Тирамакс®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТІРАМАКС®

Состав

действующее вещество: levetiracetam;

1 таблетка содержит леветирацетаму 250 мг, 500 мг или 1000 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, повидон, тальк, кремнию диоксид коллоидный, магнию стеарат;

оболочка содержит:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, дозированием 250 мг(Opadry II 85F20694 Blue) : спирт поливиниловий частично гидролизованный, титану диоксид(Е 171), макрогол/ПЭГ 3350, тальк, индигокармин(Е 132);

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, дозированием 500 мг(Opadry II 85F32004 Yellow) : спирт поливиниловий частично гидролизованный, титану диоксид(Е 171), макрогол/ПЭГ 3350, тальк, железа оксид желт(Е 172);

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, дозированием 1000 мг(Opadry II 85F18422 White) : спирт поливиниловий частично гидролизованный, титану диоксид(Е 171), макрогол/ПЭГ 3350, тальк.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 250 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, голубого цвета, овальные, с центральной черточкой по обе стороны, с маркировкой "Lev 250" с одной стороны;

таблетки 500 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, овальные, с центральной черточкой по обе стороны, с маркировкой "Lev 500" с одной стороны;

таблетки 1000 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, овальные, с центральной черточкой по обе стороны, с маркировкой "Lev 1000" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа.

Средства, которые действуют на нервную систему. Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код ATХ N03A Х14.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Действующее вещество леветирацетам есть производным пиролидону(S- энантиомер α-етил-2-оксо-1-пиролидин-ацетамиду), за химической структурой отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетаму недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo допускают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию.

Исследование in vitro демонстрируют, что леветирацетам влияет на внутринейронные уровни Ca2+ частичным притеснением токов Ca2+ N- типу и уменьшениям высвобождения Ca2+ из внутринейронных хранилищ. Кроме этого, он частично вызывал регрессию в сокращении потоков ГАМК и глицину, вызванных цинком и β-карболинами. В дальнейшем исследование in vitro выявили способность леветирацетаму связываться с определенным участком в мозговой ткани грызунов. Этот участок связывания есть синаптичним везикулярним протеином 2A, что отвечает за слияние везикул и нейромедиаторний экзоцитоз. Леветирацетам и связанные с ним аналоги демонстрируют ранговый порядок афинности для связывания из синаптичним везикулярним протеином 2A, что коррелирует потенциал противоэпилептической защиты в аудиогенной модели эпилепсии у мышей. Эти результаты свидетельствуют, что взаимодействие между леветирацетамом и синаптичним везикулярним протеином 2A влияет на противоэпилептический механизм действия лекарственного средства.

Леветирацетам способствует противоконвульсивной защите в широком спектре животных моделей парциальных и первинногенерализованих судорожных нападений без проконвульсивного эффекта. Первичный метаболит неактивный. У людей влияние как на парциальные, так и на генерализуемые эпилептические проявления(эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция) подтвердил широкий спектр фармакологического профиля леветирацетаму.

Фармакокинетика.

Леветирацетам является быстрорастворимым и проникающим компонентом. Фармакокінетичний профиль леветирацетаму является линейным с низкой разницей между значением у разных пациентов и значениями у одного пациента. Изменений в клиренсе после повторного приложения замечено не было. Доказательств, которые свидетельствовали бы о соответствующей разнице, учитывая пол, расу или суточный ритм, теперь не существует. Фармакокінетичний профиль является сравнимым у здоровых волонтеров и у пациентов с эпилепсией.

Всасывание происходит полностью и имеет линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови предсказуема в зависимости от принятой дозы леветирацетаму, выраженной в мг/кг массы тела. Отсюда выплывает, что леветирацетам не нуждается контроля его уровней в плазме.

Статистически значимый коэффициент корреляции между концентрациями средства в слюне и плазме был зафиксирован у взрослых и детей(соотношение концентраций средства в слюне/плазме колеблется от 1 до 1,7 часа для таблетированной формы и после 4 часов по получении средства в виде перорального раствора).

Всасывание. Леветирацетам быстро всасывается после перорального приложения. Общая биодоступность после перорального приложения представляет приблизительно 100 %.

