Митотакс®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МІТОТАКС®

(MITOTAX)

Состав

действующее вещество: paclitaxel;

1 мл раствора содержит паклитакселу 6 мг;

вспомогательные вещества: масло рицина полиетоксилевана, этанол безводный, кислота лимонная безводна.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: от бесцветного к бледно-желтому цвету прозрачная жидкость без видимых включений.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Таксани. Код АТХ L01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклітаксел есть антимитогеном растительного происхождения, которое действует на микротрубочковий аппарат клетки. Он стимулирует складывания микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризации. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочкових сетей, важный для клеточных функций. Кроме того, паклитаксел индуктирует образование аномальных структур или "связок" микротрубочек на протяжении клеточного цикла, а также множественных "звезд" из микротрубочек во время митозу.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения наблюдается двофазове снижение концентрации паклитакселу в плазме крови.

Фармакокинетика паклитакселу изучалась после вливания препарата в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 поверхности тела в течение 3 и 24 часов. Средняя длительность периода полувыведения во время терминальной фазы представляла 3-52,7 часы, а средний общий клиренс из организма - 11,6-24 л/год·м2. Колебания уровней системной экспозиции паклитакселу во время разных курсов терапии были минимальными. Кумуляции паклитакселу при многократных курсах лечения зафиксировано не было.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что 89-98 % паклитакселу связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм паклитакселу у человека еще не полностью изучен. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 % до 12,6 % от введенной дозы, которая свидетельствует об экстенсивном непочечном клиренсе. Паклітаксел метаболизуеться преимущественно в печенке и выводится главным образом через желчь. Вероятно, что метаболизация паклитакселу происходит с участием изоферментов цитохрома Р450. Средний равновесный объем распределения паклитакселу представлял от 198 л/м2 до 688 л/м2, что свидетельствует о широком внесосудистом распределении та/або связывании с тканями. При инфузии длительностью 3 часы фармакокинетика паклитакселу имела нелинейный характер. При повышении дозы на 30 % из 135 мг/м2 до 175 мг/м2 поверхности тела максимальная концентрация в плазме крови повышалась и AUC увеличивалась соответственно на 75 % и 81 %.

После внутривенного введения дозы 100 мг/м2 в виде трехчасовой инфузии в 19 пациентов из КС, средняя Cmax была 1,53 нг/мл(диапазон 761-2,860 нг/мл) и средняя AUC 5,619 нг·год/мл(диапазон 2,609-9,428 нг·год/мл). Клиренс представлял 20,6 л/год/м2(диапазон 11-38), а объем распределения представлял 291 л/м2(диапазон 121-638). Терминальное полувыведение - в среднем 23,7 часы(диапазон 12-33).

Варіабельність системного влияния паклитакселу у разных пациентов была минимальной. Не было никаких доказательств о накоплении паклитакселу в организме после нескольких курсов лечения.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что 89-98 % паклитакселу связывается с белками плазмы крови. Присутствие циметидину, ранитидину, дексаметазону или дифенгидрамину не влияет на связывание паклитакселу с белками крови.

Метаболизм паклитакселу у человека изучен не полностью. Средние значения для кумулятивной экскреции вещества указывают на то, что с мочой в неизменном виде выводится от 1,3 % до 12,6 % введенной дозы, которые свидетельствуют об экстенсивном позанирковий клиренсе. Паклітаксел метаболизуеться преимущественно в печенке и выводится главным образом преимущественно с желчью. Вероятно, метаболизм паклитакселу в первую очередь происходит с участием изоферментов цитохрома Р450. После введения паклитакселу, меченого радиоактивным изотопом, 26,2 % и 6 % радиоактивности выводилось с калом в виде 6α-гидроксипаклитакселу, 3 '- р-гидроксипаклитакселу и 6α- 3'p- дигидроксипаклитакселу соответственно. Образование этих гидроксилировал метаболитив катализируется изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и CYP2C8 и CYP3A4 соответственно.

