Тенохоп

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТЕНОХОП

(TENOHOPE)

Состав

действующее вещество: tenofovir;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит тенофовиру дизопроксилу фумарата 300 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизований, натрию кроскармелоза, магнию стеарат, Opadry II Blue 30K505002: лактозы моногидрат, гипромелоза, титану диоксид(E 171), триацетин, индигокармин(Е 132).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, голубого цвета с надписью "CL 77" с одной стороны и гладкие из другого.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные средства для системного приложения. Нуклеозидні и ингибиторы нуклеотидов обратной транскриптази. Код АТХ J05A F07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат - это фумаратна соль пропрепарату тенофовиру дизопроксилу. Тенофовіру дизопроксил всасывается и превращается в активное вещество тенофовир, что является аналогом нуклеозидмонофосфату(нуклеотид). Тенофовір превращается в активный метаболит, тенофовиру дифосфат, который является обязательным окончанием цепочки, с помощью конструктивно экспрессуемых клеточных ферментов. Тенофовіру дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часы в активированном состоянии и 50 часы в состоянии спокойствия в мононуклеарных клетках периферийной крови(peripheral blood mononuclear cells - PBMCs). Тенофовіру дифосфат ингибуе ВИЧ‑1 обратную транскриптазу и HBV полимеразу путем конкуренции прямого связывания с естественным субстратом диоксирибонуклеотиду и обрывом ДНК-цепочки после присоединения к ДНК. Тенофовіру дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир в концентрациях до 300 мкмоль/л также влиял на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты.

Фармакокинетика.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат - это растворимый в воде эфир пропрепарату, который быстро превращается in vivo на тенофовир и формальдегид.

Тенофовір превращается внутриклеточный в тенофовиру монофосфат и на активный компонент - тенофовиру дифосфат.

Всасывание

После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовиру дизопроксилу фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Применение многочисленных доз тенофовиру дизопроксилу фумарата с едой ВИЧ-инфицированным пациентам приводило к средним(коэффициент вариации %[CV %]) значениям максимальной концентрации(Cmax), площади под кривой "концентрация-время"(AUC0‑∞) и минимальной концентрации(Cmin) тенофовиру 326(36,6 %) нг/мл, 3,324(41,2 %) нг·год/мл и 64,4(39,4 %) нг/мл соответственно. Cmax тенофовиру достигается в сыворотке крови в пределах 1 часа после приема натощак и в пределах 2 часов после приема с едой. При пероральном применении тенофовиру дизопроксилу фумарата пациентам натощак пероральная биодоступность представляла приблизительно 25 %. Введение тенофовиру дизопроксилу фумарата с богатой на жиры едой повышало пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовиру увеличивалось приблизительно на 40 %, а Cmax - приблизительно на 14 %. После первой дозы тенофовиру дизопроксилу фумарата, полученной после богатой на жиры еды, медианное значение Cmax в сыворотке представляло от 213 до 375 нг/мл. Прием с легкой едой не имел существенного влияния на фармакокинетику тенофовиру.

Распределение

После перорального применения тенофовиру дизопроксилу фумарата тенофовир распределяется до много тканей, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печенке и в содержимом кишечнику(доклинические исследования). Связывание in vitro тенофовиру с белками плазмы или сыворотки крови представляло менее 0,7 и 7,2 % соответственно в диапазоне концентраций тенофовиру 0,01-25 мкг/мл.

Биотрансформация

Исследование in vitro показали, что ни тенофовиру дизопроксилу фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450.

Выведение

Тенофовір главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70-80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общей клиренс представлял приблизительно 230 мл/год/кг(приблизительно 300 мл/хв). Почечный клиренс - приблизительно 160 мл/год/кг(около 210 мл/хв), что превышает скорость гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что тубулярна секреция является важной частью выведения тенофовиру. После перорального приема окончательный период полувыведения тенофовиру представляет от 12 до 18 часов.

Результаты исследования показали, что путем активной тубулярной секреции тенофовиру есть входной ток к проксимальной канальцевой клетке с помощью транспортеров органического иону человека(hOAT) 1 и 3 и выходной тек к моче с помощью резистентного до много препаратов белка 4(multidrug resistant protein 4 - MRP 4).

Линейность-нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовиру не зависели от дозы тенофовиру дизопроксилу фумарата в диапазоне доз от 75 до 600 мг и не испытывали влияния при повторном введении в любых дозах.

