Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТРАСТУМАБ

(TRASTUMAB)

Состав

действующее вещество: trastuzumab;

1 флакон с лиофилизатом содержит трастузумабу 150 мг;

вспомогательные вещества: L- гистидина гидрохлорид, L- гистидин, α,α-трегалози дигидрат, полисорбат 20.

Врачебная форма. Лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: препарат являет собой лиофилизат от белого к бледно-желтому цвету. Возобновленный раствор - от бесцветного к бледно-желтому, жидкость от прозрачной к слегка опалесцюючеи.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Трастузумаб - рекомбинантное гуманизировано моноклональное каппа антитело, которое принадлежит к классу IgG1, что получены из клеток яичников китайского хомяка. Содержат мышиные гипервариабельные участки вариабельной части. Антитело специфически связывается с внеклеточным доменом рецептору 2 эпидермального фактора роста человека(HER2).

Прото-онкоген HER2(или c - erbB2) кодирует трансмембранный рецептороподибний одинцепной белок с молекулярной массой 185 кДа, что структурно подобный к рецептору эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в 25-30 % всех случаев первичного рака молочной железы, и значительная вариабельнисть наблюдается при распространенном раку желудка. Амплификация гену HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток этих опухолей, что в свою очередь вызывает мощную активацию рецептору HER2.

Исследования при участии пациенток с раком молочной железы показали, что у больных с опухолевой гиперэкспрессией HER2 длительность выживания без признаков заболевания меньше, чем у больных без опухолевой гиперэкспрессии HER2.

В исследованиях на животных и опытах в условиях in vitro было показано, что трастузумаб ингибуе пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является медиатором антитило-залежной клеточной цитотоксичности. In vіtro антитило-залежна клеточная цитотоксичнисть трастузумабу преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Фармакокинетика

Фармакокинетика трастузумабу воссоздался в интервале одобренных доз, а уровни препарата в плазме крови предсказуемы, особенно при долговременном приложении. Расчетная средняя площадь под фармакокинетичной кривой(AUC) представляет 1677 мг·время/л при еженедельном введении и 1793 мг·время/л при введении каждые 3 недели. Расчетная медиана максимальных концентраций равняется 104 мг/л и 189 мг/л, а минимальные уровни - 64,9 мг/л и 47,3 мг/л соответственно.

Равновесное состояние достигается у больных раком молочной железы приблизительно через 27 недели(190 дни или 5 периоды полувыведения).

У пациентов с раком желудка или гастроезофагеального соединения расчетная медиана ривноважноважной AUC представляет 1213 мг·время/л, Cmax 128 мг/л, а Cmin 27,6 мг/л.

Распределение. У больных раком молочной железы объем центрального(Vc) и периферического(Vp) распределения представлял 3,02 л и 2,68 л соответственно.

У пациентов с раком желудка или гастроезофагеального соединения объем центрального распределения обычно представлял 3,91 л.

Выведение. Трастузумаб раскладывается в печенке и других тканях, таких как кожа и мышцы. Период полувыведения трастузумабу у больных раком молочной железы представляет 28-38 дни. Средний период полувыведения у больных раком желудка - 26 дни.

Высвобожденные антигены в кровотоци

Рак молочной железы. Измеряемые концентрации циркулирующего внеклеточного домену рецепторов HER2(вивильненого антигену) наблюдаются в сыворотке крови 64 % пациенток с раком молочной железы и гиперексперсиею HER2(до 1880 нг/мл, медианное значение 11 нг/мл). У пациенток с высшим начальным уровнем циркулирующих антигенов минимальная концентрация трастузумабу с большей достоверностью будет меньшей. При еженедельном введении препарата в большинстве пациенток с повышенными уровнями антигенов, которые высвобождаются из клетки, целевые концентрации трастузумабу в сыворотке крови достигались на 6 неделе. Не было замечено значительной зависимости между начальным уровнем антигенов, которые высвобождаются из клетки, и клиническим ответом. Даны относительно уровней циркулирующих антигенов у больных раком желудка или гастроезофагеального соединения отсутствуют.

Фармакокинетика в особенных группах пациентов

Детальные исследования фармакокинетики не проводились у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек или печенки.

Такие факторы, как возраст пациента и уровень креатинина в сыворотке крови, не влияли на фармакологическое распределение трастузумабу.

Клинические характеристики.

Показание

Рак молочной железы

Метастатический рак молочной железы

Лечение взрослых больных с метастатическим раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 :

- как монотерапия для пациентов, которые уже получили по меньшей мере две схемы химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания(предыдущая химиотерапия должна включать по меньшей мере антрациклин и таксан, за исключением случаев, когда назначение этих препаратов является неуместным); а также для пациентов с позитивным гормональным рецепторным статусом, в которых гормональная терапия была неэффективной, за исключением случаев, когда назначение этих препаратов является неуместным;

- в комбинации из паклитакселом для пациентов, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания и которым назначение антрациклинив не показано;

- в комбинации из доцетакселом для пациентов, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания;

- в комбинации с ингибитором ароматази для пациентов в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы из гормонопозитивним рецепторным статусом, которые еще не получали лечения трастузумабом.

Ранний рак молочной железы

Лечение взрослых больных с ранним раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 :

- после проведения хирургического вмешательства; завершение химиотерапии(неоадъювантной или адъювантной) и(если это может быть применено) лучевой терапии(см. раздел "Фармакодинамика");

- в комбинации из паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;

- в комбинации с адъювантной химиотерапией, в состав которой входит доцетаксел и карбоплатин;

- в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с дальнейшим применением препарата Трастумаб для адъювантной терапии мисцевопоширеного(в том числе зажигательного) рака молочной железы или опухолей >2 см в диаметре(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Препарат следует применять лишь пациентам с метастатическим или ранним раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2 за результатом точного и валидованого анализу.

Распространенный рак желудка или рак гастроезофагеального соединения

Трастумаб в комбинации из капецитабином или внутривенным 5-фторурацилом и цисплатином показан для лечения пациентов из HER2- позитивной метастатической аденокарциномой желудка или гастроезофагеального соединения, которые раньше не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Препарат следует применять лишь у пациентов с метастатическим раком желудка с опухолевой гиперэкспрессией HER2, то есть с уровнем экспрессии 2+, определенным за методом имуногистохимичного анализа(ІГХ), и позитивным результатом анализа за методом FISH или за методом гибридизации с серебром in situ(SISH), или с уровнем экспрессии 3+ по результатам валидованого ІГХ анализа.

Противопоказание

Установленная гиперчувствительность к трастузумабу, белков клеток яичников китайского хомяка или любых других компонентов препарата.

Сопутствующее применение антрациклинив.

Одышка в покое, предопределенная метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакокінетичні/фармакодинамични взаимодействия

Специальные исследования взаимодействий трастузумабу с другими лекарственными средствами у человека не проводились. Клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами, которые применялись в клинических условиях одновременно с трастузумабом, не наблюдалось.

Взаимодействие между трастузумабом и паклитакселом рассматривалась в исследовании BO15935; взаимодействию между этими двумя препаратами выявлено не было. В исследовании M77004 при участии женщин из HER2- позитивным метастатическим раком молочной железы изучалась фармакокинетика трастузумабу и доксорубицину из паклитакселом с дальнейшим еженедельным введением паклитакселу. Взаимодействия между трастузумабом, доксорубицином и паклитакселом(или их основными метаболитами) выявлено не было. Не были замечены взаимодействия между трастузумабом и доцетакселом в несравнительном исследовании JP16003 у женщин японской национальности из HER2- позитивным метастатическим раком молочной железы. В исследовании JP19959, которое являло собой подисследование BO18255(ToGA) при участии мужчин и женщин японской национальности с распространенным раком желудка, изучалась фармакокинетика капецитабину и цисплатину при применении из трастузумабом или без него. Результаты этого небольшого подисследования свидетельствуют о том, что фармакокинетика капецитабину(но его метаболитив) не изменялась при сопутствующем применении цисплатину или цисплатину и трастузумабу. Даны также свидетельствуют, что фармакокинетика цисплатину не изменялась при сопутствующем применении капецитабину или капецитабину из трастузумабом. Фармакокинетика трастузумабу в исследовании не рассматривалась.

Особенности применения

Инфузионные реакции

Серьезные инфузионные побочные реакции, в том числе одышка, артериальная гипотензия, затрудненное или свистящее дыхание, бронхоспазм, наджелудочковая тахиаритмия, сниженное насыщение кислородом и дыхательная недостаточность редко отмечались у пациентов в период применения трастузумабу. Указанные явления могут быть проявлениями инфузионных реакций и иметь отсроченное начало.

За этими симптомами нужно тщательным образом наблюдать и предупредить пациентов о необходимости немедленно сообщать о них. В случае появления таких реакций инфузию препарата Трастумаб следует прекратить и наблюдать за пациентом, пока симптомы не минуют. Реакции тяжелой степени успешно лечили с помощью симптоматической терапии, в частности применение кислорода, бета-агонистов и кортикостероидов(см. раздел "Побочные реакции"). В редких случаях эти реакции ассоциировались с потенциально летальными клиническими последствиями. Риск развития летальных инфузионных реакций повышен у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, потому таким пациентам не следует применять трастузумаб(см. раздел "Противопоказания").

Кардиотоксичность

Трастузумаб может обнаруживать кардиотоксичний влияние. Это следует учитывать при проведении тщательной оценки пользы и риска к началу лечения трастузумабом. При выборе адъювантной терапии следует учитывать разные профили безопасности схем лечения учитывая потребности пациента. Больные, которым планируется назначение препарата Трастумаб, должны пройти тщательный мониторинг кардиотоксичности, поскольку сердечная недостаточность средней или тяжелой степени на фоне применения трастузумабу может приводить к смерти(см. раздел "Побочные реакции").

Риск кардиотоксичности наибольший при применении трастузумабу в комбинации из антрациклинами. Поэтому комбинацию трастузумабу и антрациклинив применять не следует(см. раздел "Противопоказания").

Однако сердечная недостаточность(ІІ- IV функциональный класс за классификацией Нью-йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) также отмечалась у пациентов, которые получали трастузумаб в режиме монотерапии, в частности после применения антрациклинив(доксорубицину или епирубицину). Частота симптоматических и бессимптомных побочных реакций со стороны сердца дополнительно растет при применении трастузумабу в комбинации с химиотерапией после терапии, которая включала антрациклини. В ходе анализа совокупных данных двух дополнительных исследований NCCTG N9831 и NSAPB B - 31 побочные эффекты 3-5 степени со стороны сердца наблюдались в 3,8 % пациентов, которые получали лечение трастузумабом в комбинации из паклитакселом(АЦ→П+Г). При последовательном применении препаратов(АЦ→П→Г) частота таких реакций представляла 2 %, а у пациентов, которые получали лишь паклитаксел, - 1,3 %. В исследовании BCIRG 006, в котором средняя длительность дальнейшего наблюдения представляла 5,5 года, постоянный рост кумулятивной частоты симптоматических явлений со стороны сердца или изменений фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ) отмечался в 2,37 % пациентов, которым вводили трастузумаб сопутствующий из таксаном после терапии антрациклинами, и приблизительно у 1 % пациента в двух группах схем сравнения(антрациклин + циклофосфамид с дальнейшим приложением соответственно таксану и карбоплатину и таксану и трастузумабу). Следовательно, профиль кардиологической безопасности схемы ДКарбГ подобен профилю безопасности схемы с последовательным применением трастузумабу.

Большинство симптоматических побочных реакций со стороны сердца возникали в первые 18 месяцы приема препарата, независимо от схемы лечения. Рост кумулятивной частоты после 3 лет не отмечался. В большинстве случаев состояние функции левого желудочка улучшалось после прекращения терапии трастузумабом та/або началу применения кардиологического препарата.

Поскольку период полувыведения трастузумабу представляет приблизительно 4-5 недели, трастузумаб может оставаться в кровообращении до 20-25 недель после прекращения лечения. Больным, которые принимают антрациклини по завершению терапии трастузумабом, может угрожать высший риск кардиотоксичности. Врачам следует по возможности избегать применения антрациклинив в течение 25 недель после прекращения терапии трастузумабом. Если применяют антрациклини, необходимо тщательным образом контролировать сердечную функцию пациентов.

Пациентки с ранними стадиями рака молочной железы и нижеследующими нарушениями были исключены из исследования HERA. Поэтому данных относительно соотношения пользы и риска для таких больных нет и применение трастузумабу таким пациентам не рекомендуется.

· документально зафиксирована хроническая сердечная недостаточность в анамнезе;

· неконтролируемые аритмии высокого риска;

· стенокардия, которая требует медикаментозного лечения;

· клинически значимые заболевания клапанов сердца;

· наличие на ЭКГ признаков трансмурального инфаркта;

· плохо контролируемая артериальная гипертензия.

Все пациенты, которым планируется назначение трастузумабу, особенно те, которые раньше получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид(АЦ), должны сначала пройти тщательное кардиологическое обследование, которое включает сбор анамнеза, физикальний обзор, ЭКГ и эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию. Это также касается пациентов с симптоматическими болезнями сердца, наличием в анамнезе артериальной гипертензии или документально зафиксированной коронарной болезни сердца и пациенток с ранними стадиями рака молочной железы, ФВЛШ(фракция выбросов левого желудочка) в которых представляет 55 % или меньше. Прежде чем начинать лечение трастузумабом, необходимо тщательным образом сопоставить возможную пользу и риск от его приложения.

В ходе лечения трастузумабом необходимо контролировать функцию сердца(например, каждые 3 месяцы). Мониторинг функции сердца может помочь в раннем выявлении сердечной дисфункции у пациента.

При наличии бессимптомного нарушения функции сердца мониторинг следует проводить чаще(например каждые 6-8 недели). При наличии стойкого снижения фракции выбросов левого желудочка, даже при отсутствии клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии трастузумабом при условии, что у конкретной пациентки она не дает явных клинических преимуществ.

При лечении ранних стадий рака молочной железы, если ФВЛШ снижается на 10 или больше процентные пункты от начального значения и представляет менее 50 %, терапию трастузумабом следует остановить и провести повторное исследование фракции выбросов левого желудочка через 3 недели. Если ФВЛШ за это время не улучшается или, наоборот, еще ухудшается, применение трастузумабу следует прекратить, если только польза от его приложения для конкретной пациентки не превышает риск.

С появлением симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии трастузумабом необходимо назначить стандартную терапию. В случае клинически значимой сердечной недостаточности следует прекратить применение трастузумабу, если только польза от его приложения для конкретной пациентки не превышает риск.

Безопасность возобновления или удлинения лечения для пациентов, в которых развилась кардиотоксичность, проспективно не изучалась. Однако состояние большинства пациентов, в которых развилась сердечная недостаточность в базовых исследованиях, улучшилось при применении стандартной медикаментозной терапии, которая обычно включала мочегонные средства, сердечные гликозиды та/або ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента(АПФ). Большинство пациенток с кардиальными симптомами, в которых лечение трастузумабом эффективно, продолжали ежедневную терапию трастузумабом без дальнейшего появления побочных реакций со стороны сердца.

Реакции со стороны легких

Побочные реакции тяжелой степени со стороны легких наблюдались на фоне применения трастузумабу в постмаркетинговый период(см. раздел "Побочные реакции"); иногда эти явления имели летальное следствие. Кроме того, отмечались случаи интерстициального заболевания легких, включая легочный инфильтрат, острый респираторный дистрес-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральное потовыделение, респираторный дистрес, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Указанные явления могут быть проявлениями инфузионных реакций и иметь отсроченное начало. У больных, которые страдают на одышку в покое, предопределенной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями угрожает повышенный риск легочных реакций; поэтому их не следует лечить трастузумабом(см. раздел "Противопоказания").

Факторы риска интерстициальной болезни легких включают предыдущее или сопутствующее применение других антинеопластических средств, способных приводить к развитию интерстициальной болезни легких, таких как таксани, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности. Поступление препарата во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов" при наличии такой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Применения трастузумабу во время беременности следует избегать, если только потенциальные преимущества терапии для беременной не превышают потенциального риска для плода.

В писляреестрацийний период были зарегистрированные случаи нарушения развития почек плода та/або их функций, которые сопровождались олигогидрамнионом. Некоторые случаи ассоциировались с летальной гипоплазией легких плода, если женщина получала трастузумаб в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения трастузумабом и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания лечения этим препаратом. Женщин, которые забеременели, следует проинформировать о возможности вредного влияния на плод. Если беременная женщина получает лечение трастузумабом, рекомендуется тщательное наблюдение врачей разных специальностей.

Неизвестно, или может трастузумаб повлиять на репродуктивность при применении беременным.

Были проведенные исследования влияния на репродуктивность у животных при применении трастузумабу в дозах, которые до 25 раз превышали недельную пидтримуючу дозу для человека(2 мг/кг массы тела). Наблюдалась трансплацентарная передача трастузумабу в течение раннего(20-50 дни гестации) и позднего(120-150 дни гестации) периода развития плода. Однако не наблюдалось признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод.

Исследование на животных при применении трастузумабу в дозах, которые до 25 раз превышали недельную пидтримуючу дозу для человека(2 мг/кг массы тела), продемонстрировали, что трастузумаб секретируется в грудное молоко. Наличие трастузумабу в сыворотке крови новорожденных обезьян не ассоциировалось с любым негативным влиянием на их рост или развитие от роду к возрасту 1 месяц. Однако поскольку ІgG человека секретируются в грудное молоко, а возможно вредное действие на ребенка неизвестна, во время лечения трастузумабом следует избегать кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния препарата на способность руководить транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились. Неизвестно, или влияет трастузумаб на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами, хотя его фармакологическая активность и побочные реакции, зарегистрированные на данное время, указывают на то, что это маловероятно.

Пациентам, которые испытали инфузионные реакции, следует посоветовать не садиться за руль или не работать с другими механизмами, пока симптомы окончательно не минуют.

Способ применения и дозы.

Терапию препаратом Трастумаб следует начинать под надзором врача, который имеет опыт лечения онкологических больных.

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 к началу лечения препаратом Трастумаб является обязательным(см. раздел "Показания").

Препарат Трастумаб следует вводить только внутривенно капельно. Вводить препарат внутривенно струйный или болюсно нельзя!

Дальше приведены началу и пидтримуючи дозы, рекомендованные при монотерапии и при применении препарата в комбинации с химиотерапией.

Метастатический рак молочной железы - однонедельная схема

Монотерапия

Погрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии. Во время каждого введения трастузумабу необходимо тщательным образом наблюдать за пациентом относительно появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций(см. раздел "Побочные реакции"). В случае появления инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить.

Підтримуючі дозы : 2 мг/кг массы тела на неделю. Если погрузочная доза переносилась хорошо, то препарат можно вводить в виде 30-минутной инфузии. Во время каждого введения трастузумабу необходимо тщательным образом наблюдать за пациентом относительно появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций(см. раздел "Побочные реакции"). В случае появления инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить.

Комбинированная терапия из паклитакселом или доцетакселом

В случае комбинированной терапии препарат Трастумаб вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. Паклітаксел или доцетаксел вводят на следующий день после первой инфузии препарата Трастумаб. В дальнейшем паклитаксел или доцетаксел можно вводить с 3-недельными интервалами сразу после введения пидтримуючеи дозы препарата Трастумаб, если его предыдущее введение переносилось хорошо. Дозы паклитакселу или доцетакселу указаны в инструкциях для медицинского применения этих препаратов.

Применение в комбинации с ингибиторами ароматази

В случае комбинированной терапии препарат Трастумаб вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. В базовом исследовании трастузумаб и анастрозол применяли в один день. Ограничений относительно относительного времени введения при сопутствующем применении препаратов не было. Дозы анастрозолу указаны в его инструкции о его медицинском приложении. Если пациентка получает тамоксифен, его прием следует прекратить по меньшей мере за день до начала комбинированной терапии.

Метастатический рак молочной железы - применение один раз на 3 недели

Как альтернатива еженедельному приложению при монотерапии, а также в случае комбинации препарата Трастумаб из паклитакселом, доцетакселом или ингибитором ароматази рекомендуется введение препарата один раз на 3 недели.

Погрузочная доза: 8 мг/кг массы тела, через 3 недели ввести препарат в дозе 6 мг/кг массы тела; дальше пидтримуюча доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Препарат вводят в виде инфузии в течение приблизительно 90 минут. Если погрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной внутривенной инфузии.

Ранние стадии рака молочной железы

При нижеследующих схемах препарат Трастумаб применяют к возникновению рецидива болезни или в течение 52 недель. Отсутствующий опыт применения трастузумабу по одобренным схемам в течение другого срока.

Еженедельное введение

При еженедельном приложении начальная доза представляет 4 мг/кг массы тела; в дальнейшем вводят по 2 мг/кг массы тела еженедельно.

Применение один раз на 3 недели

Погрузочная доза: 8 мг/кг массы тела.

Підтримуюча доза: 6 мг/кг массы тела; первую пидтримуючу дозу вводят через 3 недели после начальной дозы.

Если Трастумаб после комбинации с химиотерапией продолжают применять как монотерапию, препарат вводят по 6 мг/кг массы тела с 3-недельными интервалами.

Распространенный рак желудка или рак гастроезофагеального соединения - применение один раз на 3 недели

Погрузочная доза: 8 мг/кг массы тела; через 3 недели препарат вводят в дозе 6 мг/кг массы тела.

Підтримуюча доза: 6 мг/кг массы тела, повторяя введение препарата с 3-недельными интервалами. Препарат вводят в виде инфузии в течение приблизительно 90 минут. Если погрузочная доза переносилась хорошо, пидтримуючу дозу можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Длительность лечения

В клинических исследованиях пациентки с метастатическим раком молочной железы, пациенты с распространенным раком желудка или раком гастроезофагеального соединения получали лечение трастузумабом к прогрессу заболевания. У пациенток с ранними стадиями рака молочной железы длительность лечения должна представлять 1 год или к рецидиву заболевания. Отсутствующий опыт лечения по одобренным схемам лечения в течение другого срока.

Пропущенные дозы

Если пропуск в плановом введении трастузумабу представлял 7 дни или меньше, необходимо как можно скорее(не ожидая следующего планового цикла) ввести препарат в стандартной пидтримуючий дозе(еженедельная схема дозирования : 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю; 3-недельная схема дозирования : 6 мг/кг массы тела 1 раз на 3 недели). Дальнейшие пидтримуючи дозы трастузумабу(2 мг/кг массы тела в случае еженедельного приложения, 6 мг/кг массы тела при введении 1 раз на 3 недели) следует вводить в соответствии с установленным графиком.

Если перерыв в введении препарата представлял больше 7 дней, необходимо опять ввести погрузочную дозу трастузумабу в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии(еженедельная схема дозирования : 4 мг/кг массы тела 1 раз в неделю; 3-недельная схема дозирования : 8 мг/кг массы тела 1 раз на 3 недели). Дальнейшие пидтримуючи дозы трастузумабу(2 мг/кг массы тела в случае еженедельного приложения, 6 мг/кг массы тела при введении 1 раз на 3 недели) следует вводить в соответствии с установленным графиком.

Снижение дозы

В ходе клинических исследований дозу трастузумабу не снижали. В период возникновения оборотной миелосупресии, вызванной химиотерапией, больные могут продолжать лечение трастузумабом при условии внимательного контроля за осложнениями, которые возникли в результате нейтропении.

При этом нужно придерживаться особенных указаний относительно уменьшения дозы или отсрочки химиотерапии.

Особенные указания из дозирования

Пациенты пожилого возраста : данные свидетельствуют об отсутствии изменения биодоступности трастузумабу в зависимости от возраста(см. раздел "Фармакокинетика в особенных группах пациентов"). В ходе клинических исследований дозу трастузумабу больным пожилого возраста не снижали.

Деть: безопасность и эффективность трастузумабу для детей не изучались.

Правила приготовления и хранения раствора

Содержимое одного флакона из 150 мг препарата Трастумаб возобновляют(разводят) в 7,2 мл стерильной воды для инъекций(не поставляется вместе с препаратом). Нельзя применять другие растворители. В итоге получают разовую дозу объемом 7,4 мл с концентрацией трастузумабу 21 мг/мл и рН приблизительно 6,0.

Чтобы предотвратить образование любого осадка и дальнейшего снижения количества растворенного препарата Трастумаб, нужно избегать стряхивания и чрезмерного спиноутворення при возобновлении(разведении) препарата Трастумаб и приготовлении разведенного раствора для инфузии. Также следует избегать быстрого впрыскивания из шприца.

Инструкция относительно приготовления концентрата

Стерильным шприцем медленно ввести 7,2 мл стерильной воды для инъекций в флакон с препаратом Трастумаб, направляя струю непосредственно на лиофилизат. Для растворения осторожно вращать флакон колебательными движениями. Не стряхивать!

При возобновлении(разведении) препарата нередко образуется небольшое количество пены. С целью избежания этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет. Раствор практически не содержит видимых частиц.

Концентрат физически и химически стабильный в течение 48 часов при температуре 2-8 °С(не замораживать) после возобновления(разведение) с помощью стерильной воды для инъекций. С микробиологической точки зрения раствор концентрата должен быть дальше разведен немедленно, если разведение концентрата происходило в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Неиспользованный возобновленный(разведенный) раствор, приготовление которого происходило в неконтролируемых и невалидованих асептических условиях следует уничтожить.

Инструкция из дальнейшего разведения препарата

Объем возобновленного(разведенного) раствора, необходимый для введения погрузочной дозы трастузумабу, что равняется 4 мг/кг массы тела, или пидтримуючеи дозы, которая равняется 2 мг/кг, определяется за такой формулой:

масса тела(кг) ´ необходимая доза(4 мг/кг погрузочная или 2 мг/кг пидтримуюча доза)

Объем(мл) =3D ----------------------------------------------------------------------------------------------------------

21(мг/мл) (это концентрация приготовленного раствора)

Объем раствора, необходимый для введения погрузочной дозы трастузумабу, что равняется 8 мг/кг массы тела, или пидтримуючеи дозы, которая равняется 6 мг/кг, определяется за такой формулой:

масса тела(кг) ´ необходимая доза(8 мг/кг погрузочная или 6 мг/кг пидтримуюча доза)

Объем(мл) =3D ----------------------------------------------------------------------------------------------------------

21(мг/мл) (это концентрация приготовленного раствора)

Из флакона с возобновленным(разведенным) раствором следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет из 250 мл 0,9 % раствора хлорида натрия. 5 % раствор глюкозы использовать нельзя(см. раздел "Несовместимость"). Потом инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора без пенообразования. Препараты, предназначенные для парентерального введения, следует предварительно осмотреть относительно механических примесей и изменения расцветки.

Инфузионный раствор нужно вводить сразу же после приготовления. Если разведение происходило в асептических условиях, раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2-8 °C в течение 24 часов.

Готовые(разведенные) инфузионные растворы препарата Трастумаб в поливинилхлоридных, полиэтиленовых или полипропилене инфузионных пакетах с 0,9 % раствором хлорида натрия физически химически стабильные в течение 24 часов при температуре не выше 30 оС. С микробиологической точки зрения инфузионный раствор нужно использовать немедленно. Если раствор для инфузий приготовлен в асептических условиях, его можно хранить в течение 24 часов при температуре 2-8 °С.

Неиспользованный возобновленный(разведенный) раствор и раствор для инфузий, приготовление которого происходило в неконтролируемых и невалидованих асептических условиях, следует уничтожить.

Деть.

Безопасность и эффективность действия трастузумабу для детей не изучались.

Передозировка

Случаи передозировки препарата неизвестны. Одноразовые дозы больше 10 мг/кг массы тела не изучались.

Побочные реакции

Набільш серьезные та/або наиболее частые побочные реакции в период лечения трастузумабом - это кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематотоксичнисть(особенно нейтропения) и побочные реакции со стороны легких.

Сердечная недостаточность класса II - IV за NYHA - это побочная реакция, которая часто возникает на фоне применения трастузумабу и в некоторых случаях может приводить к летальному следствию(см. раздел "Особенности применения").

По оценкам, в 40 % пациентов возникают инфузионные реакции любого типа при применении трастузумабу. Однако большинство этих инфузионных побочных реакций есть легкой или средней степени(за шкалой общих критериев токсичности Национального института рака [NCI - CTC]) и возникают преимущественно в начале лечения, в частности во время первых трех инфузий, при дальнейшем приложении их частота уменьшается. К таким реакциям принадлежат озноб, лихорадка, высыпание, тошнота и блюет, одышка и головная боль(см. раздел "Особенности применения").

Серьезные анафилактические реакции, которые требуют немедленного дополнительного вмешательства, возникают очень редко и обычно во время первой или второй инфузии трастузумабу(см. раздел "Особенности применения").

Фебрильна нейтропения наблюдается очень часто. К частым побочным реакциям принадлежат анемия, лейкопения, тромбоцитопения и нейтропения. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна.

Серьезные побочные реакции со стороны легких в период лечения трастузумабом возникают редко, но иногда приводят к летальному следствию. К этим явлениям принадлежат легочный инфильтрат, острый респираторный дистрес-синдром, пневмония, пневмонит, плевральное потовыделение, нарушение дыхания, острый отек легких и дыхательная недостаточность(см. раздел "Особенности применения").

Для описания частоты эффектов побочных реакций используются такие категории: очень распространены(≥1/10), распространенные(≥ 1/100 и < 1/10), нераспространенные(≥1/1000 и < 1/100), редко распространенные(≥1/10000 и < 1/1000), очень редко распространенные(<1/10000), частота неизвестна(частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазия : очень распространены - назофарингит(>10%); распространены - цистит, опоясывающий лишай, инфекция, грипп, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции сечевидильних путей, фарингит; частота неизвестна - воспаление подкожной клетчатки, бешиха, нейтропенический сепсис, сепсис, менингит, бронхит.

Новообразования доброкачественны и злокачественны(в том числе кисты и полипы) : частота неизвестна - прогрессирующая злокачественная неоплазия, прогрессирующая неоплазия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень распространены - анемия(>10 %), тромбоцитопения(>10 %); распространены -нейтропения, лейкопения, фебрильна нейтропения; частота неизвестна - гипопротромбинемия, лейкемия.

Со стороны иммунной системы: распространены - гиперчувствительность; частота неизвестна - анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания : очень распространены - увеличение массы тела(>10 %), потеря массы тела(>10 %), сниженный аппетит(>10 %); распространены - анорексия; частота неизвестна - гиперкалиемия.

Со стороны психики: очень распространены - бессонница(>10 %); распространены - тревожность, депрессия, нарушение мышления; частота неизвестна - вялость, паранеопластична мозочкова дегенерация.

Со стороны нервной системы: очень распространены - тремор(>10 %), головокружение(11 %), головная боль(21 %), парестезия(>10 %), гипостезия(>10 %); распространены - нарушение вкусовых ощущений, гипертония, периферическая нейропатия, сонливость; частота неизвестна - парез, атаксия, отек мозга, запятая, церебрально-васкулярни нарушение.

Со стороны органов зрения : очень распространены - усиленное слезовиделение(>10 %), конъюнктивит(>10 %); распространены - сухость глаз; частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку, мадароз.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : частота неизвестна - глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень распространены - трепетание передсердь(>10 %), нерегулярное сердцебиение(>10 %); распространены - застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахиаритмия, кардиомиопатия, снижение фракции выбросов, ощущения сердцебиения; частота неизвестна - кардиогенный шок, перикардиальное потовыделение, перикардит, брадикардия, ритм галопа, тахикардия.

Очень распространены - лимфедема(>10 %); распространены - артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, вазодилатация, приливы крови.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень распространены - свистящее дыхание(>10 %), одышка(14 %), кашель(>10 %), ринорея(>10 %), носовое кровотечение(>10 %), ротоглоточная боль(>10 %); распространены - бронхиальная астма, расстройства со стороны легких, плевральное потовыделение; частота неизвестна(постмаркетинговые сообщения) - интерстициальная болезнь легких в том числе легочный инфильтрат, фиброз легких, дыхательная недостаточность, остановка дыхания, острый отек легких, острый респираторный дистрес, пневмония, бронхоспазм, гипоксия, отек гортани, ортопное, пневмонит, одышка при нагрузке, икота, острый респираторный дистрес-синдром, респираторный дистрес-синдром, снижение насыщенности кислородом, дыхание Чейна - Стокса.

Со стороны пищеварительной системы: очень распространены - боль в животе(16 %), диарея(43 %), отек губы(>10 %), тошнота(67 %), блюет(50 %), диспепсия(>10 %), стоматит(>10 %), запор(>10 %); распространены - сухость в рту, геморрой, панкреатит; частота неизвестна - гастрит.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей : распространены - гепатит, чувствительность печенки при пальпации; частота неизвестна - печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярные нарушения, желтуха.

Со стороны кожи и ее производных : очень распространены - эритема(23 %), сыпь(24 %), отек лица(>10 %), аллопеция(>10 %); распространены - акнет, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулезний сыпь, поражение ногтей, зуд; частота неизвестна - ангионевротический отек, дерматит, крапивница, онихорексис, синдром Стівенса - Джонсона.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : очень распространены - артралгия(27 %), ригидность мышц(>10 %), миалгия(27 %); распространены - артрит, боль в спине, боль в костях, спазмы мышц, боль в шее, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль.

Со стороны почек и сечевидильной системы : распространены - нарушение со стороны почек; частота неизвестна - мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность, дизурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : распространены - мастит, мастодиния.

Общие расстройства и расстройства в месте введения : очень распространены - астения(45 %), боль в грудной клетке(11 %), озноб(15 %), утомляемость(35 %), симптомы гриппа(12 %), инфузионные реакции(40 %), боль(12 %), лихорадка(12 %), периферический отек(>10 %), воспаление слизистых оболочек(>10 %); распространены - недомогание.

Травмы, отравления, процедурные осложнения : частота неизвестна - токсичное влияние на ногте.

Беременность, послеродовые и перинатальные расстройства: частота неизвестна - гипоплазия легких, гипоплазия почек, олигогидрамнион.

Срок пригодности. 4 годы(из даты изготовления препарата в форме in bulk).

Условия хранения. Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Трастузумаб не совместимый с 5 % раствором глюкозы через возможную агрегацию белка.

Трастузумаб нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными средствами.

Раствор трастузумабу совместим с поливинилхлоридными, полиэтиленовыми и полипропиленом инфузионными пакетами.

Упаковка. По 150 мг концентрата для раствора для инфузий в флаконе из бесцветного стекла типа И объемом 15 мл, укупореному резиновой пробкой из бутилкаучуку и ламинируемой фторкаучуковой пленкой, обжатому алюминиевым колпачком с отрывным пластмассовым диском.

По 150 мг препарата в флаконе №1 в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ООО "ЛЮМ'ЄР ФАРМА", Украина(производство из продукции in bulk производителя Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария; Рош Діагностикс ГмбХ, Германия).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 04073, г. Киев, проспект Степана Бандери, дом 13.