Влияние нарушений функций почек и печенки на метаболизм паклитакселу при трехчасовой инфузии не изучалось. Фармакокінетичні параметры, полученные в 1 пациента, которые нуждались гемодиализа и получали паклитаксел в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых инфузий, не отличались от показателей у пациентов без нарушения функции почек.

В клинических испытаниях, где паклитаксел и доксорубицин вводили одновременно, распределение и выведение доксорубицину и его метаболитив были длительными. Общее влияние доксорубицину на плазму крови было на 30 % более высоким, когда паклитаксел вводили немедленно потом доксорубицину, чем когда был 24-часовой интервал между препаратами.

Для использования паклитакселу в комбинации с другими препаратами необходимо обратиться к короткой характеристике лекарственного средства цисплатину или трастузумабу для информации об использовании этих лекарственных средств.

Клинические характеристики

Показание

· Рак яичников :

- препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации из цисплатином при распространенной форме рака яичников или при остаточных опухолях после лапаротомии размером больше 1 cм;

- препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

· Рак молочной железы :

- адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;

- первичная химиотерапия мисцевопоширеного или метастатического рака молочной железы в комбинации из антрациклинами, или из трастузумабом в случае выявленной имуногистохимичним методом сверхэкспрессии онкопротеину HER - 2(3+) или же при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

- монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

· Распространенный немелкоклеточный рак легких(комбинированная химиотерапия из цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения та/або лучевой терапии).

· Саркома Капоші(СК) у больных СПИДОМ(у больных СПИДОМ в случае неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказание

· Гиперчувствительность к паклитакселу или к другим компонентам препарата(особенно к маслу рицины полиетоксилеваной).

· Нейтропения(начальное количество нейтрофилов < 1,5×109/л, в случае саркомы Капоші у больных СПИДОМ количество нейтрофилов < 1×109/л), тромбоцитопения(< 100×109/л).

· Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоші.

· Тяжелые нарушения функции печенки.

Особенные меры безопасности

Инструкции медицинскому персоналу.

При работе из паклитакселом, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне с сдержкой всех правил асептики.

Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует избегать попадания растворов паклитакселу на кожу и слизистые оболочки. Если это все же случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможное поколювання, жар и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательным образом промыть водой. При вдыхании растворов паклитакселу возможны одышка, боль в груди, печиння в горле и тошнота.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте из паклитакселом, необходимо уничтожать согласно установленной процедуре утилизации отходов, которые содержат цитотоксические вещества.

Приготовление инфузионных растворов для внутривенного введения.

Перед применением раствор для инъекций Мітотакс® необходимо развести, сдерживаясь правил асептики, 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы в растворе Рінгера к конечной концентрации 0,3-1,2 мг/мл.

Приготовлены растворы для инфузий могут быть мутными, что предопределенно составом основы-носителя. Фильтрация не позволяет ликвидировать мутность. Раствор паклитакселу необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор ≤ 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать вилужування диетилгексилфталату(DEHP) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разведенные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, которые не содержат ПВХ(бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида, это не вызывает значительного вилужування DEHP.

Рекомендации относительно хранения препарата после открытия флакона.

После открытия флакона перед разведением: продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение 28 дней при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения, после первого открытия раствор для инъекций может храниться в течение не больше 28 дней при температуре не выше 25 °C. Если раствор не вводить немедленно, ответственность за длительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь(медицинский персонал).

После разведения: раствор для инфузий есть химически и физически стабильным в течение 27 часов при температуре не выше 25 °C.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитакселу.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином. В таком случае профиль безопасности таков же, как и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить потом цисплатину, наблюдается более тяжелая миелосупресия, а клиренс паклитакселу снижается приблизительно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, которые получают комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицину и его активных метаболитив может снижаться при сокращении периода времени между введением паклитакселу и доксорубицину, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часы потом доксорубицину.