Почечные нарушения

Параметры фармакокинетики тенофовиру определялись после введения одноразовой дозы 245 мг тенофовиру дизопроксилу 40 неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с почечными нарушениям разной степени, которые определялись в соответствии с исходным значением клиренса креатинина(КК) (нормальная функция почек, если КК > 80 мл/хв; небольшие нарушения - при КК 50-79 мл/хв; умеренные - при КК 30-49 мл/хв и тяжелые - при КК 10-29 мл/хв). Сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек средняя(% CV) экспозиция тенофовиру увеличилась из 2185(12 %) нг·год/мл у лиц из КК > 80 мл/хв к соответственно 3064(30 %) нг·год/мл, 6009(42 %) нг·год/мл и 15 985(45 %) нг·год/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к высшим пиковым концентрациям в плазме крови и меньших уровней Cmin у пациентов с почечными нарушениями сравнительно с пациентами, которые имеют нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек(КК < 10 мл/хв), которые нуждались гемодиализа, концентрации тенофовиру между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1032 нг/мл и среднего значения AUC0‑48h 42 857 нг·год/мл.

Рекомендовано, чтобы интервал между введениями тенофовиру дизопроксилу фумарата в дозе 245 мг был изменен у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/хв или у пациентов, которые уже имеют терминальную хроническую почечную недостаточность(ТХНН) и нуждаются диализа(см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика тенофовиру у пациентов без гемодиализа с клиренсом креатинина < 10 мл/хв и у пациентов из ТХНН, контролирование состояния которых осуществляется путем брюшинного или другими формами диализа, не исследовалась.

Печеночные нарушения

Одноразовая доза тенофовиру дизопроксилу 245 мг вводилась неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с разным степенями печеночных нарушений, которые определялись в соответствии с классификацией Чайлда‑Пью‑Тюркотта. Параметры фармакокинетики тенофовиру существенно не изменялись у пациентов с нарушениями печенки, что указывало на то, что потребности в корректировке дозы нет. Средние(% CV) значения Cmax и AUC0‑∞ тенофовиру представляли 223(34,8 %) нг/мл и 2050(50,8 %) нг·год/мл соответственно у лиц без печеночных нарушений, 289(46,0 %) нг/мл и 2310(43,5 %) нг·год/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печенки и 305(24,8 %) нг/мл и 2740(44,0 %) нг·год/мл у лиц с тяжелыми печеночными нарушениями.

Внутриклеточная фармакокинетика

В мононуклеарных клетках периферийной крови человека, что не воссоздаются, период полувыведения тенофовиру дифосфата представляет приблизительно 50 часы, тогда как этот показатель в стимулируемых фитогемаглютинином PBMCs представлял приблизительно 10 часы.

Клинические характеристики

Показание

Инфекция ВІЛ- 1

Лечение ВІЛ-1-інфікованих пациентов, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Лекарственное средство назначают для лечения ВІЛ-1-інфікованих подростков с резистентностью к нуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази(НІЗТ) или токсичностью, что исключают применение лекарственных средств первой линии пациентам в возрасте от 12 к < 18 годы.

Выбор препарата Тенохоп для лечения ВІЛ-1-інфікованих пациентов, которые проходили лечение антиретровирусными препаратами, должен основываться на индивидуальной истории проведения тестирования резистентности / или истории лечения пациентов.

Гепатит В

Лекарственное средство предназначено для лечения хронического гепатита B у взрослых из:

- компенсированным заболеванием печенки, признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферази(АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления та/або фиброза;

- подтверждением ламивудинорезистентного гепатита В(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакодинамика");

- декомпенсированным заболеванием печенки(см. разделы "Особенности применения", "Побочные реакции").

Тенохоп предназначен для лечения хронического гепатита B у подростков в возрасте от 12 к < 18 годы из:

- компенсированным заболеванием печенки, признаками активного заболевания иммунной системы, то есть активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферази(АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления та/або фиброза(см. разделы "Фармакодинамика", "Особенности применения", "Побочные реакции").

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Детский возраст до 12 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействия проведено только у взрослых.

Принимая во внимание результаты экспериментов in vitro и известный путь выведения тенофовиру, можно сделать вывод, что вероятность опосредствованных CYP450 взаимодействий при участии тенофовиру и других лекарственных средств низкая.

Не рекомендуется одновременное приложение. Тенохоп не следует применять с другими лекарственными средствами, которые содержат тенофовиру дизопроксилу фумарат или тенофовиру алафенамид.

Тенохоп не следует применять одновременно с адефовиру дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения" и таблицу 1).

Лекарственные препараты, которые выводятся почками. Поскольку тенофовир главным образом выводится почками, одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата с лекарственными препаратами, которые уменьшают почечную фильтрацию или конкурируют за активную канальцеву секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4(например из цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовиру в сыворотке крови и(или) лекарственных препаратов, которые применяются одновременно.

Применения тенофовиру дизопроксилу фумарата следует избегать с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств. Это, например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин- 2(см. раздел "Особенности применения").

Учитывая, что такролим может влиять на функцию почек, рекомендуется особенный надзор, если он применяется из тенофовиру дизопроксилу фумаратом.

