Ефавиренц, Ламивудин И Тенофовир Дизопроксил Фумарат

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Ефавіренц, Ламівудин и Тенофовір Дизопроксил Фумарат

(Efavirenz, Lamivudine and Tenofovir Disoproxil Fumarate)

Состав

действующие вещества: 1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит ефавиренцу 600 мг, ламивудину 300 мг, тенофовиру дизопроксилу фумарата 300 мг эквивалентно тенофовиру дизопроксилу 245 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрию кроскармелоза, полоксамер, гидроксипропилцеллюлоза, натрию лаурилсульфат, магнию стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизований;

покрытие: гипромелоза, лактозы моногидрат, титану диоксид(Е 171), триацетин.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки капсулоподибной формы, покрытые пленочной оболочкой, от белого к почти белому цвету, гладкие с обеих сторон.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные средства для лечения Вич-инфекции, комбинации.

Код АТХ J05A R11.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Ефавіренц является ненуклеозидним ингибитором обратной транскриптази(НІЗТ) вируса ВІЛ- 1. Ефавіренц неконкурентным путем ингибуе обратную транскриптазу ВІЛ- 1 и не ингибуе в значительной степени обратную транскриптазу вирусу 2 иммунодефицита человека или полимерази клеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты(ДНК) - α, β, γ и δ.

Ламівудин является негативным энантиомером 2 '- деокси- 3 '- тиацитидину, дидеоксинуклеозидним аналогом.

Тенофовіру дизопроксил фумарат превращается іn vіvo в тенофовир, аналог нуклеозидного фосфата(нуклеотиду) аденозина монофосфата.

Ламівудин и тенофовир фосфорилюються с помощью клеточных энзимов с образованием ламивудину трифосфату и тенофовиру дифосфату соответственно.

Ламівудину трифосфат и тенофовиру дифосфат конкурентно ингибують ВІЛ- 1 обратную транскриптазу в результате обрыва цепи ДНК. Оба вещества активные против ВІЛ- 1 и ВІЛ- 2, а также против вируса гепатита В.

Резистетність

У значительной части пациентов, в которых отмечалась неэффективность применения ефавиренцу, может развиваться стойкость к ефавиренцу. Основные виды мутации, которые возникают при применении ефавиренцу, - K103N, G190S/А/Е и Y188L; одного вида из этих мутаций достаточно для причинения высокого уровня резистентности. Существует перекрестная резистентность между ефавиренцом и невирапином или делавирдином, потому у пациентов, в которых отмечалась неэффективность противовирусного лечения любым из этих препаратов, вероятно, возникнет резистентность к ефавиренцу и наоборот. С накоплением количества НІЗТ мутаций, восприимчивость к етравирину также может быть уменьшена.

Ефавіренц имеет длительный период полувыведения. Потом отмены эффективной антиретровирусной терапии, которая включает ефавиренц, возможное продолжение функциональной монотерапии ефавиренцом. В таком случае достоверное возникновение значительной резистентности и дальнейшее применение ефавиренцу, невирапину или делавирдину может быть неэффективным.

Во многих случаях при неэффективности схем лечения из ламивудином, может возникнуть мутация M184V на ранней стадии. M184V вызывает резистентность высокого уровня к ламивудину(> 300-разовое снижение чувствительности). Вирус с мутацией M184V размножается хуже, чем неизмененный вирус.

Даны in vitro, как правило, свидетельствуют о том, что продолжение применения ламивудину в составе антиретровирусной терапии, невзирая на развитие M184V, может обеспечить остаточную антиретровирусную активность(вероятно, через нарушение репликативной способности). Клиническая значимость этих данных не установлена.

Перекрестная резистентность через мутацию M184V ограничивается нуклеозидами/ ингибиторами нуклеотидов класса антиретровирусных агентов. M184V имеет полную перекрестную резистентность относительно емтрицитабину.

Зидовудин и ставудин хранят свое антиретровирусное действие против ламивудинорезистентной ВІЛ- 1 инфекции.

Абакавір обнаруживает свою антиретровирусную активность против ламивудинорезистентних ВІЛ- 1 но только с мутацией M184V. Вирус из M184V имеет < 4-разовое уменьшение чувствительности к диданозину; клиническое значение этого явления неизвестно.

Мутация K65R выявлена in vitro при культивировании ВІЛ- 1 в условиях роста концентрации тенофовиру. Она может также возникнуть в естественных условиях при неэффективности схемы противовирусного лечения, которое включает тенофовир. Мутация K65R снижает чувствительность к тенофовиру in vitro приблизительно в 2 разы и связана с отсутствием ответа на препараты, которые содержат тенофовир. Мутация K65R также может быть вызвана приемом абакавиру или диданозину и приводит к снижению чувствительности к этим лекарственным средствам в комбинации из ламивудином, емтрицитабином и тенофовиром. Вирус с мутацией K65R остается полностью чувствительным к ефавиренцу. Кроме того, в результате применения тенофовиру наблюдалась мутация K70E вируса ВІЛ- 1, что может привести к незначительному снижению чувствительности к абакавиру, емтрицитабину, ламивудину и тенофовиру.

У пациентов, которые имеют по меньшей мере 3 мутации ВИЧ, которые включают или M41L, или L210W мутации, наблюдается снижение эффективности тенофовиру.

Клинические результаты

При применении тенофовиру и ламивудину в комбинации из ефавиренцом больным на ВІЛ- 1, что раньше не лечились, процент пациентов из ВИЧ-РНК <50 копии/мл составил 76,3 % на 48-й неделе лечения и 67,8 % на 144-й неделе.

Отдельных исследований комбинации тенофовиру, ламивудину и ефавиренцу при участии детей не проводилось.

Фармакокинетика.

Ефавіренц.

Всасывание и биодоступность.

Биодоступность натощак находится в пределах от 40 до 45 %. Прием еды значительно увеличивает всасывание. Время достижения пика плазменной концентрации(3-5 часы) не изменяется после многократного приложения, а стабильный уровень плазменной концентрации наступает через 6-7 дни.