Метаболизм паклитакселу частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главной метаболической трансформацией у людей является CYP2C8- опосредствованное превращение паклитакселу в 6a-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, кроме CYP2C8, не ожидается. Параллельный прием кетоконазолу, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет выведения паклитакселу из организма, потому оба препарата можно применять одновременно, без коррекции доз. Информация о возможном взаимодействии паклитакселу с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, потому необходимая осторожность при одновременном применении ингибиторов(например эритромицину, флуоксетину, гемфиброзилу) или индукторов(например рифампицину, карбамазепину, фенитоину, фенобарбиталу, ефавирензу, невирапину) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследование фармакокинетики паклитакселу у больных с саркомой Капоші, которые получали сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитакселу при одновременном применении нелфинавиру и ритонавиру, но не индинавиру. Информации относительно взаимодействия паклитакселу с другими ингибиторами протеазы недостаточно, потому паклитаксел необходимо с осторожностью применять пациентам, которые получают сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения

Лечение паклитакселом необходимо осуществлять под надзором квалифицированного врача, который имеет опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможные реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Учитывая возможность екстравазации, рекомендовано тщательным образом контролировать зону инфузии на предмет инфильтрации при введении препарата.

Перед введением паклитакселу пациентам необходимо получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2- рецепторов. При комбинированном приложении вместе с цисплатином паклитаксел следует вводить к цисплатину.

Тяжелые реакции гиперчувствительности.

После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, которые характеризуются одышкой и гипотензией, требуют необходимого лечения. Ангионевротический отек, генерализуемая крапивница наблюдаются менее чем у 1 % пациента.

Вероятно, что эти реакции опосредствованы гистамином. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитакселу необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не следует назначать.

Подавление функции костного мозга.

Подавление функции костного мозга(преимущественно нейтропения) является главным дозолимитуючим фактором. Во время лечения паклитакселом необходимо часто определять количество форменных элементов крови. Повторные введения препарата позволяются лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ³ 1,5×109/л(³ 1,0×109/л у больных саркомой Капоші), а тромбоцитов - ³ 100×109/л(³ 75×109/л у больных саркомой Капоші). Сообщалось, что большинство пациентов с саркомой Капоші получали гранулоцитарный колониестимулюючий фактор(G - CSF).

Тяжелые нарушения проводимости сердца.

Тяжелые нарушения проводимости сердца при лечении паклитакселом наблюдались редко. В случае значительных нарушений проводимости назначается соответствующее лечение, а во время следующих введений паклитакселу проводится непрерывный мониторинг работы сердца. Во всех других пациентов рекомендуется часто контролировать главные показатели состояния организма, особенно в первый час введения паклитакселу. Во время введения паклитакселу возможное развитие артериальной гипотензии, гипертензии и брадикардии. Обычно у пациентов нет жалоб, и в целом эти состояния не нуждаются лечения. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдались у пациентов с мелкоклеточным раком легких, чем с раком молочной железы или яичников. Сообщалось об одном случае сердечной недостаточности, связанной с паклитакселом, у больных СПИДОМ с саркомой Капоші.

При применении паклитакселу в комбинации из доксорубицином или трастузумабом для первичного лечения метастатического рака молочной железы следует мониторити сердечную функцию. Перед тем как принять решение о применении вышеупомянутой комбинации, пациенту следует провести, кардиологическое обследование, включая сбор анамнеза, медицинский обзор, ЭКГ, эхокардиограмму та/або мультипроекционное изотопное исследование сердца. Функцию сердца следует контролировать и в дальнейшем во время лечения(например раз в три месяца). Мониторинг может помочь выявить пациентов, в которых развивается сердечная дисфункция. В таком случае следует тщательным образом оценить совокупную дозу(мг/м2) антрациклину при принятии решения о частоте оценки сердечной функции. Если обследование выявило ухудшение сердечной функции, даже бессимптомное, следует оценить пользу от дальнейшего лечения и возможные сердечные расстройства, включая потенциально необоротные. При применении дальнейшего лечения проверку сердечной функции следует осуществлять чаще(например каждые 1-2 курсы лечения). Более детальная информация приведена в инструкциях для медицинского применения доксорубицину и трастузумабу.

Периферическая нейропатия.

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20 % все следующие дозы паклитакселу(у больных саркомой Капоші - на 25 %). У пациентов с немелкоклеточным раком легких или раком яичников, которые получали лечение первой линии, при применении паклитакселу в виде трехчасовой инфузии в комбинации из цисплатином тяжелая нейротоксичность наблюдалась чаще сравнительно с отдельным применением паклитакселу и циклофосфамиду, со следующим применением цисплатину.

Следует избегать внутриартериального введения паклитакселу, поскольку в исследованиях местной переносимости у животных после внутриартериального введения наблюдали тяжелые тканевые реакции.

Тяжелые нарушения функции печенки.

Паклітаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки, поскольку повышается риск токсичного влияния препарата, в частности миелосупресии ІІІ- ІV степени. Сообщалось о повышении токсичности паклитакселу при его введении в виде трехчасовой инфузии пациентам с нарушениями функции печенки легкой степени. При более длительном введении паклитакселу пациентам с нарушением функции печенки умеренной и тяжелой степени отмечалось усиление миелосупресии. Состояние пациентов следует внимательно контролировать относительно развития тяжелой миелосупресии(см. раздел "Способ применения и дозы"). Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печенки легкой или средней степени.

Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с холестазом. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки не следует назначать паклитаксел.

Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие возможные эффекты. Это лекарственное средство содержит небольшое количество этанола(алкоголю), менее 100 мг/дозу.

В состав препарата входит масло рицина полиетоксилевана, которая может повлечь тяжелые аллергические реакции.

Псевдомембранозный колит.

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками.

Тяжелый мукозит.

У пациентов с саркомой Капоші редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитакселу следует уменьшить на 25 %.

Интерстициальный пневмонит.

Наблюдается у пациентов, которые параллельно проходят курс лучевой терапии.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может вредно влиять на плод, потому его не следует назначать в период беременности. Женщинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременности в период лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила. По завершению лечения паклитакселом женщинам и мужчинам репродуктивного возраста та/або их партнерам следует применять контрацепцию в течение как минимум 6 месяцы.

Поскольку существует риск развития бесплодия, мужчинам перед лечением паклитакселом следует проконсультироваться относительно криоконсервации спермы.

Во время лечения паклитакселом кормления груддю следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, которые требуют повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что препарат содержит спирт, а некоторые побочные реакции могут негативно влиять на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

К началу лечения паклитакселом всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2- рецепторов по такой схеме:

Таблица 1.

Раствор паклитакселу необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Как препарат первой линии рака яичников.

В соответствии с длительностью инфузии рекомендуются две дозы паклитакселу :

- паклитаксел в дозе 175 мг/м2 поверхности тела вводить путем внутривенного вливания длительностью 3 часы, потом вводится цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения - 3 недели;

- паклитаксел в дозе 135 мг/м2 поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, потом вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Как препарат второй линии рака яичников. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не больше 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия при рака молочной железы. Паклітаксел следует назначать после терапии антрациклинами или циклофосфамидами. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Проводить 4 курсы с интервалами 3 недели.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При применении в комбинации из доксорубицином(50 мг/м2 поверхности тела) паклитаксел вводить через 24 часы потом доксорубицину. Рекомендованная доза паклитакселу 175 мг/м2 поверхности тела, вводить путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

При комбинированном применении паклитаксел вводить по предыдущей схеме.

Паклітаксел можно вводить через день после введения первой дозы трастузумабу или сразу после введения следующих доз трастузумабу, если предыдущее введение переносилось хорошо.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения - 3 недели

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкие. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклітаксел вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий, потом - применять цисплатин в дозе 80 мг/м2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоші у больных СПИДОМ. Рекомендованная доза препарата представляет 135 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через каждые 3 недели или 100 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через каждые 2 недели. Повторные введения паклитакселу возможны лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня 1,0×109/л, а тромбоцитов - до уровня ³ 75×109/л. Больным, в которых наблюдалась тяжелая нейтропения(количество нейтрофилов были ниже 0,5×109/л в течение 7 дней и больше) или тяжелая периферическая нейропатия или мукозит(ІІІ степени тяжести или выше), следующие дозы паклитакселу следует уменьшать на 25 % (до 75 мг/м2).

Коррекция дозы в течение лечения больных с метастатическим раком молочной железы, раком яичников и немелкоклеточным раком легких. Повторные введения паклитакселу возможны лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ³ 1,5×109/л, а тромбоцитов - до уровня ³ 100×109/л. Больным, в которых наблюдалась тяжелая нейтропения(количество нейтрофилов были ниже 0,5×109/л в течение 7 дней и больше) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20 % (для больных с немелкоклеточным раком легких и при терапии первой линии рака яичников) или на 25 % (для больных с метастатическим раком молочной железы и раком яичников). Пациенты, в которых во время лечения паклитакселом наблюдается мукозит(ІІ степени тяжести или выше), следующие дозы паклитакселу следует уменьшать на 25 %.

Лечение пациентов с нарушениями функции печенки.

Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печенки легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки не следует назначать паклитаксел.

Следующие дозы паклитакселу необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента. Повторные введения возможны лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ³ 1,5×109/л, а тромбоцитов - до уровня ³ 100×109/л. Больным, в которых наблюдалась тяжелая нейтропения(количество нейтрофилов были ниже 0,5×109/л в течение 7 дней и больше) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20 % (для больных саркомой Капоші на 25 %).

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий.

Перед применением раствор для инъекций Мітотакс® необходимо развести, сдерживаясь правил асептики, 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы в растворе Рінгера к конечной концентрации паклитакселу 0,3-1,2 мг/мл.

Готовы к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что предопределенно составом основы-носителя. Фильтрация не ликвидирует мутность. Раствор паклитакселу необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор ≤ 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать вилужування диетилгексилфталату(DEHP) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разведенные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, которые не содержат ПВХ(бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры могут подключаться короткими трубками из поливинилхлорида, это не вызывает значительного вилужування DEHP.

Готовы к применению растворы следует водить немедленно после приготовления, растворы стабильны в течение 27 часов в случае хранения при комнатной температуре(приблизительно 25 °С). Их не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

Деть.

Безопасность и эффективность применения паклитакселу детям не установлены. Не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Передозировка

Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержимого форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитакселу неизвестен.

Побочные реакции

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, раком молочной железы и немелкоклеточным раком легкие существенно не отличаются.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом.

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является подавление функции костного мозга : тромбоцитопения; анемия(частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от начальных уровней гемоглобина). Сообщалось о тяжелой нейтропении(< 0,5×109/л), которая не ассоциировала с фебрильними эпизодами.

Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитакселу. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Имеющаяся нейропатия в результате предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Периферическая нейропатия проявлялась чаще и в более тяжелой форме при комбинации паклитакселу из цисплатином.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможными летальными последствиями(гипотензия, которая требует терапевтического вмешательства; ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, которые требуют применение бронходилататорив, генерализуемая крапивница); незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и сыпи, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Местные реакции - в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная екстравазация может повлечь целлюлит. Возможные изменения пигментации кожи. Есть одиночные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей екстравазации паклитакселу после следующих введений препарата.

В некоторых случаях начало реакции в месте инфузии наблюдалось непосредственно во время долговременной инфузии или через 7-10 дни.

Аллопеция наблюдалась в > 80 % пациенты, которые получали паклитаксел. В большинстве случаев аллопеция наблюдалась менее чем через месяц после начала лечения паклитакселом и сопровождалась потерей ≥ 50 % волос.

Наблюдались также реакции со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, кардиомиопатия, асимптоматичная вентрикулярная тахикардия, артериальная гипотензия, тромбоз, тромбофлебит. Косвенное действие паклитакселу на желудочно-кишечный тракт было слабым или умеренным. Отмечались тошнота, блюет, диарея, мукозити; редко - непроходимость кишечнику, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит.

Значительное повышение(в 5 разы и больше сравнительно с нормой) уровня аспартатаминотрансферази(АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина наблюдалось соответственно в 5 %, 4 % и < 1 % пациента.

Также были сообщения о некрозе печенки и печеночной энцефалопатии у пациентов, которые лечились паклитакселом.

Со стороны скелетно-мышечной системы отмечались такие реакции как артралгия, миалгия.

Ниже приведенный перечень побочных реакций, которые возникали у пациентов при монотерапии паклитакселом путем трехчасовых инфузий(286 пациенты, которых лечили паклитакселом и 812 пациентов, которых лечили в других клинических исследованиях) и побочных реакций, о которых сообщалось в постмаркетинговом исследовании(обозначено*).

Частота побочных явлений определяется в соответствии с частотой проявлений : очень часто(≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100), редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000) и очень редко(< 1/10000).

Инфекции и инвазия.

Очень часто: инфекции(преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в одиночных случаях - с летальным следствием.

Часто: простуда.

Нечасто: тяжелые инфекции, септический шок.

Редко*: пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: миелосупресия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения.

Часто: нейтропеническая лихорадка.

Нечасто: тяжелая анемия.

Редко*: фебрильна нейтропения.

Очень редко*: острый миелоидний лейкоз, миелодиспластичний синдром.

Со стороны иммунной системы.

Очень часто: незначительные реакции гиперчувствительности(преимущественно приливы и сыпи).

Нечасто: реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, которые требуют принятие терапевтических мер(в частности гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистрес, генерализуемая крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузне потовыделение и артериальная гипертензия).

Редко*: анафилактические реакции.

Очень редко*: анафилактический шок(включая реакции гиперчувствительности с летальным следствием).

Со стороны обмена веществ, метаболизма.

Очень часто*: анорексия.

Нечастые: потеря и увеличение массы тела.

Неизвестны*: синдром лизиса опухоли.

Психиатрические расстройства.

Очень редко*: состояние спутывания сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: нейропатия(преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость.

Часто: депрессия, тяжелая нейропатия(преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение поступи, гипестезия, искажение вкуса.

Редко*: проворная нейропатия(что проявляется в умеренно выраженной слабости дистальных мышц).

Очень редко*: вегетативная нейропатия(что приводит к паралитической непроходимости кишечнику и ортостатической гипотензии), большие эпилептические нападения(grand mal), конвульсии, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: сухость глаз, послабления зрения, дефект поля зрения.

Очень редко*: поражение зрительного нерва та/або нарушение зрения(мигающая скотома), особенно у пациентов, которые получали дозы выше рекомендованных.

Неизвестно*: макулярный отек, фотопсия, плавающее помутнение стекловидного тела.

Со стороны органов слуха и лабиринта.

Очень редко*: ототоксичные поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечной системы.

Часто: брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обморок.

Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминиею, аритмия, экстрасистолия.

Редко: сердечная недостаточность.

Очень редко*: фибрилляция передсердь, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы.

Очень часто: артериальная гипотензия.

Часто: вазодилатация(приливы).

Нечасто: артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит.

Очень редко*: шок.

Неизвестно: флебиты.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: носовое кровотечение.

Редко*: дыхательная недостаточность, эмболия легочной артерии, фиброз легких, интерстициальный пневмонит, одышка, плевральное потовыделение.

Очень редко*: кашель, легочная гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота, блюет, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе.

Часто: сухость в рту, язвы в рту, мелена, диспепсия.

Редко*: обструкция кишечнику, перфорация кишечнику, ишемический колит, острый панкреатит.

Очень редко*: мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, нейтропенический колит, асциты, эзофагит, запор, гипогидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень редко*: некроз печенки, печеночная энцефалопатия(отмечались случаи с летальным следствием).

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: аллопеция.

Часто: транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акнет.

Нечасто: изменения цвета ногтей.

Редко*: зуд, сыпи, эритема, отек.

Очень редко*: синдром Стівенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформна эритема, ексфолиативний дерматит, крапивница, онихолизис(пациентам, которые получают паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные штаны для защиты от солнца рук и ног), фолликулит.