Максимальная концентрация в плазме крови(Сmах) достигается через 1,3 часы по получении дозы. Равновесная концентрация достигается через 2 сутки при схеме применения препарата 2 разы на сутки. Сmах достигается после одноразового применения леветирацетаму в дозе 1000 мг и представляет, как правило, 31 мкг/мл, после повторного приема в дозе 1000 мг 2 разы на сутки - 43 мкг/мл. Употребление еды не изменяет предел всасывания леветирацетаму, что не зависит от дозирования.

Распределение. Даны о распределении препарата в человеческих тканях теперь отсутствуют. Связывание леветирацетаму и его первичного метаболиту с белками плазмы представляет менее 10 % и не является значимым. Объем распределения леветирацетаму представляет приблизительно 0,5-0,7 л/кг, значения близкое к общему объему воды в организме.

Биотрансформация. Леветирацетам нет экстенсивным метаболизатором у людей. Главным путем метаболизма(24 % дозы) является ферментный гидролиз ацетамидовой группы. Образование первичного фармакологически неактивного метаболиту(ucb L057) происходит без участия цитохрома Р450 печенки. Гидролиз ацетамидной группы можно было измерять в большом количестве тканей, включая клетки крови.

Также было идентифицировано два мелких метаболити. Один был получен через ионное насыщение пиролидонового кольца(1,6 % дозы), а другой - через открытие пиролидонового кольца(0,9 % дозы). Другие неидентифицированные компоненты составляли только 0,6 % дозы.

Інтерконверсія энантиомеров не была выявлена in vivo для леветирацетаму или его первичного метаболиту.

In vitro леветирацетам и его первичные метаболит не продемонстрировали притеснение цитохрома Р450 печенки у человека, в частности изоформив(CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферази(UGT1A1 И UGT1A6) и епоксидгидролази. Кроме этого, леветирацетам не влияет на глюкуронування вальпроевой кислоты in vitro. В культивируемых гепатоцитах человека леветирацетам продемонстрировал незначительное или почти отсутствующее влияние на CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам вызывал незначительную индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Даны in vitro i даны о взаимодействии іn vivo относительно пероральных противозачаточных средств, дигоксину и варфарину указывают на отсутствие значительной индукции ферментов in vivo. Поэтому взаимодействие лекарственного средства с другими веществами или vice versa(напротив) является маловероятной.

Выведение. Период полувыведения из плазмы представлял 7±1 часа и не изменялся в зависимости от дозирования, способа применения или повторного приложения. Средний общий клиренс представлял 0,96 мл/хв/кг.

В основном выведение происходило с мочой и представляло в среднем 95 % дозы(приблизительно 93 % дозы выводится в течение 48 часов). С калом выводилось только 0,3 % дозы. Общее выведение леветирацетаму и его первичного метаболиту представляло 66 % и 24 % дозы соответственно в течение первых 48 часы.

Почечный клиренс леветирацетаму и ucb L057 равняется 0,6 и 4,2 мл/хв/кг, который соответственно указывает, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с дальнейшей канальцевой реабсорбцией и что первичный метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции дополнительно к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетаму коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается приблизительно на 40 % (10-11 часы). Это связано со снижением почечной функции у этой категории пациентов.

Почечная недостаточность. Средний общий клиренс леветирацетаму и его первичного метаболиту коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому рекомендуется определять пидтримуючу суточную дозу Тірамаксу® исходя из показателей клиренса креатинина у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени.

У взрослых ануричних пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности период полувыведения представлял приблизительно 25 часы между процедурами диализа и 3,1 часы в ходе диализа.

В течение стандартного 4-часового сеанса диализа парциальный удаляется до 51 % леветирацетаму.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печенки легкой и средней степеней значимых изменений клиренса леветирацетаму не происходит. В большинстве пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки клиренс леветирацетаму снижается больше чем на 50 % через сопутствующую почечную недостаточность.

Деть(4-12 годы). Период полувыведения у детей, больных эпилепсией(6-12 годы), после одноразового перорального применения леветирацетаму в дозе 20 мг/кг массы тела представляет 6 часы. Средний общий клиренс леветирацетаму в этой возрастной категории детей непосредственно зависит от массы тела и приблизительно на 30 % выше, чем у взрослых с эпилепсией.