Другие взаимодействия. Взаимодействия между тенофовиру дизопроксилу фумаратом и другими медицинскими препаратами, которые не являются ингибиторами протеазы, нижеприведенно в таблице 1(увеличение обозначено "↑", уменьшение - "↓", отсутствие изменений - "↔", 2 разы на сутки - "b.i.d". но 1 раз в сутки - "q.d".).

Таблица 1

Взаимодействия между тенофовиру дизопроксилу фумаратом и другими лекарственными средствами

1Дані, полученные при одновременном приложении из ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение(через 12 часы) дало подобные результаты.

2Переважаючий циркулирующий метаболит софосбувиру.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетичних взаимодействий, если тенофовиру дизопроксилу фумарат назначали одновременно с емтрицитабином, ламивудином, индинавиром, ефавиренцом, нельфинавиром, саквинавиром(усилен ритонавир), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимом и гормональным контрацептивом норгестиматом/етинилестрадиолом.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат нужно принимать с едой, поскольку еда повышает биологическую доступность тенофовиру(см. раздел "Фармакокинетика").

Особенности применения

Общие

Перед тем как начинать терапию тенофовиру дизопроксилу фумаратом, анализ на антитела в ВИЧ следует предложить всем HBV- инфицированным пациентам(см. ниже разделы "Сопутствующее инфицирование ВІЛ- 1 и гепатитом B").

ВИЧ‑1: поскольку не доказано, что эффективное притеснение вируса антиретровирусным лечением препаратом Тенохоп существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Меры относительно предотвращения передачи нужно принять в соответствии с национальными рекомендациями.

Хронический гепатит B : пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовиру дизопроксилу фумарат предотвращает риск передачи вируса гепатита В другим лицам путем полового контакта или попадания в кровь. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожностей.

Сопутствующее применение других лекарственных средств.

- Тенохоп не следует принимать с другими лекарственными средствами, которые содержат тенофовиру дизопроксилу фумарат или тенофовиру алафенамид.

- Тенохоп не следует применять одновременно с адефовиру дипивоксилом.

- Не рекомендуется одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину. Одновременный прием тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину приводит 40-60 % повышение до системной экспозиции диданозину, что может увеличивать риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидозу. Одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину в дозе 400 мг на сутки было связано со значительным уменьшением количеству клеток CD4, возможно, через межклеточное взаимодействие, которое повышает фосфорилированный(то есть активный) диданозин. Уменьшенное дозирование(250 мг) диданозину, что применяется вместе с терапией тенофовиру дизопроксилу фумаратом, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологический неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВІЛ- 1 инфекции.

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами. Приходили сообщения о высокой частоте вирусологический неудачного лечения и появление резистентности на ранней стадии у пациентов ВИЧ, если тенофовиру дизопроксилу фумарат сочетал из ламивудином и абакавиром, а также из ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.

Влияние на почки и кости у взрослых

Влияние на функцию почек. Тенофовір главным образом выводится почками. Приходили сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемию и проксимальную тубулопатию(включая синдром Фанконі) при применении тенофовиру дизопроксилу фумарата в клинической практике(см. раздел "Побочные реакции").

Контроль функции почек. Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов к началу лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом и проверка функции почек(клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) через 2-4 недели лечения, через 3 месяцы лечения, а потом каждые 3-6 месяцы у пациентов, которые не имеют факторов риска развития почечных нарушений. У пациентов с повышенным риском нарушения почечной функции необходимо проводить более частые проверки функции почек.

Лечение заболеваний почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл(0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина уменьшен к < 50 мл/хв, у любого пациента, который получает тенофовиру дизопроксилу фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калию в крови и концентрации глюкозы в моче(см. раздел "Побочные реакции", проксимальная тубулопатия). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом для пациентов с уменьшением клиренсу креатинина к < 50 мл/хв или уменьшением уровня фосфату в сыворотке крови к < 1,0 мг/дл(0,32 ммоль/л). Прерывание лечения Тенохопом также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не было выявлено ни одной другой причины.

Одновременное приложение и риск почечной токсичности

Следует избегать применения тенофовиру дизопроксилу фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств(например аминогликозидов, амфотерицину B, фоскарнету, ганцикловиру, пентамидину, ванкомицину, цидофовиру и интерлейкину- 2). Если одновременного применения тенофовиру дизопроксилу фумарата и нефротоксических средств избежать нельзя, следует еженедельно проверять функцию почек.

Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов(НПЗП) или нескольких НПЗП были зарегистрированы у пациентов, которые получали тенофовиру дизопроксилу фумарат, и у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. В случае сопутствующего приема Тенохопу из НПЗП почечную функцию необходимо контролировать должным образом.

