значень, які спостерігались у чоловіків. Це пов'язують з більш високим вмістом жирової тканини в організмі жінок, що не має ніякого клінічного значення.

Біотрансформація

Після перорального застосування метаболізується близько 20 % прийнятої дози, що було встановлено за участю здорових добровольців. Метаболізм топірамату підвищувався до 50 % у пацієнтів, які отримують супутню терапію протиепілептичними препаратами, що індукують ферменти, які відповідають за метаболізм лікарських засобів. З плазми крові, сечі і калу були виділені та ідентифіковані шість метаболітів топірамату, утворені внаслідок його гідроксилювання, гідролізу і глюкуронідації. Кожен метаболіт становить менше 3 % від загальної радіоактивності, що виділилась після введення 14C-топірамату. При аналізі двох метаболітів, що максимально зберегли структуру топірамату, не було виявлено фармакологічної протисудомної активності.

Виведення

З організму людини топірамат та його метаболіти виводяться головним чином нирками (не менше 81 % прийнятої дози). Приблизно 66 % 14C-топірамату виводиться у незміненому вигляді протягом 4 діб. Середня величина ниркового кліренсу топірамату, який надходив у дозі 50-100 мг 2 рази на добу, становить 18 і 17 мл/хв відповідно. Існують докази ниркової канальцевої реабсорбції топірамату. Це підтвердилося в ході досліджень на щурах, в рамках яких топірамат вводили сумісно з пробенецидом і спостерігалося значне збільшення ниркового кліренсу топірамату. Після перорального введення плазмовий кліренс препарату становить 20-30 мл/хв.

Топірамат проявляє низьку варіабельність концентрації в плазмі серед пацієнтів, отже, має передбачувану фармакокінетику. Фармакокінетика топірамату має лінійний характер, плазмовий кліренс залишається постійним, а крива зміни концентрації препарату в плазмі зростає дозозалежним чином у діапазоні пероральних доз від 100 до 400 мг у здорових добровольців. У пацієнтів з нормальною функцією нирок стала концентрація у плазмі досягається протягом від 4 до 8 днів. Величина середньої Cmax після багаторазового перорального застосування 100 мг препарату двічі на день становить 6,76 мкг/мл. Після багаторазового прийому доз по 50 і 100 мг двічі на день середній період напіввиведення топірамату з плазми становив приблизно 21 годину.

Одночасне багаторазове введення топірамату в дозі від 100 до 400 мг двічі на день з фенітоїном або карбамазепіном показало пропорційне дозі збільшення концентрації топірамату в плазмі.

У пацієнтів з помірно вираженим та тяжким порушенням функції нирок плазмовий та нирковий кліренс топірамату знижується (CLCR 70 мл/хв). У результаті у пацієнтів з ослабленою функцією нирок спостерігаються більш високі рівні сталої концентрації топірамату в плазмі порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Крім того, пацієнтам з відомою нирковою недостатністю може бути потрібно більше часу, щоб досягти стійкої концентрації при введенні кожної дози. Пацієнтам з помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності рекомендується приймати половину звичайної початкової і підтримуючої дози.

Топірамат ефективно виводиться з плазми шляхом гемодіалізу. Тривалий період гемодіалізу може призвести до падіння концентрації топірамату нижче рівнів, які необхідні для підтримки протисудомного ефекту. Може бути потрібним введення додаткових доз топірамату, щоб уникнути швидкого зниження його концентрації в плазмі під час гемодіалізу. Під час фактичного коригування дози потрібно враховувати: тривалість періоду діалізу; швидкість кліренсу системи діалізу, яка використовується; ефективний нирковий кліренс топірамату у пацієнта, який проходить діаліз.

Плазмовий кліренс топірамату знизився в середньому на 26 % у пацієнтів з помірним та тяжким ступенем печінкової недостатності. Таким чином, топірамат слід з обережністю призначати пацієнтам з порушенням функції печінки.

У пацієнтів літнього віку без захворювання нирок плазмовий кліренс топірамату не змінюється.

Застосування дітям (фармакокінетика, діти віком до 12 років)

Фармакокінетичні властивості топірамату у дітей, як і у дорослих, що виявлені при вивченні додаткової терапії, мають лінійний характер з дозонезалежним кліренсом і сталим рівнем концентрації в плазмі, що підвищується пропорційно дозі. Однак діти мають більш високий рівень кліренсу та більш короткий період напіввиведення. Таким чином, рівень концентрації топірамату в плазмі для однакових доз в 1 мг/кг може бути нижчим у дітей порівняно з таким у дорослих. Як і у дорослих, протиепілептичні лікарські засоби, що індукуються печінковими ферментами, зменшують сталий рівень концентрації препарату в плазмі.