Повторное применение дозы 20-60 мг/кг/сутки у детей возрастом 4-12 годы, больных эпилепсией, продемонстрировало быстрое всасывание леветирацетаму. Максимальная концентрация в плазме наблюдалась через 0,5-1 час после дозирования. Линейные и дозозависимые увеличения были замечены для максимальных концентраций в плазме и площади под кривой. Период полувыведения представлял приблизительно 5 часы. Средний общий клиренс представлял 1,1 мл/хв/кг.

Клинические характеристики

Показание

Как средство монотерапии при лечении парциальных нападений со вторичным генерализованием или без такой у взрослых и детей в возрасте от 16 лет, в которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как средство дополнительной терапии :

- при лечении парциальных нападений со вторичным генерализованием или без такой у взрослых и детей в возрасте от 6 лет, больных эпилепсией;

- при лечении миоклоничних судорог у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, больных ювенильной миоклоничну эпилепсией;

- при лечении первично-генерализуемых судорожных(тоніко-клонічних) нападений у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, больных идиопатической генерализуемой эпилепсией.

Противопоказание

Гиперчувствительность к леветирацетаму или к другим производным пиролидону, или любому вспомогательному веществу в составе лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Данные дореестрацийного периода клинических исследований, проведенных при участии взрослых, свидетельствуют, что леветирацетам не влияет на концентрацию известных противоэпилептических медицинских средств в сыворотке(фенитоин, карбамазепин, вальпроева кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон) и что эти противоэпилептические лекарственные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетаму.

Как и у взрослых пациентов, доказательств клинически значимых взаимодействий у детей, которые получают леветирацетам в дозировании до 60 мг/кг/сутки, теперь не существует.

Ретроспективное исследование фармакокинетичной взаимодействия у детей с эпилепсией(возраст 4-17 годы) подтвердило, что дополнительная терапия пероральным леветирацетамом не влияет на равновесные концентрации в сыворотке одновременно назначенных карбамазепину и вальпроату. Однако некоторые данные свидетельствуют о 20 % увеличении клиренса леветирацетаму у детей, которые принимают ферментовивильняючи противоэпилептические лекарственные средства. В таком случае коррекция дозы не нужна.

Пробенецид(500 мг 4 разы на сутки), блокируя секрецию почечных канальцив, подавляет почечный клиренс первичного метаболиту леветирацетаму, но не самого леветирацетаму. Невзирая на это, концентрация этого метаболиту остается низкой. Ожидается, что другие лекарственные средства, которые выводятся активной канальцевой секрецией, также способны уменьшать почечный клиренс метаболиту. Влияние леветирацетаму на пробенецид не изучалось и влияние леветирацетаму на другие активно секретирующие лекарственные средства, такие как НПЗП, сульфонамид и метотрексат, теперь неизвестный.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств(етинилестрадиолу и левоноргестрелу), эндокринные параметры(лютеинизирующий гормон и прогестерон) оставались неизмененными. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарину; протромбиновий время оставалось неизмененным. Одновременное приложение с дигоксином, противозачаточными средствами и варфарином не повлияло на фармакокинетику леветирацетаму.

Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетаму.

Были отдельные сообщения о снижении эффективности леветирацетаму при одновременном приеме леветирацетаму с осмотическим слабительным макроголом. Таким образом, макрогол не следует принимать перорально в течение одного часа до и одного часа после приема леветирацетаму.

Степень всасывания леветирацетаму не изменялась в зависимости от приема еды, но скорость всасывания снижалась. Даны относительно взаимодействия леветирацетаму с алкоголем отсутствуют.

Особенности применения

В случае необходимости прекращения приема препарата отмену рекомендуется проводить постепенно. Для взрослых и детей с массой тела 50 кг и больше уменьшать дозу на 500 мг 2 разы на сутки каждые 2-4 недели; детям и подросткам с массой тела менее 50 кг уменьшать разовую дозу следует не более чем на 10 мг/кг 2 разы на сутки каждые 2 недели.

Пациентам с почечной недостаточностью может быть нужная коррекция дозы леветирацетаму. Пациентам с тяжелыми нарушениями печеночных функций рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как определять дозу препарата.

Случаи суицида, попыток суидицу и суицидальних мыслей отмечались у пациентов на фоне лечения леветирацетамом. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о любых симптомах депрессии та/або суицидальних мыслей своему врачу.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста(в возрасте от 65 лет) при тяжелых нарушениях функции печенки или почечной недостаточности.