Неизвестно: склеродермия.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани.

Очень часто: артралгия, миалгия.

Часто: боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине.

Неизвестно: системная красная волчанка.

Со стороны почек и сечевидильной системы.

Часто: дизурия.

Редко: почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения.

Очень часто: астения, боль, отек, включая периферический и лицо.

Часто: реакции в месте инъекций(включая локализованный отек, боль, эритему, индурацию, слабость, потерю цвета и отек кожи; случайная екстравазация может повлечь целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи).

Редко*: повышение температуры тела, дегидратация, астения, отек, недомогание.

Лабораторные показатели.

Часто: значительное повышение уровней ферментов печенки : АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы.

Нечасто: значительное повышение уровня билирубина.

Редко*: повышение уровня креатинина крови.

У пациентов с раком молочной железы, которые получали паклитаксел как вспомогательное лечение после химиотерапии, чаще наблюдались такие симптомы как выражена нейросенсорная токсичность, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/блюющего и диарея, чем у пациентов, которые получали лишь химиотерапию. Хотя частота этих побочных реакций была сравнимой с такой при применении лишь паклитакселу.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии.

Нейротоксичность, главным образом периферическая нейропатия, наблюдается чаще и является тяжелее при вливании 175 мг/м2 паклитакселу в течение 3 часов, чем при вливании 135 мг/м2 в течение 24 часов, когда паклитаксел применяли в комбинации из цисплатином.

У больных раком яичников, которые получали химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксичных эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупресии были ниже в группе, которая получала паклитаксел путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином сравнительно с группой, которая получала циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитакселу в дозе 220 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через 24 часы после введения доксорубицину в дозе 50 мг/м2 поверхности тела сравнительно со стандартной терапией 5-фторурацилом(500 мг/м2), доксорубицином(50 мг/м2) и циклофосфамидом(500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и блюет при терапии паклитакселом(220 мг/м2) и доксорубицином(50 мг/м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это может объясняться применением кортикостероидов.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота отмеченных ниже нежелательных эффектов(независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом : сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпи, артралгия, тахикардия, диарея, артериальная гипертензия, носовые кровотечения, угре, простой герпес, случайные травмы, ринит, синусит, реакции в местах инъекции. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сравнимой. Нарушения сократительной способности сердца наблюдались в 15 % больных метастатическим раком молочной железы, которые получали доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и в 10 % больных, которые получали стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом(схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности представляла < 1 % как при лечении паклитакселом, так и в сочетании с доксорубицином, и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, которые раньше получали антрациклини, были выше, чем при монотерапии паклитакселом.

У пациентов, которые получали одновременно радиотерапию, наблюдался радиационный пневмонит.

Побочные реакции у больных СПИДОМ с саркомой Капоші.

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печенки, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоші и больных с другими солидными опухолями, которые получали монотерапию паклитакселом, была сравнимой.

Подавление функции костного мозга было главным дозолимитуючим токсичным эффектом. Самым существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Также наблюдались следующие побочные реакции: тяжелая нейтропения, нейтропеническая лихорадка, сепсис, тромбоцитопения, кровотечения, анемия, повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы, АСТ и АЛТ.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С

Несовместимость.

Масло рицина полиетоксилевана, что входит в состав препарата, может вилужувати диетилгексилфталат(DEHP) из пластифицированного поливинилхлорида. Интенсивность этого процесса зависит от длительности действия и концентрации масла рицины. Поэтому при разведении, хранении и введении препарата следует пользоваться оборудованием, которое не содержит поливинилхлорида.

Не применять с другими растворителями, кроме отмеченных в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка. По 5 мл(30 мг) или 16,7 мл(100 мг), или 41,7 мл(250 мг) в стеклянном флаконе, который закупорен резиновой пробкой и обжат колпачком с флипом. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Д-р Редді'с Лабораторіс Лтд(Производственный отдел - 7)

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № Р1-Р9, Фаза - III, ВСЕЗ, Дювада, Візакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Индия.