Клінічні характеристики

Показання

Як монотерапія дорослих і дітей віком від 6 років з парціальними судомними нападами з наявністю або за відсутності вторинної генералізації, первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів.

Як додаткова терапія для лікування дорослих та дітей віком від 2 років з парціальними судомними нападами з наявністю або за відсутності вторинної генералізації, первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів, а також для лікування при нападах, що асоційовані із синдромом Леннокса-Гасто.

Для профілактики мігрені у дорослих після ретельної оцінки можливих альтернативних варіантів лікування. Топірамат не призначений для лікування гострих станів.

Протипоказання

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин. Не застосовують для профілактики мігрені вагітним та жінкам репродуктивного віку, якщо не використовуються ефективні методи контрацепції.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив Топіленталу на інші протиепілептичні препарати.

Поєднання лікування Топіленталом з іншими протиепілептичними препаратами (фенітоїном, карбамазепіном, вальпроєвою кислотою, фенобарбіталом, примідоном) не впливає на їх сталі концентрації у плазмі, за винятком окремих хворих, у яких застосування Топіленталу з фенітоїном може спричинити підвищення концентрації фенітоїну в плазмі. Це може бути пов'язано із пригніченням специфічної поліморфної ізоформи ферменту (CYP2C). Таким чином, у кожного хворого, який приймає фенітоїн і в якого розвиваються клінічні ознаки або симптоми інтоксикації, необхідно контролювати рівень фенітоїну у плазмі.

Фармакокінетичні дослідження взаємодії за участю пацієнтів з епілепсією показали, що додавання топірамату до ламотриджину не мало ніякого впливу на рівноважну концентрацію ламотриджину в плазмі при прийомі топірамату в дозах від 100 до 400 мг/добу. Крім того, не було виявлено змін рівноважної концентрації топірамату в плазмі під час застосування або після відміни лікування ламотриджином (середня доза 327 мг/добу).

Топірамат інгібує фермент CYP 2C19 і може перешкоджати метаболізму інших речовин за участю цього ферменту (наприклад діазепаму, іміпраміну, моклобеміду, прогуанілу, омепразолу).

Вплив інших протиепілептичних препаратів на Топілентал

Фенітоїн і карбамазепін знижують концентрацію топірамату в плазмі. Додавання або відміна фенітоїну або карбамазепіну при лікуванні Топіленталом може потребувати зміни доз останнього. Дозу слід підбирати поступово до досягнення необхідного ерапевтичного ефекту. Додавання або відміна вальпроєвої кислоти не спричиняє терапевтично значущих змін концентрації Топіленталу у плазмі і, відповідно, не потребує коригування доз Топіленталу. Результати зазначених взаємодій наведені нижче.

Таблиця 1

Інші лікарські взаємодії

Дигоксин

У ході досліджень із застосуванням одноразової дози крива (AUC, площа під кривою) зміни концентрації дигоксину в плазмі при одночасному прийомі Топіленталу зменшувалась на 12 %. Терапевтична значущість цього спостереження не з'ясована. При призначенні або відміні Топіленталу пацієнтам, які приймають дигоксин, особливу увагу необхідно приділяти рутинному моніторінгу концентрації дигоксину у сироватці.

Засоби, що пригнічують ЦНС

У межах клінічних досліджень наслідки сумісного введення Топіленталу з алкоголем або іншими речовинами, що пригнічують функції ЦНС, не вивчались. Рекомендується не приймати Топілентал разом із алкоголем або іншими препаратами, що спричиняють пригнічення функції ЦНС.

Звіробій (Hypericum perforatum)

Ризик зниження концентрації в плазмі, що призводить до втрати ефективності препарату, можна було спостерігати під час сумісного застосуванні топірамату і звіробою. Клінічних досліджень цієї потенційної взаємодії немає.