Высший риск почечной недостаточности был зарегистрирован у пациентов, которые получают тенофовиру дизопроксилу фумарат в сочетании из ритонавиром или ингибитором протеазы, форсированной кобицистатом. Нужно проводить тщательный мониторинг функции почек у этих пациентов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек сопутствующий прием тенофовиру дизопроксилу фумарата с ингибитором форсированной протеазы следует тщательным образом оценивать.

Не было проведено клинических оценок тенофовиру дизопроксилу фумарата у пациентов, которые получают лекарственные средства, которые выводятся тем же путем - почками, включая транспортные белки транспортеров органических ионов человека(human organic anion transporter - hOAT) 1 и 3 или MRP 4(например цидофовир ― известен нефротоксическое лекарственное средство). Эти почечные транспортные белки могут быть причиной тубулярной секреции и частично почечного выведения тенофовиру и цидофовиру. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, которые выводятся тем же почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться в случае одновременного приложения. Если только нет неотложной необходимости, одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся одинаково почечным путем, не рекомендуется. Если такого приложения избежать нельзя, следует еженедельно проверять функцию почек(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нарушение функции почек. Почечная безопасность при приеме тенофовиру дизопроксилу фумарата изучалась в очень ограниченной мере у взрослых пациентов с нарушенной функцией почек(клиренс креатинина < 80 мл/хв).

Взрослые пациенты с клиренсом креатинина < 50 мл/хв, включая пациентов на гемодиализе.

Ограничены данные о безопасности применения тенофовиру дизопроксилу фумарата пациентам с нарушением функции почек. Поэтому тенофовиру дизопроксилу фумарат следует назначать только тогда, когда потенциальная польза от лечения преобладает потенциальные риски. Пациентам с острой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) и пациентам, которые нуждаются гемодиализа, применение тенофовиру дизопроксилу фумарата не рекомендуется. Если нет альтернативы лечения, нужно откорректировать интервал дозирования и проводить тщательный мониторинг почечной функции(см. разделы "Фармакокинетика", "Способ применения и дозы").

Влияние на кости. У ВИЧ-инфицированных пациентов во время исследования, в котором сравнивали действие тенофовиру дизопроксилу фумарата по ставудином в комбинации из ламивудином и ефавиренцом у пациентов, которые раньше не принимали антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое уменьшение минеральной плотности кости(МЩК) бедра и хребта.

В других исследованиях наиболее выраженное снижение МЩК наблюдалось у пациентов, которые получали тенофовиру дизопроксилу фумарат как часть схемы лечения, которое содержит усиленный ингибитор протеазы. Необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, которые имеют высокий риск переломов.

Костные аномалии(что нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатиею(см. раздел "Побочные реакции"). Если возникает подозрение на костные аномалии, следует получить соответствующие консультации.

Педиатрическая популяция

Влияние на почки и кости

Существует неопределенность, связанная с долгосрочными эффектами костной и почечной токсичности. Кроме того, оборотность почечной токсичности не может быть полностью установлена. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход, чтобы адекватно взвесить на индивидуальной основе соотношение пользы/риска от лечения, принять решение относительно проведения соответствующего мониторинга во время лечения(в том числе решение о прекращении лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости применения диетических добавок.

Мониторинг функции почек

Функцию почек(клиренс креатинина сыворотки и фосфата) следует оценивать к началу лечения, а также проводить мониторинг во время лечения, как и у взрослых(см. выше).

Лечение нарушений функции почек

Если уровень фосфата в сыворотке подтверждается на уровне < 3,0 мг/дл(0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, который получает тенофовиру дизопроксилу фумарат, почечную функцию следует проверять в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, уровня калия в крови и концентрации глюкозы в моче(см. раздел "Побочные реакции", проксимальная тубулопатия). При подозрении или выявлении аномалии почек необходимо обратиться к нефрологу, чтобы рассмотреть возможность прерывания лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом. Прерывание лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом также следует рассматривать в случае прогресса снижение почечной функции, если не было выявлено ни одной другой причины.

Одновременное приложение и риск развития почечной токсичности

Смотрите выше рекомендации для взрослых.

Почечная недостаточность.

Применение тенофовиру дизопроксилу фумарата не рекомендуется детям с почечной недостаточностью(см. раздел "Способ применения и дозы"), потому не следует назначать лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом таким педиатрическим пациентам. Детям, в которых развивается почечная недостаточность при терапии тенофовиру дизопроксилу фумаратом, лечение следует прекратить.

Влияние на кости

Тенохоп может вызывать снижение МЩК. Влияние изменений МЩК, связанных с приемом тенофовиру дизопроксилу фумарата, на долгосрочное здоровье кости и будущий риск переломов на данное время неизвестны(см. раздел "Фармакодинамика").

Если выявлены или подозреваются аномалии кости у детей, нужно обратиться за консультацией к эндокринологу и/или нефрологу.

Болезни печенки. Даны относительно безопасности и эффективности применения пациентам с пересаженной печенкой очень ограничены.

Даны из безопасности и эффективности приема тенофовиру дизопроксилу фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печенки и степенью > 9 за классификацией Чайлда-П'ю-Тюркотта, ограниченные. Такие пациенты имеют высший риск серьезных побочных реакций со стороны печенки и почек. Поэтому в этой популяции пациентов гепатобилиарни и почечные параметры нужно контролировать более внимательно.

Обострение гепатита.

Обострение во время лечения. Спонтанные обострения хронического гепатита типа B являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферази(АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться(см. раздел "Побочные реакции"). У пациентов с компенсированным заболеванием печенки эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови вообще не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печенки имеют повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, а следовательно, за ними следует тщательным образом наблюдать во время лечения.

Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось об остром нападении гепатита у пациентов, которые прекратили лечение гепатита B. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них оказываются самообмеженими. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В следует каждый месяц контролировать функциональное состояние печенки по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть оправданным возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печенки или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

У пациентов с некомпенсированным заболеванием печенки обострения гепатита является особенно серьезными, а иногда летальными.

Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D. Даны относительно эффективности тенофовиру для пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют.

Сопутствующее инфицирование ВИЧ‑1 и гепатитом B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ/HBV тенофовиру дизопроксилу фумарат следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых раньше были нарушения функции печенки, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печенки во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печенки у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмены лечения. Однако следует заметил, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом В во время лечения тенофовиром(см. высшее "Обострение гепатита").

Введение с определенным антивирусными препаратами при гепатите вируса С

При применении тенофовиру дизопроксилу фумарата из ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром наблюдается повышение концентрации тенофовиру в плазме, особенно в случае применения вместе с схемой лечения ВИЧ, который содержит тенофовиру дизопроксилу фумарат и фармакокинетичний интенсификатор(ритонавир или кобицистат). Беспечность тенофовиру дизопроксилу фумарата из ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетичним интенсификатором не установлено. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным введением ледипасвиру/софосбувиру или софосбувиру/велпатасвиру из тенофовиру дизопроксилу фумаратом, назначенным в сочетании со стимулируемым ВИЧ ингибитором протеазы(например атазанавиром или дарунавиром), особенно пациентам с повышенным риском нарушения функции почек. Пациентов, которые получают ледипасвир/софосбувир или софосбувир/велпатасвир вместе с тенофовиру дизопроксилу фумаратом в сочетании со стимулируемым ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать относительно возникновения побочных реакций, связанных с тенофовиру дизопроксилу фумаратом.

Масса тела и метаболизм

Во время антиретровирусной терапии возможное увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с болезнью и образом жизни. Относительно уровня липидов в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как относительно увеличения массы тела нет существенных доказательств влияния любого конкретного лечения. Для контроля уровня липидов и глюкозы в крови рекомендуется разработать инструкции относительно лечения ВИЧ. Липидные расстройства должны клинически регулироваться.

Нарушение митохондриальной функции после влияния in utero. Известно, что нуклеозидни и аналоги нуклеотидов приводят к поражению митохондрий разной степени, вызванного ставудином, диданозином и зидовудином. Приходили сообщения о митохондриальной дисфункции в ВІЛ-негативних детей раннего возраста, которые испытали влияние нуклеозидних аналогов в утробе матери та/або в постнатальный период. Это касается преимущественно тех схем лечения, которые содержат зидовудин. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения(анемия, нейтропения) и метаболические нарушения(гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были кратковременными. Редко приходили сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позже(артериальная гипертензия, судороги, аномальное поведение). На сегодня неизвестно, являются неврологические нарушения временными или постоянными. Такие результаты должны быть учтены для любого ребенка, который испытал влияние аналогов нуклеозиду и нуклеотида в утробе, даже ВІЛ-негативна, и обеспечено клиническое и лабораторное обследование для выявления возможного нарушения митохондриальной функции в случае соответствующих симптомов. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации относительно применения антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии(combination antiretroviral therapy - CART) может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичный или остаточный оппортунистичный патоген, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев начала CART. Соответствующими примерами является цитомегаловирусный ринит, генерализуемые и(или) вогнищеви микобактериальни инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci. Любые зажигательные симптомы следует оценивать и в случае необходимости назначать лечение.

Сообщалось также об аутоимунни заболеваниях(такие как болезнь Грейвса), которые развиваются в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, значительное значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и(или) длительным влиянием комбинированной антиретровирусной терапии(CART). Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они чувствуют боли в суставах, негибкость суставов или затруднения во время движений.

Пациенты пожилого возраста.

Тенофовіру дизопроксил не исследовали у пациентов возрастом свыше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют сниженную функцию почек, потому следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов тенофовиру дизопроксилу фумаратом.

Тенохоп в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, по 300 мг содержит лактозы моногидрат. Следовательно, пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазна недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Небольшое количество данных о применении препарата беременными(300‑1000 последствия беременности) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанных с тенофовиру дизопроксилу фумаратом. По результатам исследований на животных, не было выявлено токсичного влияния на репродуктивную функцию. Применение тенофовиру дизопроксилу фумарата возможно в период беременности, если это необходимо.

Кормление груддю

Было выявлено, что тенофовир проникает в грудное молоко. Существует недостаточное количество информации относительно влияния тенофовиру на новорожденных/младенцев. Поэтому Тенохоп не следует применять во время кормления груддю.

В целом, как правило, ВІЛ- и HBV- инфицированным женщинам не рекомендуется кормить груддю с целью избежания передачи ВІЛ- или HBV- инфекции ребенку.

Фертильность

Количество клинических данных относительно влияния тенофовиру дизопроксилу фумарата на фертильность ограничено. По результатам исследования на животных, неблагоприятного влияния тенофовиру дизопроксилу фумарата на фертильность выявлено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не было проведено исследований влияния на способность руководить автомобилем или работать с другими механизмами. Однако пациенты должны быть поинформированы, что возможное возникновение головокружения во время лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом.

Способ применения и дозы

Лечение должен начинать врач, который имеет опыт в лечении Вич-инфекции та/або хронического гепатита B.

Взрослые. Выбор препарата Тенохоп для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов, которые уже проходили антиретровирусную терапию должен базироваться на результатах проверки индивидуальной вирусной резистентности та/або истории лечения пациентов.

Рекомендованная доза для лечения ВИЧ или для лечения хронического гепатита В представляет 1 таблетку 1 раз в сутки, которую принимают перорально с едой.

Хронический гепатит В. Оптимальная длительность лечения неизвестна.

Лечение пациентов с позитивной реакцией на антиген вируса гепатита В(HBeAg) без цирроза должно длиться по меньшей мере 6-12 месяцы после подтверждения сероконверсии HBe(исчезновение антигенов вируса гепатита В и ДНК-вирусу гепатита В с выявлением анти-НВе) или к сероконверсии HBs, или к исчезновению эффективности(см. раздел "Особенности применения"). После прекращения лечения следует регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК-вирусу гепатита В сыворотке крови с целью установления любых поздних рецидивов виремии.

Лечение пациентов с негативной реакцией на антиген вируса гепатита В без цирроза должно длиться по меньшей мере к сероконверсии HBs или к появлению признаков исчезновения эффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, которое длится дольше 2 годов, рекомендуется регулярно проводить пересмотр лечения, чтобы подтвердить, что продолжение избранной терапии является целесообразным для пациента.

Деть.

ВИЧ‑1: для подростков в возрасте от 12 к < 18 годы, масса тела которых ≥ 35 кг, рекомендовано принимать 1 таблетку препарата перорально с едой 1 раз в сутки(см. разделы "Фармакодинамика", "Побочные реакции").

Хронический гепатит B : для подростков в возрасте от 12 к < 18 годы, масса тела которых ≥ 35 кг, рекомендовано принимать 1 таблетку препарата перорально с едой 1 раз в сутки(см. разделы "Фармакодинамика", "Побочные реакции"). Оптимальная длительность лечения на сегодня неизвестна.

Пропущенная доза.

Если пациент пропустил прием дежурной дозы препарата Тенохоп и с момента надлежащего приема не прошло 12 часы, пациенту следует как можно быстрее принять препарат с едой, потом придерживаться обычного режима приема препарата. Если пациент пропустил прием дежурной дозы препарата Тенохоп и с момента надлежащего приема прошло больше 12 часов, то есть почти наступило время принимать следующую дозу препарата, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо просто продолжить прием препарата по расписанию.

Если в течение 1 часа после приема препарата Тенохоп у пациента возникло блюет, ему следует принять еще одну таблетку. Если блюет возникло у пациента больше чем через 1 час после приема Тенохопу, принимать еще одну таблетку нет потребности.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. На сегодня нет данных, на основе которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов в возрасте от 65 лет(см. раздел "Особенности применения").

Почечная недостаточность. Тенофовір выводится из организма вместе с мочой, потому пациенты с почечной дисфункцией испытывают повышенное влияние тенофовиру.

Взрослые. Даны о безопасности и эффективности применения тенофовиру дизопроксилу фумарата пациентам с умеренными и тяжелыми почечными нарушениями(клиренс креатинина < 50 мл/хв) ограничены. Оценка показателей безопасности при незначительных почечных нарушениях(клиренс креатинина 50-80 мл/хв) в долговременной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с почечными нарушениями тенофовиру дизопроксилу фумарат следует применять, если потенциальная польза лечения считается такой, которая преобладает потенциальный риск. Корректировка интервала дозирования рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин., включая пациентов, которые проходят гемодиализ.

Незначительные почечные нарушения(клиренс креатинина 50-80 мл/хв). Ограниченные даны, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу поддержания для пациентов с незначительными почечными нарушениями применения тенофовиру дизопроксилу фумарата один раз на сутки.

Умеренные почечные нарушения(клиренс креатинина 30-49 мл/хв). Прием 1 таблетки препарата каждые 48 часы возможен на основе моделирования фармакокинетичних данных разовой дозы в ВІЛ-негативних субъектов и субъектов, не инфицированных вирусом гепатита В, с разными степенями почечных нарушений, в том числе терминальной стадией почечной недостаточности, что нуждались гемодиализа. однако такое дозирование не было подтверждено в пределах клинических исследований. Поэтому клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов нужно постоянно контролировать(см. разделы "Фармакокинетика", "Особенности применения").

Пациенты с тяжелыми почечными нарушениями(клиренс креатинина < 30 мл/хв) и пациенты, которые находятся на гемодиализе.

Соответствующая корректировка дозы невозможна из-за отсутствия таблетки с другим содержимым действующего вещества, следовательно применение препарата пациентам этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно использовать продленные интервалы введения таким образом:

- пациентам с тяжелыми почечными нарушениями: по 1 таблетке препарата принимать каждые 72-96 часы(2 разы на неделю);

- пациентам, которые находятся на гемодиализе, : по 1 таблетке препарата каждые 7 сутки по завершению сессии гемодіалізу*.

Отмеченные корректировки интервала доз не были подтверждены в пределах клинических исследований. Моделирование дает основания допустить, что длительный интервал дозирования не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватной реакции. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек нужно контролировать(см. разделы "Фармакокинетика", "Особенности применения").

* В целом введение 1 раз в неделю, допуская 3 сессии гемодиализа на неделю длительностью приблизительно 4 часы каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа.

Нельзя дать рекомендаций относительно дозирования для пациентов без гемодиализа с клиренсом < 10 мл/мин.

Деть. Применение тенофовиру дизопроксилу фумарата не рекомендуется детям с нарушением функции почек(см. раздел "Особенности применения").

Печеночные нарушения. Для пациентов с печеночными нарушениями нет необходимости в корректировке дозы(см. разделы "Фармакокинетика", "Особенности применения").

При прекращении приема препарата за пациентами с хроническим гепатитом B с сопутствующим инфицированием ВИЧ или без такого нужно внимательно наблюдать с целью выявление признаков обострения гепатита(см. раздел "Особенности применения").

Способ применения

Таблетки Тенохоп следует принимать 1 раз в сутки, перорально, с едой.

Если пациенты имеют трудности с глотанием, таблетки Тенохоп можно измельчить и растворить приблизительно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу выпить.

Деть.

Безопасность и эффективность применения тенофовиру дизопроксилу фумарата детям в возрасте до 12 лет и с массой тела < 35 кг не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для выявления признаков токсичности(см. разделы "Побочные реакции"), в случае необходимости следует применить стандартное поддерживающее лечение.

Тенофовір может удаляться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовиру представляет 134 мл/мин. Выведение тенофовиру с помощью перитонеального диализа не исследовалось.

Побочные реакции

Сжатые данные о профиле безопасности

ВІЛ- 1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях почечных нарушений, почечной недостаточности и нечастых случаях проксимальной почечной тубулопатии(в том числе синдром Фанконі), что иногда приводили к костным аномалиям(редко ― к переломам) у пациентов, которые принимали тенофовиру дизопроксилу фумарат. Для пациентов, которые принимают Тенохоп, рекомендуется наблюдение почечной функции(см. раздел "Особенности применения").

ВІЛ- 1. Побочные реакции в случае лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться приблизительно у одной трети пациентов. Это обычно явления в желудочно-кишечном тракте от незначительного к средней степени. Приблизительно 1% пациентов, которые получали лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом, прекратили лечение через явления в желудочно-кишечном тракте.

Не рекомендуется одновременное введение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину, поскольку это приводит к повышению риска побочных реакций(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактоацидозом, иногда с летальным следствием(см. раздел "Особенности применения").

Гепатит В. Побочные реакции в случае лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом(по большей части незначительные) могут ожидаться в близко одной четверти пациентов. Во время клинических исследований при участии пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, самой частой побочной реакцией на тенофовиру дизопроксилу фумарат была тошнота(5,4 %).

Сообщалось о случаях сильного обострения гепатита у пациентов, которые получали терапию, а также пациентов, которые прекратили лечение гепатита В(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печенки.

Сообщалось о том, что субъекты с высоким показателем CPT(за классификацией Чайлда-П'ю-Тюркотта) на начальном уровне имели высший риск развития серьезных побочных реакций(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с хроническим гепатитом B, резистентные к ламивудину В известных клинических исследованиях новых побочных реакций на тенофовиру дизопроксилу фумарат не был выявлен.

Возведенная таблица побочных реакций.

Побочные реакции с потенциальным(по меньшей мере возможным) отношением к лечению отмечены ниже за классами систем органов и частотой. В пределах каждой группы за частотой нежелательные явления приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции за частотой определяются как: очень часто(≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100) и редко(от ≥ 1/10 000 к < 1/1000).

Таблица 2

Сжатые данные о побочных реакциях, связанных с приемом тенофовиру дизопроксилу фумарата

1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиру дизопроксилу фумаратом при отсутствии этого заболевания.

2 Побочная реакция была установлена во время постмаркетингового исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру дизопроксилу фумарата. Категория частоты была установлена из статистических расчетов на основе общего количества пациентов, которые принимали тенофовиру дизопроксилу фумарат в пределах рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа(n =3D 7319).

Описание отдельных побочных реакций

ВІЛ- 1 и гепатит В.

Почечная недостаточность. Поскольку препарат может привести к нарушению работы почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек(см. разделы "Особенности применения" и "Сжатые данные о профиле безопасности"). Проксимальная почечная тубулопатия в целом была вылечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовиру дизопроксилу фумарата. Однако у некоторых пациентов процесс снижения клиренса креатинина не был полностью прекращен, невзирая на отмену применения тенофовиру дизопроксилу фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек(например пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, которые получают сопутствующее лечение нефротоксичности) имеют повышенный риск неполного возобновления функции почек, невзирая на прекращение приема тенофовиру дизопроксилу фумарата(см. раздел "Особенности применения").

ВІЛ- 1.

Взаимодействие из диданозином. Одновременное введение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину не рекомендуется, поскольку это приводит к повышению на 40-60 % силы действия диданозину, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактоацидозом, иногда с летальным следствием.

Метаболические отклонения. Масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови могут расти при антирутровирусний терапии(см. раздел "Особенности применения").

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения КАРТ может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичный или остаточный оппортунистичный патоген. Также сообщалось об аутоимунни заболевании(такие как болезнь Грейвса); однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Остеонекроз. О случаях остеонекроза сообщалось, в частности, у пациентов с общеопределенными факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или длительным влиянием комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ). Частота возникновения отмеченного явления неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Гепатит В.

Обострение гепатита в течение лечения. В пределах исследований при участии пациентов, которые раньше не принимали нуклеозиди, повышение уровня АЛТ в течение лечения с превышением верхнего предела нормы в 10 разы и превышением начального уровня в 2 разы наблюдалось в 2,6 % пациентов, которые получали лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом. Повышение уровня АЛТ мало среднее время проявления 8 недели, корегувалося длительным лечением. В большинстве случаев такие повышения АЛТ связывались с ≥ 2 log10 копий/мл уменьшением вирусной нагрузки, которая предшествовала или совпадала с повышением АЛТ. В течение лечения рекомендуется регулярно наблюдать за функцией печенки(см. раздел "Особенности применения").

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита(см. раздел "Особенности применения").

Применение подросткам

ВІЛ- 1.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов подросткового возраста, которые получали лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом, отвечали таким у взрослых во время клинических исследований применения тенофовиру дизопроксилу фумарата(см. раздел "Фармакодинамика" и "Возведенная таблица побочных реакций").

Хронический гепатит B.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов подросткового возраста, которые получали лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом, отвечали таким у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовиру дизопроксилу фумарата(см. раздел "Фармакодинамика" и "Возведенная таблица побочных реакций").

Снижение МЩК наблюдалось в HBV- инфицированных подростков. Z‑показатель МЩК, который наблюдался у пациентов, которые получали лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом, отвечал такому у пациентов, которые получали плацебо(см. разделы "Фармакодинамика", "Особенности применения").

Другие особенные популяции.

Пациенты пожилого возраста. Исследование действия тенофовиру дизопроксилу фумарата при участии пациентов возрастом свыше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста более склонны к снижению почечной функции, потому во время лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом этой популяции следует соблюдать осторожность(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовиру дизопроксилу фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать почечную функцию всех пациентов с почечной недостаточностью, которые принимают препарат(см. разделы "Фармакокинетика", "Особенности применения", "Способ применения и дозы"). Не рекомендуется применение тенофовиру дизопроксилу фумарата детям с нарушением функции почек(см. разделы "Особенности применения", "Способ применения и дозы").

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблетки в флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. за рецептом.

Производитель.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности