Тамоксифен-Здоровье

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТАМОКСИФЕН-ЗДОРОВЬЕ

Состав

действующее вещество: 1 таблетка содержит тамоксифену 10 мг или 20 мг;

вспомогательные вещества: крахмал картофельный; лактоза, моногидрат; кальцию стеарат; повидон; кремнию диоксид коллоидный безводен.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета, плоскоцилиндричной формы, из фаской.

Фармакотерапевтична группа. Антагонисты гормонов и аналогичные препараты. Антиэстрогенные средства. Код АТХ L02B A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Тамоксифен является мощным нестероидным антагонистом естрогенив. Он также может иметь частичные или полные агонистические свойства, в зависимости от тканей организма и вида животных. У человека наблюдается преимущественно антиэстрогенный эффект, который объясняется связыванием тамоксифену с гормонзвъязувальним доменом рецептора естрогенив и блокированием действия эстрадиола.

Фармакокинетика. При применении внутренне тамоксифен быстро абсорбируется. Максимальная концентрация тамоксифену в плазме крови достигается через 4-7 часы после приема, а равновесная концентрация - после 4-6 недель терапии. После одноразового принятия тамоксифену в виде раствора максимальная концентрация тамоксифену в плазме крови мужчин представляла 42 мкг/л, а концентрация метаболиту N‑дезметилтамоксифену - 12 мкг/л. Периоды полувыведения тамоксифену и его метаболиту представляли соответственно 4 и 9 сутки. Соотношение концентраций N‑дезметилтамоксифену и тамоксифену в крови постепенно увеличивается приблизительно с 20 % после приема первой дозы до 200 % в равновесном состоянии, вероятно, в результате более длительного периода полувыведения метаболиту. При терапии тамоксифеном в дозе 20 мг 2 разы на сутки средняя равновесная концентрация тамоксифену в плазме крови больных представляла 310 мкг/л(диапазон 164-494 мкг/л), а N- дезметилтамоксифену - 481 мкг/л(диапазон 300-851 мкг/л).

При терапии тамоксифеном в дозе 40 мг/время концентрации тамоксифену и N‑дезметилтамоксифену в тканях опухолей представляли соответственно 5,4-117(в среднем 25,1) нг/мг белка и 7,8-210(в среднем 52) нг/мг белка. Концентрации тамоксифену и N‑дезметилтамоксифену в плазме крови представляли соответственно 27-520(в среднем 300) нг/мл и 210-761(в среднем 462) нг/мл. Свыше 99 % тамоксифену связывается с белками плазмы крови.

В человеческом организме тамоксифен метаболизуеться в печенке и выводится преимущественно с желчью. Экскреция начального соединения с мочой очень незначительна. Главным путем метаболической трансформации тамоксифену у человека является деметилювання с образованием активного метаболиту N‑дезметилтамоксифену, а потом - N- деметилювання с образованием N‑дездиметил метаболиту.

Процесс элиминации тамоксифену имеет двухфазный характер. У женщин период полувыведения в начальной фазе представляет от 7 до 14 часов, а в терминальной фазе - приблизительно 7 сутки. Период полувыведения N- дезметилтамоксифену представляет приблизительно 14 сутки.

Клинический ответ на терапию наблюдается при концентрации тамоксифену в плазме крови свыше 70 мкг/л.

Особенности фармакокинетики тамоксифену и его главных метаболитив у больных пожилого возраста, пациентов с нарушениями функций печенки, а также при принятии натощак и после еды не изучались.

Клинические характеристики.

Показание

· Рак молочной железы и рак эндометрия у женщин.

· Адъювантная химиотерапия рака молочной железы с поражением лимфатических узлов у женщин, лечение метастатического рака молочной железы у женщин и мужчин.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к любым компонентам препарата.

· Тяжелая тромбоцитопения, лейкопения.

· Тяжелая гиперкальциемия.

· Одновременное применение анастразолу и тамоксифену.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Тамоксифен можно применять в сочетании с химиотерапевтическими средствами и лучевой терапией.

При применении тамоксифену в сочетании с другими гормональными препаратами, которые содержат естрогени, возможное снижение эффективности обоих лекарственных средств(в частности ненадежный контрацептивный эффект соответствующих препаратов).

В случае одновременного применения тамоксифену и ингибитора ароматази летрозолу плазменные концентрации летрозолу уменьшились на 37 %. Одновременное применение тамоксифену и ингибиторов ароматази во время адъювантной терапии не показали повышение эффективности сравнительно с применением самого лишь тамоксифену.

Тамоксифен может усиливать действие антикоагулянтов кумаринового ряда(заметно увеличивать протромбиновий время).

При комбинированном применении тамоксифену и ингибиторов агрегации тромбоцитов может усиливаться тенденция к кровотечениям во время возможной тромбоцитопенической фазы. Рекомендуется пристально контролировать коагуляционный статус.

Сообщалось об увеличении частоты тромбоэмболических событий при терапии тамоксифеном в сочетании с другими цитотоксическими препаратами.

При сопутствующей терапии бромкриптином повышаются концентрации тамоксифену и его активного метаболиту N- дезметилтамоксифену в сыворотке крови.

Препараты, что ингибують действую CYP2D6, снижают на 65-75 % уровень концентрации ендоксифену, активного метаболиту тамоксифену, что приводит к снижению эффективности его терапевтического действия. При одновременном применении тамоксифену с некоторыми антидепрессантами - селективными ингибиторами обратного увлечения серотонину(СІЗЗС) (например пароксетином) - отмечалось снижение эффективности тамоксифену. Тому, в случае возможности, следует избегать применения мощных ингибиторов CYP2D6(таких как пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет или бупропион).

При применении анастразолу в период лечения тамоксифеном не наблюдалось усиления эффективности сравнительно с терапией одним лишь тамоксифеном.

Основным известным путем метаболизма тамоксифену у человека является деметилювання, вызванное энзимами CYP3A4. В литературе сообщалось о фармакокинетичну взаимодействую с индуктором CYP3A4 рифампицином, в результате которой происходит снижение уровня тамоксифену в плазме крови.

Особенности применения. Больные с естроген-рецептор-позитивними опухолями и пациентки в постменопаузе лучше отвечают на терапию тамоксифеном.

Тамоксифен следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функций печенки или почек, сахарным диабетом, тромбоэмболическими заболеваниями в анамнезе, а также офтальмологическими нарушениями.

В женщин предклимактерического возраста, которые применяют тамоксифен для лечения рака молочной железы, возможное прекращение менструаций.

Сообщалось о повышенной частоте развития изменений в эндометрии, включая гиперплазию, полипы, рак и саркому матки(преимущественно злокачественные мюллеривски смешанные опухоли) у больных, которые лечились тамоксифеном. Частота и характер этих изменений свидетельствуют о том, что они могут быть вызваны эстрогенным действием тамоксифену.

Перед началом лечения, а также каждые 6 месяцы в дальнейшем пациентки должны проходить гинекологическое обследование. При появлении любых необычных симптомов(в частности аномальных влагалищных кровотечений, нарушений менструального цикла, влагалищных выделений, боли или ощущения давления в участке таза) необходимо немедленно провести тщательное обследование.

Необходимо внимательно следить по признакам возможного развития гиперплазии эндометрия у больных, которые принимают тамоксифен для профилактики рака молочной железы. В случае развития атипичной гиперплазии эндометрия тамоксифен отменить, назначить соответствующее лечение и оценивать целесообразность проведения гистеректомии, прежде чем продолжать терапию тамоксифеном.

После лечения тамоксифеном рака молочной железы были отмеченные случаи развития других первичных опухолей, локализованных не в эндометрии или противоположной молочной железе. Причинная взаимосвязь этих событий не установлена и клиническая значимость этих наблюдений остается неясной.

Сообщалось о нарушении зрения, в частности снижение остроты зрения, помутнения роговицы, развитие катаракты и ретинопатии у пациентов, которые принимали тамоксифен. Поэтому к началу терапии и периодически в процессе лечения тамоксифеном рекомендуется проводить офтальмологические обследования с целью раннего выявления поражений роговицы или сетчатки, которые могут быть оборотными в случае своевременного прекращения лечения препаратом.

При наличии у пациента заболеваний печенки в анамнезе необходимо тщательным образом контролировать функцию печенки. У всех больных необходимо периодически определять количество форменных элементов крови(особенно тромбоцитов), показатели функции печенки и почек, а также уровни кальция и глюкозы в сыворотке крови. С целью раннего выявления возможных метастазов рекомендуется периодически проводить рентгенологические исследования легких и костей, а также ультразвуковое исследование печенки.

Из печатных источников известно, что у пациентов с недостаточной скоростью метаболической биотрансформации с участием CYP2D6 отмечается низкий уровень ендоксифену, одного из важнейших активных метаболитив тамоксифену. Одновременное применение препаратов, что ингибують действую CYP2D6, может повлечь снижение концентрации активного метаболиту ендоксифену. Соответственно, если возможно, во время терапии тамоксифеном следует избегать применения мощных ингибиторов CYP2D6(таких как пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет или бупропион).

При лечении тамоксифеном увеличивается риск развития венозной тромбоэмболии. Такой риск растет у пациентов с высокой степенью ожирения, с увеличением возраста, при сопутствующей химиотерапии и при наличии других факторов развития тромбоэмболических явлений. Для некоторых пациентов, больных раком молочной железы, в которых выявлено несколько факторов риска развития венозной тромбоэмболии, следует рассмотреть возможность назначения долгосрочного лечения антикоагулянтами. Если у пациента выявлена венозная тромбоэмболия, необходимо немедленно прекратить лечение тамоксифеном и начать антитромбоцитарную терапию. Не следует применять тамоксифен для лечения пациентов, у которых в прошлом были зафиксированные случаи тромбоэмболических явлений.

Влияние еды на абсорбцию тамоксифену не изучалось. Однако маловероятно, что употребление еды может влиять на равновесные фармакокинетични показатели тамоксифену.

Если у пациента установленная непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю. Тамоксифен противопоказан для применения в период беременности или кормления груддю. Сообщалось об одиночных случаях спонтанных абортов и врожденных пороков развития у детей, матери которых принимали тамоксифен в период беременности, однако причинная взаимосвязь этих событий не установлена.

К началу терапии тамоксифеном необходимо удостовериться, что пациентка не беременна. Пациентам репродуктивного возраста следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами под время и по меньшей мере в течение 3 месяцев после окончания лечения тамоксифеном. Учитывая возможность взаимодействия, гормональные противозачаточные средства применять нельзя.

Тамоксифен в дозе 20 мг 2 разы на сутки подавляет лактацию у женщин, которая не возобновляется даже после окончания терапии. Неизвестно, или проникает тамоксифен в грудное молоко, потому рекомендуется прекратить кормление груддю на период лечения этим препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Влияние тамоксифену на скорость реакции при управлении автотранспортом и использовании других механизмов является маловероятным. Однако во время лечения тамоксифеном сообщалось об истощении, сонливости и ухудшении остроты зрения. Пациентам, в которых наблюдаются отмеченные симптомы, следует быть осторожными во время управления автотранспортом и использования других механизмов.

| установленные|

Способ применения и дозы. Рекомендованная суточная доза тамоксифену для взрослых представляет 20 мг. В случае распространенного рака дозы могут быть увеличены до 30 мг или 40 мг на сутки.

Максимальная суточная доза тамоксифену представляет 40 мг. Объективный терапевтический эффект обычно отмечается после 4-10 недель лечения, однако при наличии метастазов в костях позитивный эффект может достигаться лишь после нескольких месяцев терапии.

Таблетки следует глотать не розжовуючи, запивая достаточным количеством жидкости.

В случае назначения двух или большего количества таблеток препарата на сутки их можно принимать за 1 или 2 приемы.

Длительность лечения зависит от тяжести и течения болезни. Обычно лечение является длительным.

Лечение особенных групп пациентов. Для больных пожилого возраста, а также пациентов с нарушениями функции печенки или почек коррекция доз не нужна.

Деть. Рекомендаций относительно лечения тамоксифеном детей доныне не разработано.

Передозировка.

Симптомы. Тамоксифен в высоких дозах вызывал эстрогенные эффекты у животных. В теории ожидается, что передозировка вызывает усиление антиэстрогенных побочных эффектов.

Случаев острой передозировки у человека не отмечено. О передозировке у людей известно мало. При дозах 160 мг/м2 и больше возникали изменения в ЭКГ(продолженное время QT), а при дозах 300 мг/м2 ежедневно - нейротоксичность(тремор, гиперрефлексия, неустойчивая поступь и вертиго).

Лечение. Специального антидота не существует. При передозировке проводить симптоматическое лечение.

Побочные реакции. Большинство из отмеченных ниже побочных эффектов является оборотным, часто они проходят после снижения доз.

Доброкачественные и злокачественные новообразования(включая кисты и полипы) : отмечены случаи обострения заболевания. У небольшого количества больных с метастазами в костях в начале терапии тамоксифеном развивается гиперкальциемия. В этот начальный период может усиливаться боль в костях и опухоли, а также увеличиваться эритема вокруг поражений кожи, которые являются свидетельством реакции на терапию. Также могут увеличиваться имеющиеся поражения кожи или появляться новые.

Терапия тамоксифеном ассоциируется с увеличением частоты случаев развития пролиферативных изменений в эндометрии, в частности полипов и рака эндометрия. Риск развития рака эндометрия растет с увеличением длительности терапии тамоксифеном и приблизительно в 2-3 разы превышает вероятность развития рака эндометрия у женщин, которые не принимали препарат. Также кое-что растет частота случаев развития саркомы матки(преимущественно злокачественных мюллеривских смешанных опухолей). Однако клиническая польза от лечения тамоксифеном рака молочной железы преобладает потенциальный риск развития новообразований эндометрия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : транзиторная анемия, лейкопения, тромбоцитопения(количество тромбоцитов обычно снижается до уровня 80000-90000/мм3). Сообщалось о случаях агранулоцитоза, нейтропении, иногда тяжелой нейтропении, панцитопении.

Со стороны эндокринной системы: гиперкальциемия у пациентов с костными метастазами, в частности в начале лечения.

Со стороны метаболизма: задержка жидкости в организме, увеличение уровня триглицеридов в сыворотке крови, анорексия. Были отдельные сообщения о тяжелой гипертриглицеридемии, которая иногда сопровождается панкреатитом.

Со стороны психики: депрессия, потеря либидо у мужчин.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость, нарушение чувствительности(парестезия, дисгевзия).

Со стороны органов зрения : снижение остроты зрения, помутнения роговицы, развитие катаракты и ретинопатии. Вероятно, эти эффекты зависят от доз тамоксифену и длительности терапии. Они могут быть частично оборотными после прекращения лечения тамоксифеном. Отмечены случаи оптической нейропатии, неврита зрительного нерва(в одиночных случаях наблюдалась потеря зрения).

Со стороны сосудистой системы: приливы крови к лицу, ишемические цереброваскулярные события, судороги нижних конечностей, тромбоз, инсульт. При терапии тамоксифеном в сочетании с другими цитотоксическими препаратами может расти риск тромбоэмболических событий, в т. ч. венозная тромбоэмболия: тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, блюет, запор, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: изменение уровня печеночных энзимов, жировая инфильтрация печенки, цирроз, жировой гепатоз. Были отдельные сообщения о холестазе, гепатите, желтухе, некротическом гепатите, гепатоцеллюлярных поражениях, печеночной недостаточности. Иногда более тяжелые печеночные расстройства приводили к летальным последствиям.

Со стороны кожи и подкожных тканей : кожные высыпания(в т. ч. сообщалось об одиночных случаях развития мультиформной эритемы, синдрома Стівенса-Джонсона или буллезного пемфигоиду); аллопеция, реакции гиперчувствительности, в т. ч. одиночные случаи ангионевротического отека; кожный васкулит, также зафиксированные случаи красного вовчака кожи.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей : миалгия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : влагалищные выделения, нарушения менструального цикла и притеснения менструаций в период пременопаузи, влагалищные кровотечения; генитальный зуд, увеличение размеров маточных фиброидив, пролиферативные изменения эндометрия(неоплазия эндометрия, гиперплазия и полипы, изредка эндометриоз). Сообщалось о случаях импотенции у мужчин, кистозного отека яичников, влагалищных полипов.

Врождены, наследству и генетические расстройства: хроническая гематопорфирия.

Эффекты общего характера : приливы жара, что частично предопределены антиэстрогенным эффектом тамоксифену. В начале терапии - боль в костях и в участке пораженной ткани в ответ на терапию тамоксифеном.

Изменения лабораторных показателей : изменения липидного профиля сыворотки крови, повышения активности печеночных ферментов.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Таблетки по 10 мг № 10х6 в блистерах в коробке; № 60 в контейнере в коробке; № 60 в контейнере. Таблетки по 20 мг № 10×3, № 10×6 в блистерах в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Общество с ограниченной ответственностью "Фармацевтическая компания "Здоровье".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 61013, Харьковская обл., город Харьков, улица Шевченко, дом 22.