После одноразового применения таблеток ефавіренц/ламівудин/тенофовір дизопроксил фумарат 600 мг/300 мг/300 мг у здоровых добровольцев, среднее значение максимальной концентрации(Cmax) ефавиренцу представляло 2,81 мкг/мл(0,69 мкг/мл), а значение площади под кривой "концентрация-время"(AUC) - 59,89 мкг×год/мл(15,75 мкг×год/мл). Среднее значение периода полувыведения(tmax) ефавиренцу представляло 3,88 часы(1,23 часы).

Ефавіренц в большей степени(> 99 %) связывается с белками плазмы крови человека, главным образом с альбумином. У ВИЧ-инфицированных пациентов, которые получали ефавиренц в дозе 200-600 мг по меньшей мере в течение месяца, средняя концентрация в цереброспинальной жидкости складывала 0,69 % от соответствующей концентрации в плазме крови. Такое соотношение приблизительно в 3 разы больше, чем у несвязываемой с белками(свободной) фракции ефавиренцу в плазме крови.

Метаболизм. Ефавіренц главным образом превращается системой цитохромов Р450 на гидроксилировал метаболити. Эти метаболити в целом неактивные против вируса ВІЛ- 1. Исследование іn vіtro, подтвержденные данными исследований in vivo, допускают, что CYP3A4 и CYP2B6 есть главными изоензимами, ответственными за метаболизм ефавиренцу.

Ефавіренц является индуктором энзимов Р450, которые приводят к индуктированию его собственного метаболизма.

Выведение. Ефавіренц имеет относительно длинный период полураспада от 17 до 154 часов после одноразового приема и 40-55 часы после нескольких приемов.

У пациентов с известной мутацией CYP2B6 генотипа(например T/T генотип при наличии G516T) может продлеваться конечный период полувыведения и наблюдаться усиление действия ефавиренцу.

Такие генотипы часто встречаются у африканцев и афроамериканцив. У пациентов с нарушениями функции печенки наблюдалось снижение клиренса ефавиренцу и усиление его действия.

Приблизительно 14-34 % ефавиренцу с радиоактивным маркером оказывалось в моче, менее 1 % дозы выводится вместе с мочой в неизмененном состоянии.

Ламівудин.

Всасывание и биодоступность.

Ламівудин быстро всасывается после перорального приложения. Биодоступность находится в пределах от 80 до 85 %. После одноразового применения таблеток ефавиренц/ ламивудин/тенофовир дизопроксил фумарат в дозе 600 мг/300 мг/300 мг у здоровых добровольцев среднее значение Cmax ламивудину представляло 3,10 мкг/мл(709 мкг/мл), а значение AUC - 15,27 мкг×год/мл(3,38 мкг×год/мл). Среднее значение tmax ламивудину представляло 1,6 часы(0,70 часы).

Одновременное применение ламивудину с едой показало пролонгацию tmax и снижение Cmax(снижение на 47 %). Однако, одновременный прием с едой не влияет на уровень всасывания ламивудину(на основе значения AUC).

Распределение.

Исследования показали, что при внутривенном введении ламивудинц средний объем его распределения представлял 1,3 л/кг. Ламівудин имеет линейную фармакокинетику в диапазоне терапевтических доз и показывает ограниченное связывание с основным белком плазмы альбумином(< 36 % сывороточный альбумин in vitro).

Метаболизм.

Активный внутриклеточный метаболит ламивудину трифосфат имеет пролонгированный конечный период полураспада в клетке(от 16 до 19 часов) сравнительно с полураспадом ламивудину в плазме крови(от 5 до 7 часов). У 60-ти здоровых взрослых добровольцев, которые принимали ламивудин по 300 мг 1 раз в сутки, фармакокинетични показатели внутриклеточного трифосфату AUC и Cmax были эквивалентными таким после приема ламивудину по 150 мг 2 разы на сутки.

Ламівудин преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболических взаимодействий препарата из ламивудином низкая из-за невысокого уровня печеночного метаболизма(5-10 %) и низкого уровня связывания с белками плазмы крови.

Выведение.

Средний системный клиренс ламивудину представляет приблизительно 0,32 л/год/кг с преимущественно почечным клиренсом(> 70 %), включая канальцеву секрецию через систему органического катионного транспорта.

Почечная недостаточность.

Исследования при участии пациентов с почечной недостаточностью показали, что выведение ламивудину зависит от почечной дисфункции. Снижение дозы рекомендовано для пациентов с клиренсом креатинина ≤ 50 мл/мин.

Тенофовіру дизопроксил фумарат.

Тенофовіру дизопроксил фумарат - это пролекарства, водорастворимый эфир, который быстро превращается в естественных условиях на тенофовир и формальдегид. Тенофовір во внутриклеточной среде превращается в тенофовиру монофосфат и активный компонент тенофовиру дифосфат.

Всасывание.

После перорального приема ВИЧ-инфицированными пациентами тенофовиру дизороксил фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Пероральная биодоступность тенофовиру из тенофовиру дизопроксилу фумарата у пациентов, которые принимали его натощак, представляла приблизительно 25 %.

Одновременный пероральный прием тенофовиру дизопроксилу фумарата с едой с высоким содержанием жира усиливает биодоступность с увеличением уровня AUC тенофовиру приблизительно на 40 % и Cmax приблизительно на 14 %.

После одноразового приема таблеток ефавіренц/ламівудин/тенофовір дизопроксил фумарат 600 мг/300 мг/300 мг у здоровых добровольцев среднее значение Cmax тенофовиру представляло 0,32 мкг/мл(0,09 мкг/мл) и соответствующее значение AUC - 2,70 мкг×год/мл(0,63 мкг×год/мл). Среднее значение тенофовиру tmax представляло 1,38 часы(0,55 часы).

Распределение.

После внутривенного введения постоянный объем распределения тенофовиру представлял приблизительно 800 мл/кг. Связывания тенофовиру с белками сыворотки или плазмы крови в исследованиях in vіtro, в диапазоне концентраций тенофовиру 0,01-25,0 мкг/мл представляло менее чем 0,7 % и 7,2 % соответственно.

Выведение.

Тенофовір главным образом выводится почками, как за счет фильтрации, так и через активную тубулярну транспортную систему, причем приблизительно 70-80 % дозы, введенной внутривенно, в мочи присутствующие в неизмененном виде. Общий клиренс представлял приблизительно 230 мл/год/кг(приблизительно 300 мл/хв).

Почечный клиренс представлял приблизительно 160 мл/год/кг(приблизительно 210 мл/хв), что превышает уровень гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что активная тубулярна секреция является важной частью выведения тенофовиру.

При пероральном приложении период полураспада тенофовиру представляет приблизительно 12-18 часы.

Исследования установили, что тенофовир проходит активную канальцеву секрецию через проксимальные канальцу клетки человека с помощью органических анионных переносчиков(hOAT) 1 и 3 и попадает в мочу за помощью белка 4 с множественной врачебной резистентностью(MRP 4). По данным іn vitro исследований установлено, что тенофовиру дизопроксил фумарат и тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450.

Отдельные группы пациентов.

Возраст, пол, расовая принадлежность. Ограничены данные фармакокинетичних исследований не показали значительных отличий у мужчин и женщин.

Действие тенофовиру было подобно у взрослых и подростков после перорального приема тенофовиру в дозе 300 мг ежедневно.

Не проводилось фармакокинетичних исследований ефавиренцу, ламивудину или тенофовиру при участии пациентов пожилого возраста(возраст свыше 65 лет).

Не проводилось специальных фармакокинетичних исследований при участии разных этнических групп.

Почечная недостаточность.

Фармакокінетичні параметры тенофовиру после применения одноразовой дозы тенофовиру дизопроксилу фумарата 300 мг были определены в 40 ВІЛ-негативних пациентов без гепатита B с разными формами почечной недостаточности в соответствии с исходным уровнем клиренса креатинина(КК) :(нормальная функция почек, КК > 80 мл/хв; легкая почечная недостаточность, КК=3D50-79 мл/хв; умеренная почечная недостаточность, КК=3D30-49 мл/хв; тяжелая почечная недостаточность, КК=3D10-29 мл/хв).

В сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, средняя экспозиция(% CV) тенофовиру увеличилась с 2,19(12 %) мкг×год/мл у пациентов из КК > 80 мл/хв к соответственно 3,06(30 %) мкг×год/мл, 6,01(42 %) мкг×год/мл и 15,99(45 %) мкг×год/мл у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Увеличение интервала между приемами препарата у пациентов с почечной недостаточностью может привести к повышению пиков концентрации в плазме крови и снижения уровней минимальной концентрации(Cmin) сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические последствия такого явления неизвестны.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности(КК < 10 мл/хв), которая требует гемодиализа, концентрация тенофовиру между диализами существенно увеличивалась в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1,03 мкг/мл и среднего значения AUC 42,86 мкг×год/мл. Рекомендуется коррекция интервала приема тенофовиру дизопроксилу фумарата 300 мг пациентам из КК < 50 мл/хв и пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, которая требует диализа.

Фармакокинетика тенофовиру у пациентов, которые не находятся на гемодиализе, из КК < 10 мл/хв и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым применяют перитонеальный диализ или другие формы диализа, не изученная.

Печеночная недостаточность.

Тенофовіру дизопроксил фумарат в дозе 300 мг одноразово назначали ВІЛ-негативним пациентам, которые не болеют гепатитом В(ВГВ), с разными стадиями печеночной недостаточности согласно классификации Чайльда-Туркота-П'ю. Фармакокінетичні параметры тенофовиру практически не изменяются у пациентов с поражениями печенки, потому коррекция дозы не нужна. Средние значения AUC и Cmax тенофовиру представляли 0,22(34,8 %) мкг/мл и 2,05(50,8 %) мкг×год/мл соответственно у здоровых добровольцев сравнительно с 0,29(46,0 %) мкг/мл и 2,31(43,5 %) мкг×год/мл у добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью; 0,31(24,8 %) мкг/мл и 2,74(44,0 %) мкг×год/мл у добровольцев с тяжелой печеночной недостаточностью.

Внутриклеточная фармакокинетика.

Тенофовіру дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часы в активированном состоянии и 50 часы в состоянии спокойствия в мононуклеарных клетках периферийной крови.

Клинические характеристики

Показание

Препарат показан для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека(ВІЛ- 1) у взрослых и детей в возрасте от 10 лет с массой тела больше 35 кг.

При выборе препарата следует учитывать исследование индивидуальной вирусной резистентности та/або опыт предыдущего лечения пациента.

Противопоказание

Препарат противопоказан пациентам с клинически значимой повышенной чувствительностью к ефавиренцу, ламивудину, тенофовиру дизопроксилу фумарата или к вспомогательным веществам препарата.

Одновременное приложение из терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом, алкалоидами рожков(ерготамин, дигидроэрготамин, ергоновин и метилергоновин), вориконазолом, с комбинацией дасабувиру и омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру противопоказанное.

Одновременное приложение препарат и растительными препараты, которые содержат зверобоя через риск уменьшения концентрации в плазме крови ефавиренцу и снижения его клинического эффекта.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования относительно взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами не проводились. Данное лекарственное средство содержит ефавиренц, ламивудин, тенофовир дизопроксил фумарат, потому во время его приложения могут возникать взаимодействия, связанные отдельно с каждым компонентом. Исследования относительно взаимодействия для отдельных действующих веществ проводились только при участии взрослых.

Одновременное приложение противопоказанное

Из терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом, алкалоидами рожков(ерготамин, дигидроэрготамин, ергоновин и метилергоновин), поскольку конкурирование ефавиренцу за цитохром P450(CYP) 3A4 может привести к притеснению метаболизма этих препаратов и появления предпосылок для возникновения серьезных осложнений и/или опасных для жизни явлений(например сердечных аритмий, длительного седативного эффекта или притеснения дыхания).

Вориконазол

Вориконазол противопоказано применять вместе с данным препаратом, поскольку ефавиренц значительно снижает уровень вориконазолу, тогда как вориконазол значительно увеличивает концентрации ефавиренцу в плазме крови. Корректировка дозы ефавиренцу невозможна в составе комбинированного препарата.

Дасабувір+омбітасвір/паритапревір/ритонавір

Одновременное приложение из дасабувіром+омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром противопоказано, так как это может привести к увеличению уровней АЛТ. Кроме того, при одновременном приложении ожидается снижение плазменной концентрации дасабувиру+ омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру и уменьшение их терапевтического эффекта.

Зверобой(Hyperіcum perforatum).

Лекарственные средства растительного происхождения, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum), противопоказано применять одновременно с препаратом через возможное снижение концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности ефавиренцу. Если пациент уже принимает зверобоя, необходимо прекратить его прием, проверить уровень зверобоя и, если возможно, ефавиренцу. При прекращении приема зверобоя могут повышаться уровни ефавиренцу. Эффект притеснения со стороны зверобоя может присутствовать в течение 2 недель после прекращения его приема.

Одновременное приложение не рекомендованное

Препарат не следует назначать одновременно с лекарственными средствами, которые содержат ефавиренц, только если это не рекомендовано для коррекции дозы(например при применении из рифампицином).

Препарат не следует применять одновременно с другими аналогами цитидину, такими как емтрицитабин, через подобие к ламивудину.

Препарат не следует применять одновременно с адефовиру дипивоксилом.

Ефавіренц есть in vivo индуктором ферментов CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. Возможное снижение в плазме крови концентрации соединений, которые являются субстратами этих ферментов, при совместимом введении из ефавиренцом.

Ефавіренц может быть индуктором ферментов CYP2C19 и CYP2C9; однако, in vitro также наблюдалось притеснение данных ферментов, потому эффект от одновременного приложения с субстратами этих ферментов до конца не известен.

Влияние ефавиренцу может быть увеличено при применении с другими лекарственными средствами(например из ритонавиром) или при употреблении определенной еды(например грейпфрутового сока), что подавляют активность ферментов CYP3A4 или CYP2B6. Растительные препараты(например препараты гинкго билоба и зверобою), которые индуктируют эти ферменты, могут приводить к снижению концентрации в плазме ефавиренцу. Одновременное приложение с препаратами зверобоя противопоказано. Одновременное приложение с экстрактами гинкго билоба не рекомендуется.

Исследование іn vitro и клинические исследования фармакокинетичних взаимодействий показали, что потенциал для CYP- связанных взаимодействий при участии ламивудину и тенофовиру дизопроксилу фумарата с другими лекарственными средствами является низким.

Триметоприм/сульфаметоксазол

Применение триметоприму/сульфаметоксазолу в дозе 160 мг/800 мг приводит к увеличению экспозиции ламивудину на 40 % за счет триметоприму; сульфаметоксазол не взаимодействует с компонентами препарата. Однако, если у пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы ламивудину не нужна. Ламівудин не влияет на фармакокинетику триметоприму или сульфаметоксазолу. При одновременном приложении следует проводить клинический надзор за пациентами. Следует избегать применения ламивудину с высокими дозами ко-тримоксазолу для лечения пневмоцистной пневмонии jirovecii(PCP) и токсоплазмозу.

Атазанавір/ритонавир

Недостаточно данных для рекомендации дозирования атазанавиру/ритонавиру в сочетании с препаратом. Поэтому одновременное применение атазанавиру/ритонавиру и данного врачебного

средству не рекомендуется.

Диданозин

Одновременное применение препарата из диданозином не рекомендуется.

Посаконазол

Одновременного приложения из посоконазолом следует избегать через уменьшение концентрации посоконазолу в плазме крови.

Лекарственные средства, которые выводятся почками

Поскольку ламивудин и тенофовир в основном выводятся почками, одновременное применение препарата с лекарственными средствами, которые подавляют функцию почек или конкурируют за активную канальцеву секрецию(например, цидофовир) может привести к увеличению концентрации в сыворотке крови ламивудину, тенофовиру та/або одновременно примененных лекарственных средств.

Следует избегать одновременного применения препарата с нефротоксическими лекарственными средствами или если последние были применены недавно. К таким лекарственным средствам принадлежат, в частности аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин- 2.

Взаимодействие с тестом на канабиноиди.

Ефавіренц не связывается с канабиноидними рецепторами.

У добровольцев, не инфицированных ВИЧ, которые принимали ефавиренц, были получены ложноположительные результаты определения канабиноидив в моче при применении скринингового исследования. Рекомендуется применять более специфические методы газовой хроматографии/масс-спектрометрии.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетичних взаимодействий в случае применения ефавиренцу вместе с азитромицином, цетиризином, фосампренавиром/ритонавиром, лоразепамом, зидовудином, нелфинавиром, антацидами гидроксида магния/алюминия, фамотидином или флуконазолом. Возможность взаимодействия из ефавиренцом или другими противогрибковыми средствами, например из кетоконазолом, не изучалась.

Не выявлено клинически значимого взаимодействия при соединенном приеме тенофовиру дизопроксилу фумарата из адефовиру дипивоксилом, емтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином.

Особенности применения

Препарат не следует применить одновременно с другими лекарственными средствами, которые содержат те же активные компоненты, : ефавиренц, ламивудин или тенофовиру дизопроксил фумарат. Совместимое приложение из ефавиренцом может рассматриваться только в случае потребности коррекции дозы, например, при применении из рифампицином пациентам с массой тела ≥ 50 кг.

Препарат не следует применять одновременно с адефовиру дипивоксилом.

Одновременный прием из диданозином не рекомендуется, поскольку концентрация диданозину значительно повышается при одновременном приложении из тенофовиру дизопроксилу фумаратом. Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидоз, в т. ч. о летальных последствиях.

Нет данных относительно безопасности и эффективности комбинации ефавиренцу, ламивудину и тенофовиру дизопроксилу фумарата при применении с другими антиретровирусными препаратами.

Одновременное приложение с экстрактом гинкго билоба не рекомендуется.

Перевод из антиретровирусной терапии ингибиторами протеазы

Имеются на сегодня данные указывают на тенденцию перехода из антиретровирусной терапии ингибиторами протеазы на терапию комбинацией ефавіренцу/ламівудину/тенофовіру дизопроксилу фумарата 600 мг/300 мг/300 мг, что может привести к снижению терапевтического эффекта. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для подъема вирусной нагрузки, поскольку профиль безопасности ефавиренцу отличается от такого ингибиторов протеазы.

Функция печенки

У пациентов с известным или подозреваемым анамнезом заболеваний печенки, инфекции вируса гепатита В или С и у пациентов, которые получали лечение другими препаратами, которые обнаруживают токсичное влияние на печенку, рекомендуется мониторинг уровня ферментов печенки. У больных со стойким повышением уровня трансаминаз в сыворотке больше чем в 5 разы сверх верхнего предела нормы пользу от продолжения лечения необходимо сравнить с неизвестными рисками выраженной печеночной токсичности.

У пациентов, в которых раньше регистрировалась дисфункция печенки, в том числе и хронические активные гепатиты, наблюдали рост частоты аномалий функции печенки во время комбинированной антиретровирусной терапии, потому им следует проходить мониторинг в соответствии со стандартной практикой. Если есть признаки ухудшения течения болезни печенки или постоянное повышение уровня трансаминазы в сыворотке больше чем в 5-10 разы сравнительно с нормой, необходимо сопоставить пользу от лечения препаратом с потенциальным риском значительной интоксикации печенки. Рекомендуется прекращение лечения, если гепатотоксичность проявляется симптоматически или если уровень трансаминаз превышает верхний предел нормы больше чем в 10 разы.

Пациенты, больные одновременно на ВИЧ и гепатит В(ВГВ) или гепатит С(ВГС) и.

Врачи обязаны обращаться к действующим нормативным документам из лечения Вич-инфекции для оптимального лечения пациентов, одновременно инфицированных ВГВ или ВГС.

Пациенты с хроническими гепатитами В или С, что проходили лечения и получали комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск возникновения тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печенки.

Повышение уровня трансаминаз возможно через месяц после начала лечения ефавиренцом и наблюдается чаще у пациентов, одновременно инфицированных ВГВ та/або ВГС.

Ламівудин и тенофовир дизопроксил фумарат также активные против ВГВ. Таким образом, прекращение лечения препаратом у пациентов одновременно инфицированных ВИЧ и ВГВ может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. У пациентов с соединенной инфекцией ВИЧ и ВГВ, которые прекратили терапию, необходимо тщательным образом контролировать клинические и лабораторные показатели, по крайней мере в течение следующих четырех месяцев после прекращения лечения. Возобновление в случае необходимости специфической антигепатитной терапии может быть оправдано. У пациентов с прогрессирующим заболеванием печенки или циррозом печенки, специфическую антигепатитну терапию нужно возобновить без перерыва.

Симптомы со стороны психики. Психоневрологические побочные реакции наблюдались у пациентов, которые проходили лечение ефавиренцом. Пациенты, в которых и раньше наблюдались психоневрологические расстройства, имели повышенный риск таких побочных реакций. В частности, у лиц с предыдущим психоневрологическим анамнезом чаще возникали тяжелые депрессии. Были сообщение о летальных случаях в результате суицида, маниакальное состояние и психозы, хотя причинная связь с применением ефавиренцу не может быть установлена по данным этих сообщений. Необходимо информировать пациентов о том, что в случае появления симптомов тяжелой депрессии, психоза или суицидальних мыслей они должны немедленно обратиться к врачу, чтобы установить, или связаны эти симптомы с приемом ефавиренцу, и если это подтвердится, определить, или преобладает польза от продолжения лечения над риском.

Симптомы со стороны нервной системы.

В ходе исследований у пациентов, которые ежедневно получают ефавиренц 600 мг, часто сообщалось о нежелательных реакциях, симптомы которых включают, но не ограничиваются головокружением, бессонницей, сонливостью, нарушением концентрации внимания и аномальными сновидениями. Возникновение головокружения также отмечалось в исследованиях из ламивудином и тенофовиром дизопроксилом фумаратом.

В ходе исследований из ламивудином сообщалось о головной боли.

Симптомы со стороны нервной системы, связанные с приемом ефавиренцу, обычно начинаются в течение первых 1-2 дней и, как правило проходят после первых 2-4 недель лечения. В случае возникновения таких проявлений, пациентов следует предупредить, что после длительного лечения достоверное облегчение общих симптомов со стороны нервной системы. Дальнейшее возникновение любого менее распространенного симптома со стороны психики является маловероятным.

Судороги.

Судороги наблюдались у пациентов, которые получали ефавиренц. Как правило, такие пациенты имели судороги в анамнезе. Пациенты, которые получают антиконвульсанти, - препараты, какие метаболизуються главным образом через печенку, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал - могут нуждаться периодического мониторинга их уровня в плазме крови. При исследовании взаимодействия лекарственных средств плазменная концентрация карбамазепину росла при соединенном приеме карбамазепину из ефавиренцом. Меры предосторожностей нужно принять для всех пациентов с нападениями судорог в анамнезе.

Кожные реакции.

Высыпание от среднего к умеренной степени выявлено как реакцию на отдельные компоненты препарата. Высыпания, вызванные ефавиренцом, как правило, проходят при продолжении лечения. Соответствующие антигистаминные препараты та/або кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить лечение высыпания. Высыпание в тяжелой форме в виде пузырей, язв, влажного отшелушивания возникало меньше чем в

1 % пациента, который принимал ефавиренц. Частота возникновения мультиформной эритемы или синдрома Стівенса-Джонсона представляла приблизительно 0,1 %. Лечение препаратом необходимо прекратить, если у пациентов наблюдаются высыпания тяжелой степени в виде пузырей, язв, влажного отшелушивания или лихорадочного состояния. Опыт применения ефавиренцу пациентам, которые прекратили лечение другими ненуклеозидними ингибиторами транскриптази через высыпание, ограничен. Поэтому препарат не рекомендовано применить пациентам, которые в результате приема ненуклеозидних ингибиторов транскриптази имели в анамнезе тяжелые кожные реакции(такие как синдром Стівенса-Джонсона).

Пациенты, которые прекратили лечение другими ненуклеозидними ингибиторами транскриптази через высыпание, имеют больший риск появления высыпаний при лечении препаратом.

Почечная недостаточность.

Ламівудин и тенофовиру дизопроксил фумарат видиляется в основном почками благодаря гломерулярной фильтрации и активной тубулярний секреции. Препарат не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью(КК < 50 мл/хв). Пациенты с почечной недостаточностью умеренной или средней степени тяжести нуждаются регулирования дозирования ламивудину и тенофовиру дизопроксилу фумарата, чего нельзя достичь при назначении комбинированного препарата.

Почечная недостаточность, нарушение функции почек, повышения уровня креатинина, гипофосфатемия и проксимальная тубулопатия(включая симптом Фанконі) возникали при приеме тенофовиру дизопроксилу фумарата в клинической практике.

Рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина/гломерулярную функцию у всех пациентов, прежде чем начинать лечение препаратом. Если контроль уровня креатинина постоянно доступен, используют расчетную скорость клубочковой фильтрации на выходном ровные к началу лечения тенофовиру дизопроксилом фумаратом. Если тест на креатинин не доступный постоянно, можно использовать тестовые полоски мочи для выявления глюкозурии или тяжелой нефротоксичности в результате применения тенофовиру дизопроксилу фумарата у лиц без факторов риска. Контроль уровня креатинина рекомендован пациентам группы повышенного риска(пожилой возраст, имеющиеся заболевания почек, сахарный диабет, неконтролируемая артериальная гипертензия, постоянный прием ингибиторов протонной помпы и нефротоксических лекарственных средств) с целью выявления и ограничения дальнейшего прогресса почечного поражения. Следует детально оценить соотношение польза и риск от применения препарата. Если уровень фосфатов в сыворотке крови < 1,5 мг/дл(0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижается к < 50 мл/хв у любого пациента, который принимает препарат, необходимо проводить оценку функции почек еженедельно, включая измерение глюкозы в крови, калию в крови и концентрации сахара в моче(см. раздел "Побочные реакции", проксимальная тубулопатия). Поскольку препарат является комбинированным и нельзя изменять дозирование отдельных его компонентов, пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/хв или со снижением уровня фосфатов в сыворотке к < 1 мг/дл(0,32 ммоль/л) лечения препаратом следует прекратить. При прекращении лечения одним из компонентов, которые входят в состав препарата, или при необходимости изменения дозирования возможно отдельное применение ефавиренцу, тенофовиру дизопроксилу фумарата или ламивудину.

Стоит избегать применения препарата при одновременном приеме нефротоксических лекарственных средств. Если одновременное назначение с нефротоксическими препаратами неминуемо(высокие дозы или многократное применение нестероидных противовоспалительных средств, аминогликозидов, амфотерицину B, фоскамету, ганцикловиру, пентамидину, ванкомицину, цидофовиру, интерлейкину- 2), следует проводить еженедельный мониторинг функции почек.

Пациенты пожилого возраста. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста, учитывая большую частоту нарушения почечной функций в результате применения тенофовиру дизопроксилу фумарата.

Костная система.

В исследовании на 144 недели у взрослых пациентов наблюдалось уменьшение минеральной плотности костной ткани хребта и изменения костных биомаркеров сравнительно с исходными показателями в группах лечения. При этом исходные показатели были значительно более высоки в группе, которая принимала тенофовиру дизопроксил фумарат, чем в в группе сравнения, которая получала тавудин(каждый в комбинации из ламивудином и ефавиренцом). Уменьшения минеральной плотности костной ткани бедра были значительно более высоки в этой группе до 96 недель. Однако не наблюдалось повышенного риска переломов или доказательства клинически значимых костных нарушений в течение 144 недель.

Поражения костей(что редко вызывают переломы) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатиею. Пациенту следует получить соответствующую консультацию в случае подозрения на поражение костей.

Нарушение со стороны почек и костной системы у детей.

Тенофовір изучался у ВІЛ-1-інфікованих детей в возрасте от 12 лет. В нормальных условиях плотность костного минерала быстро растет в данной возрастной группе. В этом исследовании средняя скорость прироста костной массы была меньшей в группе, которая применяла тенофовир, сравнительно с группой плацебо. Рост скелета(по высоте) не изменился. Маркеры метаболизма костной ткани у детей в возрасте от 12 лет, которые применяли тенофовир, показали увеличение обмену костной ткани, которая отвечает результатам наблюдений у взрослых.

Последствия, связанные с долгосрочной костной и почечной токсичностью, достаточно не изучены. Кроме того, оборотность почечной токсичности не может быть полностью установлена. Поэтому рекомендуется детально оценивать соотношение польза/риск от лечения для каждого пациента отдельно, определить соответствующий мониторинг, который необходим во время лечения(в том числе решение для прекращения лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости применения дополнительных препаратов.

Если есть подозрение или выявлено нарушение работы почек во время лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом, необходимая консультация нефролога относительно прерывания лечения. Прерывание лечения следует рассмотреть в случае, если прогрессирующее снижение функции почек не вызвано любым другим фактором.

На данное время не известно, или могут изменения минеральной плотности костей после применения тенофовиру дизопроксилу фумарата, повлиять на здоровье костей и риск возникновения переломов в будущем.

Если костные аномалии выявлены или подозреваются у педиатрических больных, следует получить консультацию эндокринолога и/или нефролога.

Сообщалось о случаях остеонекроза, в т. ч. у пациентов с последней стадией ВИЧ-заболевания та/або длительным влиянием комбинированной антиретровирусной терапию. Их этиология считается многофакторной(в том числе прием кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, повышенный индекс массы тела). Пациентам следует обратиться к врачу, если они чувствуют боль в суставах, затруднение подвижности суставов или затруднения поступи.

Масса тела и метаболические параметры.

Во время антиретровирусной терапии возможное увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связанные с контролем заболевания и образом жизни. Влияние антиретровирусной терапии на перераспределение липидов является достоверным, в то время как влияние на увеличение массы тела доведено не до конца. Контроль уровня липидов у крови и глюкозы проводится в соответствии с утвержденными керивництв относительно лечения Вич-инфекции. Нарушение жирового обмена следует лечить согласно клиническим рекомендациям.

Митохондриальная дисфункция.

Аналоги нуклеозидив и нуклеотидов показали себя как факторы разнообразных митохондриальных повреждений как іn vіtro, так и іn vіvo. Приходили сообщения о нарушении функции митохондрий в ВІЛ-негативних детей, на которых влияли нуклеозидни аналоги іn utero и в постнатальный период. Сообщения об основных побочных реакциях приходили относительно гематологических нарушений(анемия, нейтропения) и нарушения метаболизма(гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто имеют временный характер. Сообщалось о некоторых поздних неврологических нарушениях(артериальная гипертензия, судороги, неадекватное поведение). Доныне точно неизвестно, или являются неврологические нарушения временными или постоянными. Педиатрические пациенты, которые испытали влияние in utero нуклеотидах и нуклеозидних аналогов, нуждаются лабораторного обследования и полного медицинского обзора для выявления возможных митохондриальных нарушений в случае появления соответствующих симптомов. Эти данные не влияют на действующие национальные рекомендации из применения антиретровирусных препаратов беременным женщинам для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) зажигательные реакции на бессимптомный и остаточный оппортунистичный патоген(например цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые та/або локальные микобактериальни инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystiis jirovecii) могут участиться и быть причиной возникновения серьезных клинических состояний или посидлення симптомов.

Также сообщалось об аутоимунни расстройствах(такие как болезнь Грейвса), которые возникали в условиях иммунной реактивации; однако начало возникновения таких расстройств значительно варьируется и может проявляться через много месяцев после начала лечения. В случае необходимости следует начать лечение.

Влияние приема еды.

Прием препарата одновременно с едой может повлечь рост концентрации ефавиренцу и может привести к увеличению частоты негативных реакций. Для улучшения переносимости ефавиренцу и предотвращения нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат натощак перед сном.

Общие особенности.

Передача ВИЧ. Пациентам следует сообщать о том, что антиретровирусная терапия, в том числе и лечение препаратом, не исключает риска передачи ВИЧ другим людям через половые контакты или с кровью. Необходимо продолжать использовать те же предупредительные средства, что и к началу лечения.

Оппортунистичные инфекции. Антиретровирусная терапия может сопровождаться развитием оппортунистичных инфекций и другими осложнениями Вич-инфекции. Таким образом, необходимо постоянное клиническое наблюдение врача, который имеет опыт лечения пациентов из ВІЛ- инфекцией.

Важная информация относительно других компонентов препарата.

Препарат содержит лактозы моногидрат, потому пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, такими как галактоземия, недостаточность лактазы Лаппа, глюкозо-галактозна мальабсорбция, не следует применять это лекарственное средство.

1 таблетка содержит 9,1 ммоль(43 мг) натрию. Следует быть осторожным при применении пациентам, которые применяют диету с контролируемым содержимым натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Ефавіренц

Сообщалось о случаях дефектов нервной трубки у детей, матери которых применяли ефавиренц в И триместре беременности.

Систематический обзор и метаанализ исследований показал результаты родов у женщин, которые принимали ефавиренц в течение И триместру. Анализ не выявил повышенного риска общих врожденных дефектов новорожденных у значительного количества женщин(свыше 2000 случаев беременности), которые применяли ефавиренц, сравнительно с влиянием других антиретровирусных средств. Однако риски для плода не могут быть исключены.

Исследования ефавиренцу на животных показали репродуктивную токсичность, в том числе тератогенные эффекты.

Тенофовіру дизопроксил фумарат и ламивудин

Исследования на животных не указывают на прямое или непрямое вредное влияние тенофовиру дизопроксилу фумарата или ламивудину на репродуктивную токсичность.

Велось наблюдение за достаточным количеством пациенток на И триместре беременности с целью выявить повышение риска любых врожденных дефектов по меньшей мере в два раза. Увеличения врожденных пороков не наблюдалось.

Применение препарата можно рассмотреть в период беременности.

Кормление груддю

Ефавіренц, ламивудин и тенофовир проникают в грудное молоко. Информации относительно влияния ефавиренцу, ламивудину и тенофовиру у новорожденных/младенцев недостаточно. Нельзя исключать негативное влияние от применения препарата на ребенка.

Следует руководствоваться действующими рекомендациями относительно ВИЧ и кормления груддю(например, ВОЗ) для консультации пациентов по этому вопросу. Оптимальный вариант может отличаться в зависимости от местных условий.

Фертильность

Доступные клинические данные о влиянии препарата на фертильность отсутствуют. Исследования на животных не указывают на вредное влияние ефавиренцу, ламивудину или тенофовиру на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на скорость реакции при управлении автомобилем и работе с другими механизмами не проводились. Однако приходили сообщения о случаях головокружения после приема ефавиренцу и тенофовиру дизопроксилу фумарата.

Ефавіренц может также быть причиной недостаточной сосредоточенности та/або сонливости. Пациентов нужно поинформировать о том, что в случае возникновения этих симптомов они должны избегать потенциально опасных видов занятий, таких как управление автотранспортом или работа с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение определяет врач, который имеет опыт лечения ВІЛ-1-інфекції.

Взрослые и дети

Рекомендованная доза препарата - перорально 1 таблетка 1 раз в сутки.

Способ применения

Таблетки глотают целыми, запивая водой. Препарат принимают натощак.

Препарат следует принимать перед сном через нежелательное влияние ефавиренцу на нервную систему.

Пропущенная доза и блюет после применения

Важно, чтобы пациент применял препарат регулярно, согласно назначению. Пропущенная доза может увеличить риск резистентности к препарату и снизить его эффективность.

Пациент должен принимать пропущенную дозу, если прошло менее чем 12 часы. Если прошло больше 12 часов из момента, когда следовало принять препарат, пациент должен пропустить предыдущую дозу и принять следующую запланированную дозу в привычное время. Пациент не должен принимать двойную дозу.

Следует принять препарат повторно, если у пациента было блюет в течение 1 часа после приема. Если блюет состоялось больше чем через час после приема дозы, пациент не должен принимать дополнительную дозу и может принять следующую дозу согласно назначениям.

Корректировка дозы и прекращение терапии

При необходимости прекращения терапии одним из компонентов препарата или коррекции дозы следует применить отдельные препараты ефавиренцу, ламивудину и тенофовиру дизопроксилу фумарата согласно инструкции для медицинского применения данных лекарственных средств.

Если терапия препаратом прекращена, следует учитывать период полувыведения ефавиренцу и длительных внутриклеточных периодов полураспада тенофовиру и ламивудину.

Через переменчивость данных параметров у пациентов проблемы, которые касаются развития резистентности, следует пользоваться рекомендациями из лечения Вич-инфекции, а также принимать во внимание причину прекращения лечения.

Если препарат применяется одновременно с рифампицином пациентам с массой тела ≥ 50 кг, можно рассмотреть применение дополнительной дозы ефавиренцу 200 мг/сутки(800 мг в целом).

Особенные группы пациентов

Нарушение функции печенки. Препарат следует принимать с осторожностью пациентам, в которых нарушенная функция печенки от слабого к умеренной степени; препарат не применяют при тяжелой форме нарушения функции печенки.

Почечная недостаточность. Препарат не рекомендуется принимать пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью(выведение креатинина менее 50 мл/хв).

Исследования при участии пациентов с нарушением функции почек указывают на то, что прием ламивудину может способствовать почечной дисфункции.

Пациенты со средней или тяжелой формой почечной недостаточности нуждаются регулирования дозы и частоты приема ламивудину и тенофовиру дизопроксилу фумарата, чего нельзя достичь при приеме таблетки с фиксированным дозированием.

Деть.

Препарат не рекомендуется для применения детям в возрасте до 10 лет или с массой тела менее 35 кг, поскольку невозможно провести коррекцию дозы данного комбинированного препарата.

Передозировка

Ефавіренц

Симптомы

После случайного приема ефавиренцу 600 мг 2 разы на сутки у некоторых пациентов сообщалось об увеличении симптомов со стороны нервной системы. Есть одно сообщение о непроизвольных сокращениях мышц у пациента.

Лечение

В случае передозировки следует контролировать состояние пациента для выявления токсичности, при необходимости следует назначить стандартную поддерживающую терапию. Следует применять активированный уголь для выведения неусвоенного ефавиренцу. При передозировке ефавиренцом специфического антидота не существует.

Поскольку ефавиренц в значительной степени связывается с белками, диализ вряд ли будет эффективным.

Ламівудин

Симптомы

Ограничены данные о последствиях острой передозировки ламивудину у человека. Все пациенты выздоровели после такой передозировки. Никаких конкретных симптомов не было выявлено.

Лечение

Специфического лечения передозировки ламивудином не существует. В случае передозировки нужно контролировать состояние пациента, при необходимости следует назначить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку только незначительное количество ламивудину было выведено с помощью 4-часового гемодиализа, непрерывного амбулаторного перитонеального диализа и автоматизированного перитонеального диализа, неизвестно, или непрерывный гемодиализ обеспечит позитивные клинические результаты в случае передозировки ламивудином.

Тенофовір

Около 10 % дозы тенофовиру выводится с помощью гемодиализа. Неизвестно, или перитонеальный диализ может быть эффективным для выведения тенофовиру.

Побочные реакции

Для комбинированного препарата с фиксированным дозированием только ограничены данные относительно побочных реакций. Поскольку препарат содержит ефавиренц, ламивудин и тенофовиру дизопроксил фумарат, возможное возникновение негативных реакций, связанных с этими отдельными антиретровирусными агентами.

Частота определяется таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10 000, < 1/1000 ), очень редко(< 1/10 000).

Кроме того, перечислены побочные реакции, выявленные в писляреестрацийний период(категория частоты - неизвестно). Поскольку информация о таких неблагоприятных явлениях приходила от пациентов, оценить их частоту невозможно. Эти неблагоприятные явления приведены в соответствии с их потенциальной причинной связью с применением действующих веществ препарата, а также с учетом их серьезности и количества сообщений.

Со стороны обмена веществ и метаболизма : очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение уровня триглицеридов натощак, общего холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности, гипергликемия; нечасто - гиокалиемия, гиперхолестеринемия; редко - лактоацидоз.

Со стороны системы крови : нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия, сосудистые расстройства.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - отек.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - нарушение сна, бессонницы, нарушение внимания, сонливость, расстройства мозочковой координации и баланса, головная боль; нечасто - ажитация, амнезия, атаксия, нарушение координации, спутывание сознания, судороги, нарушение мышления, тремор; очень редко - периферическая нейропатия(или парестезия)

Со стороны психики: часто - тревожность, депрессия; нечасто - нарушение лабильности, агрессия, состояние эйфории, галлюцинации, мании, паранойя, попытки суицида, суицидальни идеи, психоз; редко - невроз*, бреда*, осуществлено самогубство*.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение уровня печеночных ферментов; нечасто - острый гепатит; редко - печеночная недостаточность*, стеатоз печенки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - сыпи.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - рабдомиолиз, мышечная слабость, боль в мышцах, боль в суставах, миопатия; редко - остеомаляция(проявляется как боль в костях и нередко способствует возникновению переломов) *.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия.

Со стороны органов зрения : нечасто - затуманивание зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия : нечасто - головокружение, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, заложенность носа.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто - диарея, тошнота, блюет; часто - повышение уровня липазы и амилазы, в том числе повышение уровня амилазы поджелудочной железы, боль в животе, диспепсия, метеоризм, анорексия; нечасто - панкреатит.

Со стороны сечевидильной системы: нечасто - повышение уровня креатинина, протеинурия; редко - почечная недостаточность(острая и хроническая), проксимальная почечная тубулопатия включая синдром Фанконі, острый тубулярний некроз, нефрит(включая острый интерстициальный нефрит) *, нефрогенный несахарный диабет.

Общие нарушения: очень часто - астения; часто - зуд, выпадение волос, повышенная утомляемость, недомогание, лихорадка; нечасто - мультиформна эритема, ангионевротический отек, синдром Стівенса-Джонсона; редко - фотоаллергический дерматит; неизвестно - синдром возобновления иммунной системы.

* Побочные реакции, выявленные в писляреестрацийний период, после применения ефавиренцу, ламивудину или тенофовиру дизопроксилу фумарата. Категория частоты возникновения побочных реакции была определена с помощью статистического расчета, который базировался на общем количестве пациентов, которые лечились любым из действующих веществ данного препарата.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблетки и 2 саше с силикагелем в пластиковом контейнере, по 1 контейнеру в картонной упаковке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадьи, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Индия.