Пероральні контрацептиви

Під час досліджень лікарської взаємодії з пероральними контрацептивами, в ході яких застосовували комбінований препарат, що містить норетиндрон 1 мг та етинілестрадіол 35 мг, прийом Топіленталу у дозах 50-200 мг на добу за відсутності застосування інших лікарських засобів не асоціювався зі статистично значущими змінами середньої експозиції (AUC) кожного з компонентів перорального контрацептиву. У ході іншого дослідження суттєве дозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу спостерігалося при дозуванні топірамату 200, 400 та 800 мг на добу (18%, 21% та 30% відповідно), коли він застосовувався як додаткова терапія пацієнтам з епілепсією, які приймали вальпроєву кислоту. В обох дослідженнях Топілентал (50-200 мг на добу, що застосовувався здоровими добровольцями, та 200-800 мг на добу - хворими на епілепсію) суттєво не впливав на експозицію норетиндрону. Хоча спостерігалося дозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу у дозах 200-800 мг на добу (у хворих на епілепсію), не виявлено суттєвої дозозалежної зміни ефективності етинілестрадіолу у дозах 50-200 мг на добу (у здорових добровольців). Клінічна значущість наведених змін невідома. Ризик зниження ефективності контрацептивів і посилення проривних кровотеч слід враховувати пацієнткам, які приймають пероральні контрацептиви разом із Топіленталом. Пацієнткам, які приймали пероральні контрацептиви, необхідно повідомляти про будь-які зміни у строках та характері менструацій. Навіть при відсутності проривних кровотеч ефективність контрацептивів може бути знижена.

Препарати літію

У здорових добровольців спостерігалося зниження (до 18 % для AUC) системної експозиції літію під час прийому топірамату в дозі 200 мг на добу. У пацієнтів із біполярними розладами фармакокінетика літію залишалась незміненою при лікуванні топіраматом у дозах 200 мг на добу, тоді як при застосуванні топірамату в дозах 600 мг на добу спостерігалося збільшення системної експозиції літію (до 26% для AUC). Зважаючи на це, рекомендується проводити моніторинг рівня літію при одночасному застосуванні з топіраматом.

Рисперидон

Дослідження взаємодії, що проводилися за участю здорових добровольців і пацієнтів з біполярними розладами з використанням однієї та багатьох доз препарату, показали схожі результати. При одночасному застосуванні разом із топіраматом в зростаючих дозуваннях, що становлять 100, 250 та 400 мг на добу, спостерігалося зниження системної експозиції рисперидону, призначеного в дозах 1-6 мг на добу (16 % та 33 % для дозувань 250 і 400 мг на добу відповідно). Однак відмінності показників AUC для загальних активних метаболітів між лікуванням тільки рисперидоном та комбінованим лікуванням з топіраматом не були статистично значущими. Спостерігались мінімальні зміни у фармакокінетиці активних метаболітів (рисперидон + 9-гідроксирисперидон), і жодних змін не спостерігалося щодо 9-гідроксирисперидону. Також не спостерігалось клінічно значущих змін у фармакокінетиці активних метаболітів як рисперидону, так і топірамату. Після включення топірамату (250-400 мг на добу) до терапії рисперидоном (1-6 мг на добу) спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій порівняно з періодом лікування до включення топірамату (90% та 54% відповідно). Найчастішими побічними реакціями після включення топірамату до лікування рисперидоном були: сонливість (27% та 12%), парестезії (22% та 0%) та нудота (18% та 9% відповідно).

Гідрохлортіазид

Лікарську взаємодію оцінювали у здорових добровольців при окремому та одночасному застосуванні гідрохлортіазиду (25 мг кожні 24 години) і топірамату (96 мг кожні 12 годин). Результати досліджень показали, що при одночасному прийомі топірамату та гідрохлортіазиду збільшується максимальна концентрація (Cmax) топірамату на 27 % та AUC топірамату - на 29 %. Клінічна значимість цих досліджень невідома. Призначення гідрохлортіазиду пацієнтам, які приймають топірамат, може потребувати коригування дози топірамату. Фармакокінетичні параметри гідрохлортіазиду не зазнавали істотних змін при супутній терапії топіраматом. Клінічні лабораторні дослідження показали зниження рівня калію у сироватці крові при застосуванні топірамату або гідрохлортіазиду, яке було більш суттєвим при застосуванні комбінації топірамату та гідрохлортіазиду.

Метформін

В ході клінічного дослідження лікарської взаємодії, яке проводилося за участю здорових добровольців, оцінювались фармакокінетичні параметри метформіну та топірамату в плазмі при окремому введенні метформіну, а також при сумісному введенні метформіну і топірамату. Результати цього дослідження показали, що середнє значення Cmax метформіну і середнє значення AUC0 - 12 год збільшилися на 18 % і 25 % відповідно, тоді як середнє значення CL/F зменшилось на 20 % при сумісному прийомі метформіну з топіраматом. Топірамат не вплинув на значення Tmax для метформіну. Клінічна значущість дії метформіну на фармакокінетику топірамату невідома. Ймовірно, що при пероральному прийомі топірамату його кліренс з плазми крові знижується при застосуванні разом з метформіном. Рівень зміни кліренсу невідомий. Клінічна значущість дії метформіну на фармакокінетику топірамату не відома.