Вспомогательные вещества, которые могут повлечь аллергические реакции.

Тірамакс®, таблетки покрыты пленочной оболочкой, дозированиям 750 мг содержат краситель алюминиевый лак "Желтое мероприятие FCF"(Е110), которое может повлечь аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Постмаркетинговые исследования свидетельствуют, что не было существенного увеличения риска серьезных аномалий развития плода, хотя тератогенный риск нельзя полностью исключить. Терапия несколькими противоэпилептическими лекарственными средствами может привести к высшему риску врожденных пороков развития, чем монотерапия, и потому нужно рассмотреть монотерапию для лечения таких больных.

Исследования на животных показали токсичное действие на репродуктивную функцию. Тірамакс® не рекомендуется для применения во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не пользуются методами контрацепции, без учета всех рисков. Как в случае применения других противоэпилептических лекарственных средств, физиологичные изменения во время беременности могут повлиять на концентрацию леветирацетаму. Во время беременности было замечено снижение концентраций леветирацетаму в плазме. Это снижение более заметно во время третьего триместру(до 60 % начальной концентрации к беременности). Беременные женщины, которые принимают леветирацетам, должны проходить жесткий медицинский контроль. Приостановка приема противоэпилептических средств может привести к обострению болезни, которая может нанести вред матери и плод.

Леветирацетам выделяется в грудное молоко. Поэтому применение препарата в период кормления груддю не рекомендуется.

Однако если приема леветирацетаму во время беременности нельзя избежать, принимая подобное решение, следует взвесить соотношение польза/риск.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований из изучения влияния препарата на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили. Через возможную индивидуальную чувствительность некоторые пациенты могут отмечать сонливость, головокружение и другие симптомы, связанные с влиянием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными, занимаясь деятельностью, которая нуждается повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, принимают внутренне и запивают достаточным количеством жидкости. Их можно принимать как во время употребления еды, так и отдельно. Суточная доза назначается в виде двух равномерно распределенных доз.

Средство монотерапии для взрослых и детей в возрасте от 16 лет.

Рекомендованная начальная доза - 250 мг 2 разы на сутки(500 мг/сутки), которые через 2 недели можно увеличить к начальной терапевтической дозе 500 мг 2 разы на сутки(1000 мг/сутки). Дозу в дальнейшем можно увеличивать на 250 мг 2 разы на сутки(на 500 мг/сутки) каждые 2 недели, в зависимости от эффективности клинической реакции. Максимальная доза представляет 1500 мг 2 разы на сутки(3000 мг/сутки).

Средство дополнительной терапии для взрослых(в возрасте от 18 лет) и детей(возрастом 12-17 годы) с массой тела 50 кг и больше.

Начальная терапевтическая доза представляет 500 мг 2 разы на сутки(1000 мг/сутки). Такую дозу можно начинать принимать с первого дня лечение. В зависимости от эффективности клинической реакции и переносимости суточную дозу можно увеличивать до 1500 мг 2 разы на сутки(3000 мг/сутки). Суточную дозу можно увеличивать или уменьшать на 500 мг 2 разы на сутки(1000 мг/сутки) каждые 2 или 4 недели.

Пациенты пожилого возраста(от 65 лет).

Рекомендуется корректировать дозу пациентам пожилого возраста с нарушением функции почек(см. раздел "Почечная недостаточность").

Почечная недостаточность.

Суточную дозу следует назначать индивидуально, в соответствии с функцией почек.

Для взрослых пациентов корегувати дозирования можно в соответствии с таблицей 1. Чтобы воспользоваться таблицей 1, необходимо определить клиренс креатинина(КК) в мл/мин. КК в мл/хв для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и больше можно рассчитать исходя из концентрации сывороточного креатинина(мг/дл) за формулой:

КК(мл/хв) =3D

КК для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.

Потом КК корректируют в соответствии с площадью поверхности тела(ППТ), как показано ниже:

КК(мл/хв/1,73м2) =3D

Таблица 1

Коррекция режима дозирования взрослых и детей с массой тела больше 50 кг с почечной недостаточностью

1 В первый день получения Тірамаксу® рекомендуется прием ударной дозы 750 мг.

