Атокор

Регистрационный номер: UA/1377/01/02

Импортёр: Д-р Редди'с Лабораторис Лтд
Страна: Индия
Адреса импортёра: 8-2-337, Роуд № 3, Банджара Хиллз, Хайдерабад, Телангана - 500 034, Индия

Форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг по 10 таблетки в блистере; по 1 или 3 блистеры в коробке

Состав

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит аторвастатину кальцию тригидрату в перечислении на аторвастатин 20 мг

Виробники препарату «Атокор»

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд(Производственный участок - VI)
Страна производителя: Индия
Адрес производителя: с. Кхол, Налагар роад, Бадьи, округ Солан, Химачал Прадеш, Индия
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АТОКОР

(ATOCOR)

Состав

действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит аторвастатину кальцию тригидрату в перечислении на аторвастатин 10 мг или 20 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннит(Е 421), натрию крохмальгликолят(тип А), меглюмин, полоксамер, гидроксипропилцеллюлоза, магнию стеарат, краситель Опадрай белый 03Н18479(титану диоксид(E 171), гипромелоза, пропиленгликоль, тальк).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета, треугольные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с тиснением "А" с одной стороны и тиснением "10" или "20" с другой стороны таблетки.

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства. Ингибиторы ГМГ КоА-редуктази. Код АТХ С10А А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Атокор являет собой синтетический гиполипидемичний лекарственный препарат. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А(ГМГ-КоА) редуктази. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат - ранний этап биосинтеза холестерина, который ограничивает скорость его образования.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-коферменту А в мевалонат, речевину-попередник стерола, в том числе холестерину. Холестерин и триглицериды циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеином. Эти комплексы разделяются с помощью ультрацентрифугування на фракции ЛПВЩ(липопротеин высокой плотности), ЛППЩ(липопротеин промежуточной плотности), ЛПНЩ(липопротеин низкой плотности) и ЛПДНЩ(липопротеин очень низкой плотности). Триглицериды(ТГ) и холестерин в печенке включаются в состав ЛПДНЩ и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНЩ формируются из ЛПДНЩ и катаболизируются путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНЩ. Клинические и патологоанатомические исследования показывают, что повышены уровни общего холестерина(ЗХ), холестерина ЛПНЩ(ХС-ЛПНЩ) и аполипопротеину В(апо В) в плазме крови содействуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска для развития сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как повышены уровни холестерина ЛПВЩ связаны со сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеина в плазме крови путем ингибування в печенке ГМГ-КоА-редуктази и синтезу холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНЩ на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНЩ; аторвастатин также уменьшает продуцирование ЛПНЩ и количество этих частиц. Аторвастатин уменьшает уровень холестерину ЛПНЩ у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, то есть группы людей, которые редко отвечают на лечение другими гиполипидемичними лекарственными средствами.

Численные клинические исследования показали, что повышены уровни общего холестерина, холестерина ЛПНЩ и апо В(мембранный комплекс для холестерина ЛПНЩ) провоцируют развитие атеросклероза. Подобным образом снижены уровни холестерина ЛПВЩ(но его транспортного комплекса - апо А) связаны с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются прямо пропорционально до уровня общего холестерина и холестерина ЛПНЩ и обратно пропорционально до уровня холестерина ЛПВЩ.

Аторвастатин снижает уровни общего холестерина, холестерина ЛПНЩ и апо В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемиею. Аторвастатин также снижает уровни холестерина ЛПДНЩ и ТГ, а также предопределяет неустойчивое повышение уровня холестерина ЛПВЩ и аполипопротеину А- 1. Аторвастатин снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНЩ, холестерина ЛПДНЩ, апо В, триглицеридов и ХС-не-ЛПВЩ, а также повышает уровень холестерина ЛПВЩ у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает ХС-ЛППЩ у пациентов из дисбеталипопротеинемиею.

Подобно ЛПНЩ, липопротеин, обогащенный холестерином и триглицеридами, в том числе ЛПДНЩ, ЛППЩ и остатки, также могут содействовать развитию атеросклероза. Повышены уровни триглицеридов в плазме часто оказываются в триаде с низкими уровнями ХС-ЛПВЩ и маленькими частицами ЛПНЩ, а также в сообщении с нелипидными метаболическими факторами риска развития ишемической болезни сердца. Не было последовательно доказано, что общий уровень триглицеридов плазмы как таковой является независимым фактором риска для развития ишемической болезни сердца. Кроме того, не было установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВЩ или снижение уровня триглицеридов на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.

Аторвастатин, равно как и его некоторые метаболити, является фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатину является печенка, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНЩ. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерину ЛПНЩ. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа(см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика.

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и максимальные его концентрации в плазме крови достигаются в течение 1-2 часов. Степень абсорбции растет пропорционально к дозе аторвастатину. Абсолютная биодоступность аторвастатину(исходное лекарственное средство) представляет приблизительно 14 %, а системная биодоступность ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази представляет приблизительно 30 %. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта та/або предсистемной биотрансформацией в печенке. Хотя еда уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного препарата приблизительно на 25 % и 9 % соответственно, исходя из показателей Сmax и AUC, снижение уровня холестерина ЛПНЩ является подобным независимо от того, принимается аторвастатин с едой или отдельно. При применении аторвастатину вечером его концентрация в плазме крови была ниже(приблизительно на 30 % для Сmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНЩ является одинаковым независимо от времени приема препарата(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение. Средний объем распределения аторвастатину представляет приблизительно 381 литр. Свыше 98 % препарату связывается с белками плазмы. Концентрационное соотношение кровь/плазма, которая представляет приблизительно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в женское грудное молоко(см. разделы "Противопоказания", "Применения в период беременности или кормления груддю" и "Особенности применения").

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизуеться к орто- и парагидроксилеваних производных и разных продуктов бета-окисление. При исследованиях ип vitro ингибування ГМГ-КоА-редуктази орто- и парагидроксилеваними метаболитами эквивалентное ингибуванню аторвастатином. Приблизительно 70 % циркулирующей ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктази связано с активными метаболитами. Исследование ип vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатину цитохромом Р450 3А4, что согласуется с повышенными концентрациями аторвастатину в плазме крови человека после одновременного приложения с эритромицином, известным ингибитором этого изоферменту(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Экскреция. Аторвастатин и его метаболити выводятся главным образом с желчью после печеночного та/або внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не испытывает кишечно-печеночную рециркуляцию. Средний период полувыведения аторвастатину из плазмы крови человека представляет приблизительно 14 часы, но период полууменьшения ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктази представляет от 20 до 30 часов через взнос активных метаболитив. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2 % дозы.

Популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрации аторвастатину в плазме являются выше(приблизительно 40 % для Сmax и 30 % для АUС) у здоровых пациентов пожилого возраста(возрастом 65 годы или старших), чем у молодых взрослых людей. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНЩ при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста сравнительно с молодыми людьми(см. раздел "Особенности применения").

Деть. Фармакокінетичні даны для группы пациентов детского возраста отсутствуют.

Пол. Концентрации аторвастатину в плазме крови женщин отличаются от концентраций в плазме мужчин(приблизительно на 20 % выше для Сmax и на 10 % ниже для АUС). Однако нет клинически значимого отличия в снижении уровня холестерина ЛПНЩ при применении аторвастатину у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не имеют влияния на концентрации аторвастатину в плазме или снижения ХС-ЛПНЩ, а, следовательно, корректировка дозы препарата у пациентов с нарушениями функции почек не нужна(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Гемодиализ. Не принимая во внимание то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводили, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатину, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы. Печеночная недостаточность. Концентрации аторвастатину в плазме крови заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печенки. Значения показателей Сmax и АUС в 4 разы более высоки у пациентов с заболеванием печенки класса А за шкалой Чайлда-П'ю. У пациентов с заболеванием печенки класса В за шкалой Чайлда-П'ю значения показателей Сmax и АUС повышаются приблизительно 16-кратно и 11-кратно соответственно(см. раздел "Противопоказания").


Таблица 1.

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатину.

Одновременно применяемые препараты и режим дозирования

Аторвастатин

Доза(мг)

Изменение AUC&

Изменение Сmax&

# Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза

10 мг один раз на сутки на протяжении

28 дни

↑ 8,7 раза

↑ 10,7 раза

# Типранавір 500 мг дважды на сутки/

ритонавир 200 мг дважды на сутки

7 дни

10 мг РД

↑ 9,4 раза

↑ 8,6 раза

# Телапревир 750 мг каждые 8 часы, 10 дни

20 мг РД

↑ 7,88 раза

↑ 10,6 раза

#, ‡ Саквінавір 400 мг дважды на сутки/

ритонавир 400 мг дважды на сутки, 15 дни

40 мг один раз на сутки на протяжении

4 дней

↑ 3,9 раза

↑ 4,3 раза

# Кларитроміцин 500 мг дважды на сутки, 9 дни

80 мг 1 раз в сутки на протяжении 8 дней

↑ 4,4 раза

↑ 5,4 раза

# Дарунавір 300 мг дважды на сутки/

ритонавир 100 мг дважды на сутки, 9 дни

10 мг 1 раз в сутки на протяжении 4 дней

↑ 3,4 раза

↑ 2,25 раза

# Ітраконазол 200 мг 1 р.д., 4 дни

40 мг, РД

↑ 3,3 раза

↑ 20 %

# Фосампренавір 700 мг дважды на время/ ритонавир 100 мг дважды на сутки, 14 дни

10 мг один раз на сутки на протяжении

4 дней

↑ 2,53 раза

↑ 2,84 раза

# Фосампренавір 1400 мг 2 разы на сутки, 14 дни

10 мг 1 раз в сутки на протяжении 4 дней

↑ 2,3 раза

↑ 4,04 раза

# Нелфінавір 1250 мг 2 разы на сутки, 14 дни

10 мг 1 раз в сутки на протяжении 28 дней

↑ 74 %

↑ 2,2 раза

# Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз на сутки*

40 мг, 1 раз в сутки

↑ 37 %

↑ 16 %

Дилтіазем 240 мг один раз на сутки, 28 дни

40 мг, 1 раз в сутки

↑ 51 %

Без изменения

Эритромицин 500 мг 4 разы на сутки

7 дни

10 мг 1 раз в сутки

↑ 33 %

↑ 38 %

Амлодипін 10 мг, разовая доза

80 мг 1 раз в сутки

↑ 15 %

↓ 12 %

Циметидин 300 мг один раз на сутки

4 недели

10 мг 1 раз в сутки на протяжении

2 недель

↓ Меньше чем 1 %

↓ 11 %

Колестипол 10 мг 2 разы на сутки, 28 недели

40 мг 1 раз в сутки на протяжении

28 недели

Не определенно

↑ 26 %**

Маалокс ТС® 30 мл один раз на сутки, 17 дни

10 мг 1 раз в сутки на протяжении

15 дни

↓ 33 %

↓ 34 %

Ефавіренз 600 мг один раз на сутки, 14 дни

10 мг на протяжении

3 дней

↓ 41 %

↓ 1 %

# Рифампін 600 мг один раз на сутки, 7 дни(при одновременном введении)†

40 мг 1 раз в сутки

↑ 30 %

↑ 2,7 раза

# Рифампін 600 мг один раз на сутки, 5 дни(отдельными дозами)†

40 мг 1 раз в сутки

↓ 80 %

↓ 40 %

# Гемфіброзил 600 мг дважды на сутки

7 дни

40 мг 1 раз в сутки

↑ 35 %

↓ Меньше чем 1 %

# Фенофібрат 160 мг 1 раз в сутки

7 дни

40 мг 1 раз в сутки

↑ 3 %

↑ 2 %

# Боцепревір 800 мг 3 разы на сутки, 7 дни

40 мг 1 раз в сутки

↑ 2,30 раза

↑ 2,66 раза

& Даны, представленные как изменение у х раз, являют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применения только аторвастатину(то есть, 1-кратный =3D без изменения). Даны, представленные в % изменения, являют собой % разницу относительно показателей при применении аторвастатину отдельно(то есть, 0 % =3D без изменения).

# Для получения информации о клинической значимости см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

* Сообщали о больших повышениях AUC(до 2,5 раза) та/або Сmax(до 71 %) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока(750 мл - 1,2 литра на сутки или больше).

** Одиночный образец, взятый через 8-16 часы после приема дозы препарата.

† Через механизм двойного взаимодействия рифампину рекомендуется одновременное применение аторвастатину из рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение аторвастатину после применения рифампину связано со значительным снижением концентраций аторвастатину в плазме крови.

‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатину при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, которое наблюдалось в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в самой низкой необходимой дозе.

Таблица 2.

Влияние аторвастатину на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств.

Аторвастатин

Одновременно применяемое лекарственное средство и режим дозирования

Препарат/доза(мг)

Изменение AUC

Изменение Сmax

80 мг 1 раз в сутки на протяжении 15 дней

Антипирин, 600 мг 1 раз в сутки

↑ 3 %

↓ 11 %

80 мг 1 раз в сутки на протяжении 14 дней

# Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дни

↑ 15 %

↑ 20 %

40 мг 1 раз в сутки на протяжении 22 дней

Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяцы

- норетистерон 1 мг

- етинилестрадиол 35 мкг

↑ 28 %

↑ 19 %

↑ 23 %

↑ 30 %

10 мг раз в сутки

Типранавір 500 мг 2 разы на время/ритонавир 200 мг 2 разы на сутки, 7 дни

Без изменения

Без изменения

10 мг 1 раз в сутки на протяжении 4 дней

Фосампренавір 1400 мг 2 разы на сутки, 14 дни

↓ 27 %

↓ 18 %

10 мг 1 раз в сутки на протяжении 4 дней

Фосампренавір 700 мг 2 разы на время/ритонавир 100 мг 2 разы на сутки, 14 дни

Без изменения

Без изменения

# Для получения информации о клинической значимости см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Клинические характеристики

Показание

Предотвращение сердечно-сосудистым заболеванием у взрослых.

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, тютюнопалиння, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВЩ или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Атокор показан для:

- уменьшение риску возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риску возникновения инсульта;

- уменьшение риску проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для взрослых пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, тютюнопалиння или артериальная гипертензия, препарат Атокор показан для:

- уменьшение риску возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риску возникновения инсульта.

Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Атокор показан для:

- уменьшение риску возникновения нелетального инфаркта миокарда;

- уменьшение риску возникновения летального и нелетального инсульта;

- уменьшение риску проведения процедур реваскуляризации;

- уменьшение риску госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

- уменьшение риску возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия.

У взрослых пациентов.

- Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНЩ, аполипопротеину В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВЩ у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею(гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемиею(типы ІІа и ІІb за классификацией Фредріксона).

- Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови(тип IV за классификацией Фредріксона).

- Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемиею(тип III за классификацией Фредріксона) в случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.

- Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНЩ у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею как дополнение к другим гиполипидемичних методов лечения(например аферез ЛПНЩ), или если такие методы лечения недоступны.

У детей.

- Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНЩ и аполипопротеину В у мальчиков и девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

а) холестерин ЛПНЩ остается ≥ 190 мг/дл(≥ 4,91 ммоль/л) или

б) холестерин ЛПНЩ ≥ 160 мг/дл(≥ 4,14 ммоль/л) и:

- в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

- два или больше других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствующие у пациента детского возраста.

Противопоказание

- Активное заболевание печенки, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

- Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

- Беременность.

- Период кормления груддю.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается в случае одновременного применения производных фиброевой кислоты, липидомодификацийних доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP3A4(например, кларитромицину, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазолу) (см. разделы "Особенности применения" и "Фармакологические свойства").

Мощные ингибиторы CYP3A4. Аторвастатин метаболизуеться цитохромом Р450 3А4. Одновременное применение аторвастатину с мощными ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению концентраций аторвастатину в плазме крови(см. таблицу 1 и детальную информацию, нижеприведенную). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от переменчивости влияния на CYP3A4. Следует по возможности избегать одновременного приложения с мощными ингибиторами CYP3A4(например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром и тому подобное). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов из аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатину. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента(см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4(например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флюконазол) могут повышать концентрацию аторвастатину в плазме крови(см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинив сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарону или верапамилу на аторвастатин не проводили. Известно что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов из аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатину. Таким образом, при одновременном применении аторвастатину и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатину. Также рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или больше компоненты, что ингибують CYP 3А4 и могут повышать концентрации аторвастатину в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока(больше чем 1,2 литра на сутки).

Кларитроміцин. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину в дозе 80 мг и кларитромицину(500 мг дважды на сутки) сравнительно с применением только аторвастатину(см. раздел "Фармакологические свойства"). Следовательно, у пациентов, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром, в сравнении с применением только аторвастатину(см. раздел "Фармакологические свойства"). Поэтому у пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С телапревир, следует избегать одновременного приложения из аторвастатином. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. У пациентов, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатину не должна превышать 20 мг и следует применять их с осторожностью(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы"). При применении пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатину не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Ітраконазол. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину в дозе 40 мг и итраконазолу в дозе 200 мг(см. раздел "Фармакологические свойства"). Следовательно, у пациентов, которые принимают итраконазол, следует быть осторожными, если доза аторвастатину превышает 20 мг(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболити являются субстратами транспортера ОАТР1В1. Ингибиторы ОАТР1В1(например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатину. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину в дозе 10 мг и циклоспорину в дозе 5,2 мг/кг/сутки сравнительно с применением только аторвастатину(см. раздел "Фармакологические свойства"). Следует избегать одновременного применения аторвастатину и циклоспорину(см. раздел "Особенности применения").

Медицинские рекомендации относительно применения лекарственных препаратов, которые взаимодействуют, подытожены в Таблице 3(см. также разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Фармакологические свойства").

Таблица 3. Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу.

Препараты, которые взаимодействуют.

Медицинские рекомендации относительно применения.

Циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ(типранавир + ритонавир), ингибитор протеазы вируса гепатита С(телапревир).

Избегать применения

аторвастатину.

Ингибитор протеазы ВИЧ(лопинавир + ритонавир).

Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

Кларитроміцин, итраконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ(саквинавир + ритонавир*, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир).

Не превышать дозу 20 мг аторвастатину на сутки.

Ингибитор протеазы ВИЧ(нелфинавир).

Ингибитор протеазы вируса гепатита С(боцепревир).

Не превышать дозу 40 мг аторвастатину на сутки.

* Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

Гемфіброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази из гемфиброзилом следует избегать совместимого применения аторвастатину из гемфиброзилом(см. раздел "Особенности применения").

Другие фибрати. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази повышается при одновременном приеме других фибратив, аторвастатин следует применять с осторожностью при совместимом использовании с другими фибратами(см. раздел "Особенности применения").

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатину(см. раздел "Особенности применения"). Рифампін или другие индукторы цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома Р450 3А4(например, ефавиренз, рифампин) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатину в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампину рекомендуется одновременное применение аторвастатину из рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампину связано со значительным снижением концентраций аторвастатину в плазме крови.

Дилтіазему гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатину(40 мг) и дилтиазему(240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатину в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатину и циметидину не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатину и суспензии антацидного препарата, который содержит магний и алюминию гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатину в плазме крови приблизительно на 35 %. При этом гиполипидемична действие аторвастатину не изменялось.

Колестипол. Концентрация аторвастатину в плазме крови была ниже(соотношение концентрации аторвастатину : 0,74) при одновременном приеме аторвастатину и колестиполу. При этом гиполипидемична действие комбинации аторвастатину и колестиполу превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.

Азитроміцин. Одновременное назначение аторвастатину(10 мг один раз на сутки) и азитромицину(500 мг один раз на сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатину в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков(например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатину(см. таблицу 1). Влияние притеснения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатину в клетках печенки неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатину(см. таблицу 1).

Езетиміб. Применения езетимибу как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолизу. Таким образом, при одновременном применении езетимибу и аторвастатину риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидова кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты из статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолизу. Механизм этого взаимодействия(есть ли она фармакодинамичной или фармакокинетичной, или обоих видов одновременно) все еще неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолизу(в том числе с летальным следствием) у пациентов, которые получали комбинацию этих препаратов.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатину на весь период применения фузидовой кислоты(см. раздел "Особенности применения").

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатину и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются приблизительно на 20 %. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, которые принимают дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатину с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норетистерону и етинилестрадиолу(см. раздел "Фармакологические свойства"). Эти повышения следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает аторвастатин.

Варфарин. Аторвастатин не делал клинически значимого действия на протромбиновий время при применении у пациентов, которые проходили долговременное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатину с колхицином сообщали о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, потому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатину и гипотензивных препаратов и его приложения в ходе естроген-замисной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Особенности применения.

Скелетные мышцы.

Приходили редкие сообщения о случаях рабдомиолизу с острой почечной недостаточностью в результате миоглобинурии при применении аторвастатину и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска для развития рабдомиолизу. Такие пациенты нуждаются более тщательного мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинив, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокинази(КФК) в свыше 10 раз выше верхнего предела нормы. Одновременное применение высших доз аторвастатину с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3А4(например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ) повышает риск миопатии/рабдомиолизу.

Приходили редкие сообщения о случаях иммунологически опосредствованной некротизирующей миопатии(ІОНМ) - аутоимунной миопатии, связанной с применением статинив. ІОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкинази в сыворотке крови, которые хранятся, невзирая на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия обнаруживает некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается позитивная динамика. Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц та/або значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, или если признаки и симптомы заболевания мышц хранятся после прекращения приема аторвастатину. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицину, ингибитору протеазы вируса гепатита С телапревиру, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азола. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии аторвастатину и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицину, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавиру, фосампренавир + ритонавир, антимикотиков группы азола или липидомодификуючих доз ниацина, должны тщательным образом взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательным образом мониторити состояние пациентов относительно любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и пидтримуючих доз аторвастатину при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными препаратами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщали о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, при одновременном применении аторвастатину с колхицином, потому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Терапию аторвастатином следует временно прекратить или полностью остановить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, которое указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(например, тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печенки.

Было показано, что статини, как и некоторые другие гиполипидемични терапевтические средства, связанные с отклонением от нормы биохимических показателей функции печенки. Стойкое повышение(больше чем в 3 разы выше верхнего предела нормального диапазона, которое возникло 2 разы или больше) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось в 0,7 % пациентов, которые получали аторвастатин во время клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы представляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Во время клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышении показатели функциональных проб печенки(ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими признаками и симптомами. После уменьшения дозы перерыва в применении препарата или прекращения его приложения ровные трансаминаз возвращались к уровням перед лечением или приблизительно этих уровней без остаточных явлений. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печенки продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию аторвастатином, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печенки и сдавать анализы повторно в случае клинической потребности. Приходили редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали препараты группы статинив, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печенки с клиническими симптомами та/або гипербилирубинемией или желтухой во время применения аторвастатином следует немедленно прекратить лечение. Если не определенно альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечения препаратом.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, которые употребляют значительные количества алкоголя та/або имеют в анамнезе заболевание печенки. Аторвастатин противопоказанный при активном заболевании печенки или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии(см. раздел "Противопоказания").

Эндокринная функция.

Сообщали о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в том числе и аторвастатину.

Статини препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых та/або гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не повреждает надпочечниковый резерв. Влияние статинив на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, но вообще ли влияет на систему "половые залози-гіпофіз-гіпоталамус" у женщин в передменопаузальний период. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинив с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки.

При post - hoc анализе исследования SPARCL(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Предотвращение инсульта путем резкого уменьшения уровней холестерину), во время какого аторвастатин в дозе 80 мг в противовес из плацебо применяли у 4731 пациента без ишемической болезни сердца, которые имели в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцы, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, которые получали аторвастатин в дозе 80 мг сравнительно с группой плацебо(55 случаи, 2,3 % в группе аторвастатину сравнительно с 33 случаями, 1,4 % в группе плацебо; СР: 1,68, 95 % ДІ: 1,09, 2,59; р=3D0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была подобной во всех группах лечения(17 и 18 для групп аторвастатину и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, которые получали аторвастатин(38, 1,6 %), сравнительно с группой плацебо(16, 0,7 %). Некоторые исходные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта во время включения к исследованию, были связаны с высшей частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, которые получали аторвастатин(см. раздел "Побочные реакции").

Среди 39828 пациентов, которые получали аторвастатин в клинических исследованиях, 15813(40 %) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800(7 %) пациенты были в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось ни одного общего отличия в беспечности и эффективности препарата между этими пациентами и младшими пациентами, так же как ни было зарегистрировано никаких отличий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами в соответствии с другим клиническим опытом, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст(свыше 65 лет) является фактором склонности к миопатии, следует с осторожностью назначать аторвастатин людям пожилого возраста.

Печеночная недостаточность.

Аторвастатин противопоказанный пациентам с активным заболеванием печенки, включительно со стойким повышением уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакологические свойства").

К началу лечения.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолизу. К началу лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолизу, следует определять уровень КК при:

- нарушении функции почек;

- гипофункции щитовидной железы;

- наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;

- перенесенных в прошлом случаях токсичного влияния статинив или фибратив на мышцы; - перенесенных в прошлом заболеваниях печенки та/або употреблении больших количеств алкоголя.

Для пациентов пожилого возраста(от 70 лет) необходимость проведения отмеченных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолизу. Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, в случае взаимодействия и применения особенным популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендовано оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен(превышает ВМН больше чем в 5 разы), лечения начинать не следует.

Измерение уровня креатинкинази.

Уровень креатинкинази не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может усложнить расшифровывание результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК(превышение ВМН больше чем в 5 разы), то через 5-7 дни необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения.

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен(превышает ВМН больше чем в 5 разы), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного надзора по состоянию пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК(превышение ВМН больше чем в 10 разы) или в случае установления диагноза рабдомиолизу(или подозрения на развитие рабдомиолизу).

Одновременное приложение с другими лекарственными препаратами.

Риск развития рабдомиолизу повышается при одновременном применении аторвастатину с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатину в плазме крови. В качестве примеров таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы СYР3А4 или транспортных белков : циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном приложении из гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и езетимибом, телапривиром или комбинации телапревиру/ритонавиру также растет риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты(что не взаимодействуют из аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательным образом взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, которые повышают концентрацию аторвастатину в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатину к минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов СYР3А4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатину. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Аторвастатин нельзя применять одновременно с системным применением фузидовой кислоты или на протяжении 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, в которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, которые получали фузидову кислоту и статини в комбинации, были зарегистрированные случаи рабдомиолизу(в том числе летальные) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Пациенту следует порекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продолжить через 7 дни по получении последней дозы фузидовой кислоты.

При исключительных обстоятельствах, когда нужно долгосрочное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения аторвастатину и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным надзором врача.

Интерстициальная болезнь легких.

Во время лечения некоторыми статинами(особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия(утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Терапия липидомодификацийними препаратами должна быть одним из составных компонентов комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов через гиперхолестеринемию. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результату от соблюдения диеты, которая ограничивает потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мероприятий было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием аторвастатину можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничение применения.

Аторвастатин не исследовали при условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеина является повышение уровня хиломикрона(типы И и V за классификацией Фредріксона).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Период беременности.

Аторвастатин противопоказанный беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть. Статини могут наносить вред плода при применении беременным женщинам. Аторвастатин можно применять женщинам репродуктивного возраста, только если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют, и были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения аторвастатином, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультировать пациентку относительно потенциальных факторов риска для плода и отсутствию известной клинической пользы от продолжения приема препарата в период беременности.

При нормальном протекании беременности ровные сывороточного холестерина и триглицеридов повышаются. Прием гиполипидемичних лекарственных средств в период беременности не будет иметь полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз - это хронический процесс, а, следовательно, перерыв в приеме гиполипидемичних препаратов в период беременности не должен иметь значительного влияния на результаты долгосрочного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения аторвастатину в период беременности не проводили. Приходили редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции к статинив. При проспективном наблюдении приблизительно 100 случаи беременностей у женщин, которые лечились другими препаратами группы статинив, частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных летальных последствий/мертворождений не превышала частоту, ожидаемую для общей популяции. Однако, это исследование могло только исключить 3-4-кратное повышение риска врожденных аномалий развития плода сравнительно с фоновой частотой. В 89 % этих случаев лечения препаратом начиналось к беременности и прекращалось под время И триместру после выявления беременности.

Контрацепция.

Атокор может нанести вред плода при применении беременной женщиной. Женщин репродуктивного возраста следует информировать о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом.

Период кормления груддю.

Неизвестно, или проникает аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку статини потенциально способны вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, которые находятся на грудном кормлении, женщинам, которые нуждаются лечения аторвастатином, не следует кормить груддю своих младенцев(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Осуществляет очень незначительное влияние на скорость реакции во время управления автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Гиперлипидемия(гетерозиготная семейная и несемейная) и смешана дислипидемия(тип ІІа и ІІb за классификацией Фредріксона).

Рекомендованная начальная доза аторвастатину представляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые нуждаются значительного снижения уровня холестерина ЛПНЩ(больше чем на 45 %), терапия может быть начата из дозирования 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон аторвастатину находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любые часы и независимо от приема еды. Начальная и пидтримуючи дозы аторвастатину должны быть подобраны индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения та/або после титрования дозы аторвастатину следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста(возрастом 10-17 годы). Рекомендованная начальная доза аторвастатину представляет 10 мг/сутки; максимальная рекомендованная доза - 20 мг/сутки(дозы препарата, которые превышают 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом от 4 недель.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Доза аторвастатину для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет от 10 до 80 мг на сутки. Аторвастатин следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемичних методов лечения(например, аферез ЛПНЩ), или если гиполипидемични методы лечения не доступны.

Одновременная гиполипидемична терапия.

Аторвастатин можно использовать с секвестрантом желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази(статинив) и фибратив следует в целом использовать с осторожностью(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек.

Заболевание почек не влияет ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНЩ при применении аторвастатину; следовательно, корректировка дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ненужное(см. разделы "Особенности применения", "Фармакокинетика").

Дозирования для пациентов, которые принимают циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз.

Следует избегать лечения аторвастатином для пациентов, которые принимают циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ(типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита С(телапревир). Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. У пациентов, которые принимают кларитромицин, итраконазол или у пациентов с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу аторвастатину следует ограничить дозой в 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы аторвастатину. У пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечения аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы аторвастатину(см. раздел "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть.

Беспечность и эффективность препарата для пациентов возрастом 10-17 годы с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею было исследовано в контролируемом клиническом исследовании длительностью 6 месяцы у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций. Пациенты, которые получали лечение аторвастатином, имели в целом подобный профиль нежелательных реакций к пациентам, которые получали плацебо. Инфекционные заболевания были теми нежелательными явлениями, которые чаще всего наблюдались в обеих группах независимо от оценки причинно-следственной связи. В этой группе пациентов не исследовались дозы препарата больше 20 мг. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое дозревание ребят или на длительность менструального цикла у девушек(см. разделы "Побочные реакции", "Способ применения и дозы"). Девушек-подростков следует проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения аторвастатином(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю" и "Применения в отдельных группах пациентов").

Аторвастатин не исследовали в контролируемых клинических исследованиях, которые бы включали пациентов препубертатного возраста или пациентов в возрасте до 10 лет.

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сутки в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, к которому было включено 8 пациенты детского возраста(см. раздел "Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия").

Передозировка. Специфического лечения передозировки аторвастатином нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять пидтримуючи мероприятия. Через высокую степень связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса препарата с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

Пять наиболее распространенных нежелательных реакций у пациентов, которые получали лечение аторвастатином, что приводили к прекращению применения препарата и случались с частотой более высокой, чем в группе плацебо, были: миалгия(0,7 %), диарея(0,5 %), тошнота(0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛТ) (0,4 %) и печеночных ферментов(0,4 %). У пациентов, которые получали лечение аторвастатином в плацебо-контролируемых исследованиях(n=3D8755), чаще всего наблюдались такие нежелательные реакции(частота случаев 2 % или больше и выше, чем плацебо), независимо от причинной связи: назофарингит(8,3 %), артралгия(6,9 %), диарея(6,8 %), боль в конечностях(6,0 %) и инфекция мочевыводящих путей(5,7 %).

В таблице 4 подытоживается частота клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у 2 % пациентов или больше и с частотой, выше, чем в группах плацебо, у пациентов, которые получали лечение аторвастатином(n=3D8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 4. Клинические нежелательные реакции, которые возникали у 2 % пациентов и больше, которые получали лечение любой дозой аторвастатину, и с частотой, выше, чем плацебо, независимо от причинной связи(% пациентов).

Нежелательная реакция*

Любая

доза

N-8755

10 мг N=3D3908

20 мг N=3D188

40 мг N=3D604

80 мг N=3D4055

Плацебо N=3D7311

Назофарингит

8,3

12,9

5,3

7,0

4,2

8,2

Артралгия

6,9

8,9

11,7

10,6

4,3

6,5

Диарея

6,8

7,3

6,4

14,1

5,2

6,3

Боль в конечностях

6,0

8,5

3,7

9,3

3,1

5,9

Инфекция мочевыводящих путей

5,7

6,9

6,4

8,0

4,1

5,6

Диспепсия

4,7

5,9

3,2

6,0

3,3

4,3

Тошнота

4,0

3,7

3,7

7,1

3,8

3,5

Мышечно-скелетная боль

3,8

5,2

3,2

5,1

2,3

3,6

Мышечные спазмы

3,6

4,6

4,8

5,1

2,4

3,0

Миалгия

3,5

3,6

5,9

8,4

2,7

3,1

Бессонница

3,0

2,8

1,1

5,3

2,8

2,9

Фаринголарингеальний боль

2,3

3,9

1,6

2,8

0,7

2,1

* Нежелательная реакция > 2 % в любой дозе больше чем плацебо

К другим нежелательным реакциям, о которых сообщали во время плацебо-контролируемых исследований, принадлежат:

общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия;

со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз;

со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шеи, отекания суставов, тендинопатия(иногда усложнена разрывом сухожилия);

со стороны метаболизма и питания : повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печенки, повышения уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокинази, гипергликемия;

со стороны нервной системы: кошмарные сновидения;

со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

со стороны кожи и ее придатков : крапивница;

со стороны органов зрения : нечеткость зрения, нарушения зрения;

со стороны органов слуха и равновесия : шум в ушах;

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия;

расстройства репродуктивной системы и молочных желез : гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли таким образом: часто(> 1/100, < 1/10); нечасто(> 1/1000, <1/100); редкие(> 1/10000, < 1/1000); чрезвычайно редкие(< 1/10000).

Со стороны нервной системы: часто: головная боль; нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редкие: периферические нейропатии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: запор; нечасто: панкреатит, блюет.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : часто: боль в суставах, боль в спине; редкие: миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: нечасто: астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость. Со стороны метаболизма и питания : нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны печенки и желчного пузыря : чрезвычайно редкие: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и соединительной ткани : нечасто: кожные высыпания, зуд, аллопеция; редкие: ангионевротический отек, буллезный дерматит(в том числе мультиформна эритема), синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто: боль в горле и гортани.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : редкие: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто: аллергические реакции; чрезвычайно редкие: анафилаксия.

Со стороны органов зрения : нечасто: затуманивание зрения.

Изменения результатов лабораторных анализов : часто: отклонение результатов функциональных проб печенки, повышения активности креатинфосфокинази крови; нечасто: позитивный результат анализа на содержимое лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктази, у пациентов, которые принимали аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови(превышение верхнего предела нормы больше чем в 3 разы) наблюдали в 0,8 % пациентов, которые принимали аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было оборотным у всех пациентов. В 2,5 % пациентов, которые принимали аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкинази сыворотки крови, что больше чем в 3 разы превышала верхний предел нормы. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктази в ходе клинических исследований. В 0,4 % пациентов, которые получали аторвастатин, наблюдались уровни, которые превышали верхний предел нормы больше чем в 10 разы.

Побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований, : инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт.

Деть(возрастом 10-17 годы).

Во время 26-недельного контролируемого исследования у ребят и в девушек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею(n=3D140, 31 % женского пола; 92 % представителей европеоидной расы, 1,6 % представителей негроидной расы, 1,6 % представители монголоидной расы и 4,8 % представители других этнических групп), профиль беспечности и переносимости аторвастатину в дозе от 10 мг до 20 мг на сутки как дополнение до диеты для снижения общего холестерина, уровня холестерина ЛПНЩ и уровня аполипопротеину В был в целом подобным профилю плацебо.

Опыт пострегистрационного приложения.

В течение пострегистрационного применения аторвастатину были выявлены нижеозначенные нежелательные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщали на добровольной основе от неизвестного количества пациентов, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированных независимо от оценки причинно-следственной связи, принадлежат такие реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания(в том числе экссудативная мультиформна эритема, синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыл сухожилие, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких.

Приходили редкие сообщения о случаях иммунологически опосредствованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинив(см. раздел "Особенности применения"). Приходили редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах(например, потеря памяти, беспамятство, амнезия, нарушение памяти, спутывание сознания), связанных с применением статинив. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинив. Отчеты в целом не относились к категории серьезных нежелательных реакций и эти проявления были оборотными после прекращения приема статинив, с разным порою к началу проявления симптома(от 1 дня до несколько лет) и исчезновения симптома(медиана длительности представляла 3 недели).

Во время применения некоторых статинив были описаны такие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время долгосрочного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщали о нижеозначенных побочных реакциях.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия(в том числе анафилактический шок).

Со стороны метаболизма и питания : увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: гипестезия, дисгевзия, головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе.

Со стороны органов слуха и лабиринта : шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожной ткани : крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.

Изменения результатов лабораторных анализов : повышение активности аланин-аминотрансферази, повышения активности креатинфосфокинази крови.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей мисципри температуре не выше 25 °С.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере, по 1 или 3 блистеры в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Д-р Редді'с Лабораторіс Лтд(Производственный участок - VІ)

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

с. Кхол, Налагар роад, Бадьи, округ Солан, Хімачал Прадеш, Индия

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства можно за телефонами:

+ 380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также по электронному адресу: DrugSafetyUa@drreddys.com(круглосуточно).

Другие медикаменты этого же производителя

ОМЕЗ ИНСТА — UA/0235/03/01

Форма: порошок для оральной суспензии по 20 мг по 5,9 г порошка в саше; по 5, 10, 20, 30 саше в картонной коробке

ЗОВАНТА — UA/13877/01/01

Форма: таблетки кишечнорастворимые по 20 мг по 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в картонной коробке; по 14 таблетки в блистере; по 1 или 2 блистеры в картонной коробке

СУДОРЕГА — UA/15871/01/01

Форма: капсулы твердые по 75 мг, по 14 капсулы в блистере; по 2 блистеры в коробке

РЕДИСТАТИН — UA/14948/01/01

Форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг по 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в картонной коробке

ПЛАГРИЛ® — UA/10625/01/01

Форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 75 мг по 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в пачке