У разі призначення або відміни Топіленталу пацієнтам, яким призначено метформін, необхідно приділяти значну увагу ретельному моніторингу для адекватного контролю діабетичного статусу.

Піоглітазон

В ході клінічного дослідження лікарської взаємодії, яке проводилося за участю здорових добровольців, при окремому та одночасному застосуванні топірамату та піоглітазону оцінювались фармакокінетичні параметри. Спостерігалося зниження параметру AUCτ на 15 % без зміни параметру Cmax,ss. Ці результати не були статистично значущими. Крім того, було зареєстровано зниження параметрів Cmax,ss та AUCτ,ss на 13 % і 16 % відповідно активного гідроксиметаболіту, а також зниження параметрів Cmax,ss та AUCτ,ss активного кетометаболіту. Клінічна значущість цих результатів досліджень невідома. При одночасному призначенні пацієнтам Топіленталу та піоглітазону необхідно приділяти особливу увагу ретельному дослідженню діабетичного статусу цих пацієнтів.

Глібурид

В ході клінічного дослідження лікарської взаємодії, яке проводилося за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, оцінювались фармакокінетичні параметри глібуриду (5 мг/добу) при окремому та одночасному застосуванні топірамату (150 мг/добу). Під час введення топірамату спостерігалось зниження параметра AUC24 глібуриду на 25 %. Системний вплив активних метаболітів 4-транс-гідрокси-глібуриду (M1) та 3-цис-гідрокси- глібуриду (M2) був також знижений на 13 % і 15 % відповідно. На фармакокінетичні параметри топірамату не впливала супутня терапія глібуридом.

При одночасному призначенні пацієнтам топірамату та глібуриду необхідно приділяти особливу увагу ретельному моніторингу для адекватного контролю діабетичного статусу.

Інші форми взаємодії

Препарати, що спричинюють виникнення нефролітіазу

Топілентал при одночасному застосуванні з іншими препаратами, що спричиняють виникнення нефролітіазу, може підвищувати ризик виникнення нефролітіазу. Під час лікування Топіленталом слід уникати застосування таких препаратів, оскільки вони можуть спричиняти фізіологічні зміни, які призводять до ризику утворення каменів у нирках.

Вальпроєва кислота

Одночасне застосування топірамату разом з вальпроєвою кислотою спричиняло гіперамоніємію з енцефалопатією або без неї у пацієнтів, які добре переносили терапію зазначеним препаратом. У більшості випадків симптоми зникали після припинення прийому одного з препаратів. Зазначена побічна дія не пов'язана із фармакокінетичною взаємодією. Зв'язок розвитку гіперамоніємії із монотерапією топіраматом або з одночасним застосуванням інших протиепілептичних препаратів не встановлений.

Додаткові дослідження лікарської взаємодії

Для оцінки потенційно можливих варіантів лікарської взаємодії між топіраматом та іншими лікарськими засобами були проведені додаткові клінічні дослідження. Зміни в параметрах Cmax або AUC наведені нижче.

Таблиця 2

Особливості застосування

Якщо з медичних показань потрібна термінова відміна топірамату, рекомендується проводити відповідний моніторинг.

Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, у деяких пацієнтів при прийомі топірамату може збільшитись частота судомних нападів або можуть виникнути нові види судомних нападів. Ці явища можуть бути наслідком передозування, зниження концентрації в плазмі одночасно застосовуваних протиепілептичних препаратів, прогресування захворювання або парадоксальним ефектом.

Під час терапії топіраматом дуже важливо вживати адекватний об'єм рідини. Гідратація може знизити ризик розвитку нефролітіазу. Правильна гідратація до і під час виконання фізичних вправ або впливу високих температур може зменшити ризик побічних реакцій, пов'язаних з підвищеними температурами.

Олігогідроз

Повідомлялось про олігогідроз (зниження потовиділення) у зв'язку із застосуванням топірамату. Зниження потовиділення і підвищення температури тіла можливе, особливо у маленьких дітей, під впливом високої температури навколишнього середовища.

Розлади настрою/депресія

Під час лікування топіраматом спостерігається підвищена частота виникнення розладів настрою та депресії.

Суїцид/суїцидальні думки

Суїцидальні думки та поведінка були зареєстровані у пацієнтів, які отримували протиепілептичні препарати за декількома показаннями. Метааналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів показав невеликий підвищений ризик виникнення суїцидальних думок і поведінки. Механізм цього ризику невідомий, а наявні дані не виключають можливості підвищеного ризику при застосуванні топірамату. Тому слід контролювати стан пацієнтів на наявність ознак суїцидальних думок і поведінки і розглядати можливість застосування відповідного лікування. Пацієнтам (та особам, що доглядають за ними) слід рекомендувати звернутися до лікаря при виникненні ознак суїцидальних думок або поведінки.

Нефролітіаз

У деяких хворих, особливо у тих, хто має схильність до розвитку нефролітіазу, може підвищитись ризик утворення каменів у нирках і виникнення пов'язаних з цим симптомів, таких як ниркова коліка.

Факторами ризику розвитку нефролітіазу є схильність до утворення каменів у минулому, нефролітіаз у сімейному анамнезі, гіперкальціурія. Жоден з цих факторів ризику не може достатньою мірою передбачати утворення каменів підчас лікування топіраматом. Крім того, ризик може бути підвищений у хворих, які приймають супутні препарати, що сприяють розвитку нефролітіазу.

Порушення функції печінки

Пацієнтам з ушкодженнями печінки топірамат слід призначати з обережністю, оскільки кліренс топірамату може зменшитись.

Гостра міопія та вторинна закритокутова глаукома

При застосуванні топірамату був зареєстрований прояв гострої міопії, асоційованої із вторинною закритокутовою глаукомою. Симптоми включають гострий напад зниження гостроти зору та/або очний біль. Офтальмологічні прояви можуть включати міопію, зменшення глибини передньої камери, гіперемію очей (почервоніння) та підвищений внутрішньоочний тиск. Також можливий мідріаз. Описаний синдром може бути пов'язаний із супрациліарним випотом, що спричиняє зсув кришталика та райдужної оболонки та розвиток вторинної закритокутової глаукоми. Як правило, симптоми виникали після 1-го місяця первинної терапії топіраматом. На відміну від первинної відкритокутової глаукоми, що рідко спостерігається у пацієнтів до 40 років, вторинна закритокутова глаукома, пов'язана із застосуванням топірамату, спостерігалась як у дітей, так і у дорослих. Лікування включає як найшвидше припинення застосування топірамату за рекомендацією лікаря та вжиття відповідних заходів, спрямованих на зниження внутрішньоочного тиску. Ці заходи зазвичай призводять до зниження внутрішньоочного тиску.

Підвищений внутрішньоочний тиск будь-якої етіології за відсутності адекватного лікування може призвести до серйозних ускладнень або навіть до втрати зору.

Лікар повинен прийняти рішення щодо застосування топірамату пацієнтом із захворюванням органів зору в анамнезі.

Метаболічний ацидоз

При застосуванні топірамату може виникати гіперхлоремічний, не пов'язаний з дефіцитом аніонів, метаболічний ацидоз (наприклад зниження концентрації бікарбонатів у плазмі нижче нормального рівня за відсутності респіраторного алкалозу). Зниження концентрації бікарбонатів у сироватці крові є наслідком інгібування топіраматом печінкової карбоангідрази. В більшості випадків зниження концентрації бікарбонатів відбувається на початку лікування препаратом, хоча даний ефект може виявлятися у будь-який період лікування топіраматом. Зниження концентрації, як правило, невелике або помірне (середнє значення становить 4 ммоль/л при застосуванні дорослими пацієнтами в дозі 100 мг/день і близько 6 мг/день/кг маси тіла при застосуванні в педіатричній практиці). В деяких випадках відмічалося зниження концентрації нижче 10 ммоль/л. Деякі захворювання або заходи лікування, що призводять до розвитку ацидозу (наприклад захворювання нирок, тяжкі респіраторні розлади, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, кетогенна дієта, прийом деяких лікарських засобів), можуть бути додатковими факторами, що підсилюють ефект зниження рівня бікарбонатів топіраматом.

Хронічний метаболічний ацидоз підвищує ризик утворення каменів у нирках і може потенційно призвести до остеопенії.

У дітей хронічний метаболічний ацидоз може призвести до уповільнення росту. Вплив топірамату на ускладнення, пов'язані із захворюванням кісток, систематично не вивчався в педіатричній практиці або серед дорослого населення.

У зв'язку із наведеним вище, при лікуванні топіраматом рекомендується здійснювати необхідні дослідження, в тому числі визначення концентрації бікарбонатів у сироватці. У разі наявності симптомів (таких як дихання Куссмауля, задишка, анорексія, нудота, блювання, надмірна втома, тахікардія або аритмія), що свідчать про метаболічний ацидоз, рекомендується вимірювання рівня бікарбонатів сироватки. При виникненні метаболічного ацидозу та його персистуванні рекомендується знизити дозу або припинити застосування топірамату (шляхом поступового зменшення дози).

Топірамат слід з обережністю застосовувати пацієнтам з факторами ризику виникнення метаболічного ацидозу.

Харчові добавки

У деяких пацієнтів під час лікування топіраматом можливе зменшення маси тіла. Рекомендується проводити контроль маси тіла пацієнтів під час лікування топіраматом. Якщо у пацієнта зменшується маса тіла під час лікування топіраматом, може бути рекомендована підтримуюча дієта або посилене харчування.

Розлади когнітивної функції

Когнітивні порушення при епілепсії є багатофакторними і можуть бути пов'язані з основною етіологією, у зв'язку з епілепсією або із протиепілептичним лікуванням. Опубліковано дані про розлади когнітивної функції у дорослих при лікуванні топіраматом, які потребували зменшення дози або припинення лікування. Однак дослідження щодо когнітивних результатів у дітей, які отримували топірамат, недостатні і вплив препарату на когнітивні функції у дітей все ще потребує з'ясування.

Лецитин

Топілентал, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 50 мг та 100 мг, містить лецитин (олію соєву). Пацієнти, які мають алергію на арахіс або сою, не повинні застосовувати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані з реєстру вагітних Великобританії та з реєстру вагітних Північноамериканського реєстру протиепілептичних препаратів (NAAED) показують, що немовлята, матері яких отримували монотерапію топіраматом в першому триместрі вагітності, мають підвищений ризик вроджених вад розвитку (таких як черепно-лицьові дефекти (вроджене розщеплення губи/піднебіння), гіпоспадія та аномалії різних систем тіла).

Дані з реєстру вагітних Північноамериканського реєстру протиепілептичних препаратів щодо монотерапії топіраматом показали приблизно в 3 рази вищу частоту виникнення основних вроджених вад розвитку порівняно з групою, учасники якої не приймали протиепілептичні препарати. Крім того, відмічалася більш висока поширеність низької маси тіла при народженні (<2500 г) в результаті лікування топіраматом, ніж у контрольній групі.

Дані з цих реєстрів та інших досліджень вказують на те, що порівняно з монотерапією може існувати підвищений ризик тератогенних ефектів, пов'язаних із застосуванням протиепілептичних препаратів у комбінованій терапії.

Жінкам репродуктивного віку рекомендовано використовувати адекватні методи контрацепції та розглянути можливість застосування альтернативних протиепілептичних препаратів.

Проте в період вагітності топірамат слід застосовувати лише після інформування жінки про відомі ризики неконтрольованої епілепсії для вагітності та у разі, коли потенційний позитивний ефект препарату перевищує потенційний ризик для плода.

Мігрень

Топірамат протипоказаний вагітним та жінкам репродуктивного віку для профілактики мігрені, якщо вони не застосовують ефективні методи контрацепції.

Годування груддю

Дослідження на тваринах показали виділення топірамату в грудне молоко. Обмежені дослідження показали присутність топірамату в грудному молоці людини. Оскільки більшість лікарських засобів виділяється у грудне молоко, необхідно вирішити питання про доцільність припинення годування груддю або припинення прийому препарату, враховуючи ступінь його важливості для жінки.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Топілентал має слабкий або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Топілентал діє на центральну нервову систему та може спричиняти сонливість, запаморочення та інші подібні симптоми. Він також може викликати зорові порушення та/або помутніння зору. Зазначені побічні ефекти можуть бути потенційно небезпечними для пацієнтів, які керують автотранспортом або працюють з іншими механізми, зокрема, доти доки не буде встановлений власний досвід конкретного пацієнта щодо застосування цього лікарського засобу.

Спосіб застосування та дози

Таблетки Топілентал не рекомендують ділити на частини. Приймають незалежно від прийому їжі.

Дозування

Загальні дані

Для оптимального контролю рекомендується почати лікування з низької дози з подальшим титруванням до ефективної дози. Дозування і титрування слід проводити відповідно до клінічної реакції.

Не обов'язково контролювати концентрацію топірамату в плазмі крові для оптимізації терапії Топіленталом. У рідкісних випадках при додаванні топірамату до фенітоїну може бути потрібне коригування дози фенітоїну для досягнення оптимального клінічного результату. При додаванні або припиненні застосування фенітоїну і карбамазепіну як додаткової терапії Топіленталом може бути потрібне коригування дози Топіленталу.

Слід поступово припиняти лікування протиепілептичними препаратами, включаючи топірамат, щоб мінімізувати можливість виникнення судомних нападів або збільшення їх частоти. Під час клінічних випробувань, добові дози було знижено з тижневими інтервалами на 50-100 мг у дорослих, які страждають на епілепсію, і на 25-50 мг у дорослих, які отримують топірамат в дозах до 100 мг/добу для профілактики мігрені. У ході клінічних випробувань лікування топіраматом поступово припиняли протягом 2-8 тижнів.

Монотерапія епілепсії

Загальні дані

Застосування монотерапії топіраматом слід базувати на спостереженнях за проявами судомних нападів при відміні супутньої терапії протиепілептичними препаратами. Якщо міркування безпеки не вимагають термінової відміни супутніх протиепілептичних лікарських засобів, рекомендується послідовне зменшення їх прийому приблизно на одну третину від попередньої дози протягом 2 тижнів.

Після припинення прийому лікарських засобів, які мають властивості індукторів ферментів, що відповідають за метаболізм лікарських засобів, рівень топірамату збільшуються. Зменшення дозування Топіленталу може бути потрібне при наявності клінічних показань.

Дорослі

Дозування і титрування слід проводити відповідно до клінічної реакції. Титрування починається з прийому дози 25 мг на ніч протягом 1 тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 25-50 мг/добу з тижневим або двотижневим інтервалом та приймати її за два прийоми. Якщо пацієнт погано переносить таке підвищення, дозу можна збільшувати на меншу величину або робити більш тривалими інтервали між збільшенням дози.

Рекомендований рівень початкової цільової дози топірамату при монотерапії у дорослих становить від 100 мг до 200 мг на добу за 2 прийоми. Максимальна рекомендована доза дорівнює 500 мг на добу за 2 прийоми. Деякі пацієнти з рефрактерними формами епілепсії добре переносять монотерапію топіраматом у дозі 1 000 мг на добу. Зазначені рекомендації щодо дозування можуть бути прийнятними для всіх дорослих пацієнтів, включаючи пацієнтів літнього віку за відсутності у них захворювань нирок.

Застосування дітям віком від 6 років

Визначення дози препарату та її титрування слід проводити відповідно до результатів клінічного застосування. Лікування слід починати з прийому 0,5-1 мг/кг на ніч протягом першого тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 0,5-1 мг/кг/добу з тижневим або двотижневим інтервалом та приймати її за два прийоми. Якщо дитина погано переносить таке підвищення, дозу можна збільшувати на меншу величину або робити більш тривалими інтервали між збільшенням дози.

Рекомендований рівень початкової цільової дози топірамату при монотерапії у дітей віком від 6 років становить 100 мг на добу відповідно до клінічної реакції (це становить приблизно 2,0 мг/кг/добу у дітей віком 6 - 16 років).

Додаткова терапія при епілепсії (парціальні судомні напади з наявністю або за відсутності вторинної генералізації, первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів, а також для лікування при нападах, що асоційовані із синдромом Леннокса-Гасто.)

Дорослі

Лікування слід розпочинати з дози 25-50 мг на ніч протягом 1 тижня. У подальшому дозу слід збільшувати на 25-50 мг/добу з інтервалами 1-2 тижні і розподіляти її на 2 прийоми. У деяких пацієнтів ефект може бути досягнутий при прийомі препарату 1 раз на добу. Мінімальна ефективна доза становить 200 мг. Звичайна підтримуюча доза становить 200-400 мг за 2 прийоми.

Ці рекомендації щодо дозування стосуються всіх дорослих, включаючи пацієнтів літнього віку за умови відсутності у них захворювань нирок.

Застосування дітям віком від 2 років до 6 років

Рекомендована загальна денна доза топірамату для додаткової терапії становить у середньому 5-9 мг/кг маси тіла на добу за два прийоми. Титрування дози слід починати з прийому 25 мг (або менше, беручи за основу дозування 1-3 мг/кг маси тіла на добу) на ніч протягом першого тижня. У подальшому з тижневим або двотижневим інтервалом дозу можна збільшувати на 1-3 мг/кг маси тіла на добу (за два прийоми) до досягнення терапевтичного ефекту.

Під час клінічних досліджень вивчались дози до 30 мг/кг маси тіла на добу, які загалом добре переносились.

Мігрень

Дорослі

Рекомендована добова доза топірамату для профілактики нападів мігрені становить 100 мг за два прийоми. Титрування починається з прийому дози 25 мг на ніч протягом 1 тижня. У подальшому дозу збільшують на 25 мг на добу з інтервалом в тиждень після кожного підвищення дози. Якщо пацієнт погано переносить таке підвищення, дозу можна збільшувати на меншу величину або робити більш тривалими інтервали між збільшенням дози.

У деяких пацієнтів позитивний результат досягається при добовій дозі топірамату 50 мг. Пацієнти отримували добові дози топірамату до 200 мг на добу. Ця доза може бути ефективною для деяких пацієнтів, проте рекомендується з обережністю застосовувати її у зв'язку зі збільшенням проявів побічних ефектів

Застосування дітям

Топілентал не рекомендується для лікування або профілактики мігрені у дітей через недостатність даних з безпеки та ефективності.

Ниркова недостатність

Топірамат слід з обережністю застосовувати хворим з порушеннями функції нирок (СLCR ≤ 60мл/хв), оскільки плазматичний та нирковий кліренс топірамату знижується. Пацієнтам з відомою нирковою недостатністю може бути потрібно більше часу, щоб досягти стійкого стану при кожній дозі.

Пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності додаткову дозу Топіленталу, яка дорівнює приблизно половині добової дози, слід вводити у дні проведення гемодіалізу, оскільки топірамат видаляється з плазми при гемодіалізі. Додаткову дозу потрібно приймати у вигляді розділених доз на початку і після завершення процедури гемодіалізу. Додаткова доза може відрізнятися залежно від характеристик обладнання, яке використовують для діалізу.

Печінкова недостатність

Топілентал слід з обережністю застосовувати хворим з помірно вираженим та тяжким порушенням функції печінки, оскільки кліренс топірамату знижується.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку, які не мають захворювань нирок, коригування дози не потрібно.

Діти

Не застосовують дітям до 2 років.

Передозування

Симптоми: судоми, сонливість, порушення мовлення та зору, диплопія, порушення мислення, порушення координації, летаргія, ступор, артеріальна гіпотензія, абдомінальний біль, збудження запаморочення, або депресія. У більшості випадків клінічні прояви не були тяжкими, але були зареєстровані летальні випадки після передозування із застосуванням комбінації кількох лікарських засобів, у тому числі з топіраматом.

Передозування топірамату може спричиняти тяжкий метаболічний ацидоз.

Лікування. При гострому передозуванні топіраматом, якщо незадовго до цього хворий вживав їжу, необхідно одразу промити шлунок або спровокувати блювання. У дослідженнях in vitro було встановлено, що активоване вугілля адсорбує топірамат. Слід провести відповідне підтримуюче лікування та рекомендувати пацієнтам адекватне збільшення об'єму вживаної рідини. Ефективним заходом виведення топірамату з організму є гемодіаліз.

Побічні реакції

Більшість побічних реакцій були від легкого до помірного ступеня тяжкості. Побічні реакції, які були виявлені в ході в клінічних випробувань і під час постмаркетингового досвіду, подано в таблиці за частотою їх виникнення в клінічних випробуваннях з використанням такої класифікації:

дуже поширені ≥1/10

поширені ≥1/100 до <1/10

непоширені ≥1/1,000 до <1/100

рідкі ≥1/10000 до <1/1000

частота невідома не можна визначити за наявними даними.

Найчастішими небажаними реакціями були: анорексія, зниження апетиту, брадифренія, депресія, порушення мовлення, безсоння, порушення координації рухів, порушення концентрації уваги, запаморочення, дизартрія, дисгевзія, гіпестезія, летаргія, порушення пам'яті, ністагм, парестезії, сонливість, тремор, диплопія, помутніння зору, діарея, нудота, підвищена втомлюваність, дратівливість та зменшення маси тіла.

*Побічні реакції, відзначені у пост-маркетинговому періоді (спонтанні повідомлення). Їх частоту було вирахувано, на основі даних клінічних досліджень.

Застосування дітям

Небажаними реакціями, про які повідомлялося частіше (≥ в 2 рази) у дітей, ніж у дорослих, під час подвійних сліпих контрольованих досліджень були:

- зниження апетиту

- підвищення апетиту

- ацидоз гіперхлоремічний

- гіпокаліємія

- аномальна поведінка

- агресія

- апатія

- початкове безсоння

- суїцидальні думки

- порушення уваги

- летаргія

- порушення циркадного ритму сну

- низька якість сну

- збільшена сльозотеча

- синусна брадикардія

- почуття ненормальності

- порушення ходи

Небажані реакції, які були зареєстровані у дітей, але не у дорослих, у ході подвійних сліпих контрольованих досліджень:

- еозинофілія

- психомоторна гіперактивність

- запаморочення

- блювання

- гіпертермія

- гарячка

- нездатність до навчання

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25° С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; № 30 (3 х 10) у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Заявник.

БІОСАЙНС ЛТД.

Місцезнаходження заявника

2 поверх, вул. Джон Принсес 13, Лондон, W1G 0JR,

Сполучене Королівство Великобританії і Північної Ірландії.

Виробник

Балканфарма - Дупниця АД

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

вул. Самоковско Шосе 3,

Дупниця 2600, Болгарія.