2 После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг.

Детям с почечной недостаточностью необходимо корректировать дозы Тірамаксу® исходя из показателей почечной функции, поскольку клиренс леветирацетаму связанный с функцией нырок. Рекомендовано на основе исследования взрослых пациентов с почечной недостаточностью.

КК в мл/хв/1,73 м2 для детей, в т. ч. младенцев, можно рассчитать исходя из концентрации сывороточного креатинина(мг/дл) за такой формулой(формула Шварца) :

КК(мл/хв/1,73 м2) =3D

ks=3D 0,55 у детей в возрасте до 13 лет и у подростков женского пола; ks=3D 0,7 у подростков мужского пола.

Таблица 2

Коррекция режима дозирования у детей и подростков с массой тела ниже 50 кг с почечной недостаточностью

1 В первый день получения леветирацетаму рекомендуется прием ударной дозы 15 мг/кг.

2 После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 5-10 мг/кг.

Печеночная недостаточность.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степеней коррекция режима дозирования не нужна. Существует риск ошибочного расчета дозирования для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью на основе значения клиренса креатинина, вычисленного у пациентов с почечной недостаточностью. Поэтому при показателях КК < 60 мл/хв/1,73м2 рекомендуется 50 % снижение суточной пидтримуючеи дозы.

Деть.

Врач должен назначить наиболее соответствующую врачебную форму, способ применения и количество приемов препарата в зависимости от возраста, массы тела и дозы.

Форма выпуска в таблетках не адаптирована для применения младенцам и детям в возрасте до 6 лет.

Для этой категории пациентов рекомендуется применять Тірамакс®, оральный раствор. Кроме этого, имеющиеся концентрации дозирований в таблетках не пригодны для начальной терапии детей с массой тела менее 25 кг, пациентов, которые не могут глотать таблетку, или для назначения доз ниже 250 мг. Во всех вышеуказанных случаях рекомендуется применять Тірамакс®, оральный раствор.

Безопасность и эффективность Тірамаксу® для детей в возрасте до 16 лет как средству монотерапии теперь не установлены. Клиническая доказательная база в этой категории пациентов является недостаточной.

Средство дополнительной терапии для детей возрастом 6-18 годы с массой тела менее 50 кг

Врач должен назначить наиболее соответствующую врачебную форму, способ применения и количество приемов препарата в зависимости от массы тела и дозы.

Как дополнительную терапию детям в возрасте до 6 лет следует начинать с дозы 10 мг/кг массы тела 2 разы на сутки. В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг 2 разы на сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать больше чем на 10 мг/кг 2 разы на сутки каждые 2 недели. Следует применять наименьшую эффективную дозу.

Лечение детей с массой тела 25 кг или меньше желательно начинать с раствора леветирацетаму для перорального приложения 100 мг/мл.

Детям с массой тела больше 50 кг дозирования назначают по схеме, приведенной для взрослых.

Взрослым и детям в возрасте от 12 лет с массой тела больше 50 кг лечения следует начинать с дозы 1000 мг(500 мг 2 разы на сутки). В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить к максимальной 1500 мг 2 разы на сутки. Изменять дозу на 500 мг 2 разы на сутки можно каждые 2-4 недели.

Деть.

Препарат в форме таблеток не рекомендован для применения детям в возрасте до 6 лет.

Передозировка

Симптомы. Сонливость, ажитация, агрессия, подавленное состояние сознания, респираторное притеснение, запятая.

Лечение. После острой передозировки рекомендуется сделать промывание желудка или вызывать рвоту. Специального антидота против леветирацетаму не существует. Купирование передозировки должно быть симптоматическое и может включать гемодиализ. Эффективность экстракции диализа представляет 60 % для леветирацетаму и 74 % для первичного метаболиту.

Побочные реакции

Ниже приведены побочные реакции, отмеченные в ходе контролируемых клинических исследований.

Таблица 4

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в сухом, защищенном от света месте, в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; № 30(3 х 10) в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Блуфарма - Індустріа Фармасьютіка, С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

С. Мартінью ду Бішпу, Коімбра- 3045-016, Португалия.

Заявитель

БІОСАЙНС ЛТД.

Местонахождение заявителя

2 этаж, ул. Джон Принсес 13, Лондон, W1G 0JR

Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии.